Оптимізація діагностики та лікування неалкогольного стеатогепатита у хворих на цукровий діабет 2 типу шляхом вивчення маркерів мітохондріальної дисфункції - Диссертация

Установлено, що поєднання НАСГ та ЦД 2 типу в 2-2,5 рази збільшує ризик розвитку цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми [33, 130]. У країнах Західної Європи поширеність патології печінки при метаболічному синдромі становить 20-30 %, в ??країнах Азії - 15 %, а в Саудівській Аравії при проведенні КТ печінки НАЖХП виявлена ??у 100 % пацієнтів [125]. Незважаючи на певні досягнення у вивченні механізмів виникнення та прогресування НАЖХП на сьогодні не існує ефективних підходів до діагностики та лікування цієї хвороби у хворих на ЦД 2 типу. Останнім часом активно досліджується роль L-карнітину у розвитку та прогресуванні НАЖХП, а також у формуванні фіброзу печінки. Досліджується вплив ГГЦ на процеси метилювання, стимулювання оксидативного стресу і продукції колагену в стінці судин, прямий і опосередкований вазоконстрикторний ефект [97, 146, 231, 269], що дає підстави припускати участь ГГЦ у прогресуванні НАЖХП у хворих на ЦД 2 типу.У розвинених країнах НАЖХП є найбільш поширеним хронічним захворюванням печінки (зустрічається від 17 до 33 %), а НАСГ виявляється у 2-3 % загальної популяції [89, 125]. У той же час існують роботи в яких повідомлялося, що серед пацієнтів НАЖХП, які не страждають ЦД 2 типу, 22 % були худими, 64 % - не відповідали мінімальним критеріям метаболічного синдрому, у 12 % не було виявлено жодного критерію метаболічного синдрому [129]. Було вивчено поширеність НАЖХП серед пацієнтів без ожиріння з ЦД 2 типу, і виявилося, що стеатоз мав місце у 80 % пацієнтів із ЦД 2 типу [133]. Збільшення частки жиру в печінці понад 30 % призводить до жирової інфільтрації всіх гепатоцитів, що порушує функціонування печінки, веде до розвитку запальної реакції, фіброзу, а у деяких пацієнтів - до виникнення цирозу печінки та гепатоцелюлярної карциноми [85, 93, 267]. При ожирінні, особливо вісцеральному, метаболічному синдромі, ЦД 2 типу, збільшується надходження в печінку вільних жирних кислот (ВЖК) і розвивається стеатоз печінки, що розглядається як «перший удар».L-карнітин здійснює ряд внутрішньоклітинних і метаболічних функцій: транспорт ВЖК, детоксикацію потенційно токсичних метаболітів, регулювання мітохондріального ацетил коензиму А (КОА), стабілізацію клітинних мембран. І, нарешті, в мітохондріальному матриксі карнітинпальмітоілтрансфераза II, переносить ацильні залишки ВЖК від карнітину до КОА, в результаті чого знову утворюються ацил-КОА-тіоефри. Коли надходження ацил-КОА перевершує його споживання в циклі ?-окиснення, ацил-КОА знову перетворюється в ацилкарнітин, який видаляється з мітохондріального матриксу в цитоплазму, а потім із клітин - в кров. Особлива роль цього ферменту в регуляції метаболізму в мітохондріях повязана зі зниженням відношення ацетил-КОА до вільного КОА, в результаті перенесення ацетильних залишків на карнітин та збільшенням рівня вільного КОА (регенерації КОА), який використовується PDH, а також ферментом циклу трикарбонових кислот (циклу Кребса) - і ?-кетоглютаратдегідрогеназою. Таким чином, L-карнітин активізує розпад жирів, стимулює окиснення жирних кислот, бере участь у їх транспортуванні в мітохондрії, зменшуючи накопичення жиру в тканинах [168].ГЦ - природна сірковмісна амінокислота, що не зустрічається в білках, містить вільну тіолову групу і є ендогенним продуктом обміну метіоніну. Метильні групи ендогенно утворюються лише із метіоніна за участю S-аденозілметіонінсінтази перетворюється на S-аденозілметіонін. У деяких дослідженнях було показано, що цістатіон-?-лиаза і цістатіон-?-синтаза здатні синтезувати гідроген сульфід, який є потужним вазоактивним медіатором, діючи через відкриття АТФ-залежних К каналів гладких міоцитів, а також шляхом взаємодії з ендотеліальними факторами релаксації [176, 182, 269]. В умовах ГГЦ порушуються процеси метилування ДНК, протеїнів, посилюється оксидативний стрес, порушується синтез біологічно-активних молекул і вазодилятаторов, відбувається хімічна модифікація (гомоцистеїнування) білків [161, 180, 210]. Окремі дослідження доводять, що порушення процесів метилування викликає зниження синтезу нейромедіаторів, зміни фосфоліпідів мембран клітин, а як наслідок зниження текучості мембран, порушення структури білків та нуклеїнових кислот, порушення диференціювання і репарації клітин.У розвитку та прогресуванні НАСГ на тлі ЦД 2 типу важливу роль відіграють прозапальні цитокіни. Цитокіни відіграють активну роль у розвитку та прогресуванні НАСГ через стимуляцію печінкового запалення, некрозу та апоптозу клітин і індукцію фіброзу [86, 107, 213]. ФНП-? секретується кількома типами клітин, в тому числі моноцитами, макрофагами, нейтрофілами і Т-клітинами, але і багато інших тканин, такі як ендотелій, жирова тканина або тканина нейронів здатні продукувати цей цитокін. ФНП-? активує ядерний транскрипційний фактор каппа В (NF-KB) в адіпоцитах і гепатоцитах, що веде до посилення фосфорилювання інсулінового рецептора I типу, порушення звязування інсуліну з рецептором, зменшення активності глютатіонтрансферази 4 і фосфоінозітол-3-кінази і, таким чином, д

ЗМІСТ

ВСТУП

РОЗДІЛ 1. ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ

1.1 Сучасні уявлення про механізми розвитку та прогресування НАСГ у хворих на ЦД 2 типу

1.2 Роль L-карнітину в розвитку мітохондріальної дисфункції та прогресуванні НАСГ на тлі ЦД 2 типу

1.3 Метаболізм гомоцистеїну та його роль в розвитку НАСГ при поєднанні з ЦД 2 типу

1.4 Роль прозапальних цитокінів в розвитку НАСГ при ЦД 2 типу

1.5 Стан процесів перекісного окиснення ліпідів при НАСГ у хворих на ЦД 2 типу

1.6 Сучасні проблеми лікування НАСГ у хворих на ЦД 2 типу

РОЗДІЛ 2. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

2.1 Характеристика хворих, які обстежені та осіб контрольної групи

2.2 Клінічна характеристика хворих, які обстежені та осіб контрольної групи

2.3 Методи обстеження хворих

РОЗДІЛ 3. РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

3.1 Вміст прозапальних цитокінів в сироватці крові у хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу

3.2 Роль NO та МДА у розвитку НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу

3.3 Роль L-карнітину у розвитку НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу та взаємозвязок з вивчаємими показниками

3.4 Вивчення рівня гомоцистеїна у хворих на НАСГ в поєднанні з ЦД 2 типу та звязок з вивчаємими показниками

РОЗДІЛ 4. ВПЛИВ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ НА ПОКАЗНИКИ L-КАРНІТИНУ, ГОМОЦИСТЕЇНУ, ПРОЗАПАЛЬНИХ ЦИТОКІНІВ ТА ОКСИДУ АЗОТУ І МАЛОНОВОГО ДІАЛЬДЕГІДУ У ХВОРИХ НА НЕАЛКОГОЛЬНИЙ СТЕАТОГЕПАТИТ В ПОЄДНАННІ З ЦУКРОВИМ ДІАБЕТОМ 2 ТИПУ

РОЗДІЛ 5. АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

ВИСНОВКИ

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

СПИСОК ВИКОРИСТАНОЇ ЛІТЕРАТУРИ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ