Інтенсивність оксидативного стресу та склад вільних амінокислот крові при гальмуванні росту карциноми Герена сполуками ренію - Автореферат

Дослідження біологічної активності кластерних сполук ренію(ІІІ) з органічними лігандами виявило антигемолітичну, антирадикальну та антиоксидантну активність [Штеменко Н.І., 2001-2009]. Отже, маючи нетоксичні металоорганічні сполуки із значним антиоксидантним потенціалом, який здатний відігравати регуляторну функцію у канцерогенезі, актуальною задачею стало зясування питання про можливість реалізації антиоксидантної властивості обраних у попередніх експериментах сполук ренію на карциномі Герена Т-8, яка є зручною моделлю для дослідження впливу препаратів на розмір та швидкість росту новоутворення. Мета роботи полягала у зясуванні впливу кластерних сполук ренію(ІІІ) з органічними лігандами у ліпосомній формі на інтенсивність оксидативного стресу, систему антиоксидантного захисту, амінокислотний склад крові, біохімічні та морфологічні показники еритроцитів та у встановленні протипухлинної ефективності сполук ренію in vivo при їх застосуванні за схемою антиоксидантної терапії на моделі пухлинного росту карциноми Герена Т-8 та разом з цисплатином. Вивчити вплив кластерних сполук ренію з органічними лігандами, похідними таких карбонових кислот: масляної, ?-аміномасляної та адамантанкарбонової - на біохімічні показники крові у моделі пухлинного росту. Вивчити інтенсивність процесу перекисного окиснення ліпідів, активність ферментів супероксиддисмутази та каталази, вміст ТБК-активних продуктів, концентрацію гемоглобіну та морфологічні форми еритроцитів в крові щурів-пухлиноносіїв у моделі пухлинного росту при введені сполук ренію.В дисертації показано антиоксидантну і антигемолітичну властивості кластерних сполук ренію з органічними лігандами - ізобутиратними, ?-аміномасляною кислотою та адамантанкарбоновими - у моделі пухлинного росту та при їх застосуванні з цисплатином. Встановлено підвищення рівня гемоглобіну (на 19%), кількості еритроцитів у вигляді дискоцитів (у 5,5 - 7 разів) в крові щурів-пухлиноносіїв під впливом сполук ренію. Вивчено пул вільних амінокислот еритроцитів та плазми крові щурів-пухлиноносіїв і показано, що співвідношення кількості вільних амінокислот плазма/еритроцит є чутливим показником, який суттєво зменшувався при розвитку пухлини (на 40% у середньому) та збільшувався при застосуванні протипухлинних препаратів (на 17 - 65%) у порівнянні з нормою в залежності від ступеню гальмування пухлини, що дозволяє запропонувати цей показник як додатковий інформативний параметр у дослідженнях, який корелює з ефективністю застосування протипухлинних препаратів. Введення системи реній-платина зумовлює зростання концентрації гемоглобіну (на 28 - 71 %), підвищення кількості еритроцитів у вигляді дискоцитів (у 7,2 - 7,7 разів) в крові щурів-пухлиноносіїв. Коригуючі властивості кластерних сполук ренію, вірогідно, обумовлені наявністю почверного звязку як пастки для радикалів та залежить від природи та кількості органічних лігандів; найбільш ефективним виявилося застосування в новій протипухлинній системі реній-платина дихлоротетра-?-і-бутиратодиренію (ІІІ), що повязано із здатністю цієї сполуки повільно взаємодіяти з радикалами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Пошук нових малотоксичних сполук перехідних металів, які б проявляли біологічну активність та які б можна було застосовувати, зокрема, разом з протипухлинними препаратами є актуальною проблемою біохімії. В дисертації показано антиоксидантну і антигемолітичну властивості кластерних сполук ренію з органічними лігандами - ізобутиратними, ?-аміномасляною кислотою та адамантанкарбоновими - у моделі пухлинного росту та при їх застосуванні з цисплатином.

2. Введення сполук ренію зумовлює зниження інтенсивності перекисного окиснення ліпідів на 21- 64%, зростання активності супероксиддисмутази в 1,7 - 3,7 рази.

3. Встановлено підвищення рівня гемоглобіну (на 19%), кількості еритроцитів у вигляді дискоцитів (у 5,5 - 7 разів) в крові щурів-пухлиноносіїв під впливом сполук ренію.

4. Коригуючі властивості сполук ренію залежать від природи лігандів та виявилися максимальними для сполук ренію з лігандами ?-аміномасляної кислоти.

5. Вивчено пул вільних амінокислот еритроцитів та плазми крові щурів-пухлиноносіїв і показано, що співвідношення кількості вільних амінокислот плазма/еритроцит є чутливим показником, який суттєво зменшувався при розвитку пухлини (на 40% у середньому) та збільшувався при застосуванні протипухлинних препаратів (на 17 - 65%) у порівнянні з нормою в залежності від ступеню гальмування пухлини, що дозволяє запропонувати цей показник як додатковий інформативний параметр у дослідженнях, який корелює з ефективністю застосування протипухлинних препаратів.

6. Розроблено нову систему реній-платина, яка включає введення щурам-пухлиноносіям одноразово цисплатину та кластерної сполуки ренію за схемою антиоксидантної терапії та показана її протипухлинна активність. Використання протипухлинної системи реній-платина призводить до зникнення ракових пухлин у більшості щурів.

7. Використання системи реній-платина призводить до значного зниження кількості кінцевих продуктів перекисного окиснення ліпідів (у 4,3 разів), нормалізації активності супероксиддисмутази крові.

8. Введення системи реній-платина зумовлює зростання концентрації гемоглобіну (на 28 - 71 %), підвищення кількості еритроцитів у вигляді дискоцитів (у 7,2 - 7,7 разів) в крові щурів-пухлиноносіїв.

9. Коригуючі властивості кластерних сполук ренію, вірогідно, обумовлені наявністю почверного звязку як пастки для радикалів та залежить від природи та кількості органічних лігандів; найбільш ефективним виявилося застосування в новій протипухлинній системі реній-платина дихлоротетра-?-і-бутиратодиренію (ІІІ), що повязано із здатністю цієї сполуки повільно взаємодіяти з радикалами.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Изучение состава свободных аминокислот крови здоровых и больных анемией людей / Е.Д. Жабицкая (Е.Д. Скорик), Н.И. Штеменко, А.А. Пупченко, О.А. Сорочан // Вісник Дніпропетровського університету. - 2002. - Т.2, №10. - С.146-150.

2. Дослідження взаємодії кластерної сполуки ренію з еритроцитами людини / Н.І. Штеменко, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), О.О. Сорочан, Т.В. Нестеренко, О.І. Сорочан // Вісник Дніпропетровського університету. - 2003. - Т.2, №11. - С.214-218.

3. Жабицкая Е.Д. (Скорик Е.Д.) Влияние эритроцитарных аномалий на аминокислотный состав плазмы крови / Е.Д. Жабицкая (Е.Д. Скорик), Н.И. Штеменко, О.А. Сорочан // Вісник Дніпропетровського університету. - 2004. - Т.1, №1. - С.46-50.

4. Сорочан О.О. Вміст вільного гістидину в еритроцитах і плазмі крові при розвитку та гальмуванні карциноми Герена Т8 / О.О. Сорочан, Н.І. Штеменко, О.Д., Жабіцька (О.Д. Скорик) // Вісник Дніпропетровського університету. - 2005. - Т.2, №13. - С.179-183.

5. Концентрація ТБК-активних продуктів у плазмі крові щурів при розвитку та гальмуванні росту карциноми Герена / М.М. Музиченко, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), А.О. Тихомиров, Н.І. Штеменко // Вісник Дніпропетровського університету. - 2006. - Т.2, №3. - С.117-121.

6. Сорочан О.О. Низькомолекулярні сполуки еритроцитів / О.О. Сорочан, Ю.С. Воронкова, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), Н.І. Штеменко // Вісник Дніпропетровського університету. - 2006. - Т.2, №3. - С.160 - 164.

7. Використання кластерних сполук ренію з алкільними лігандами у процесі пригнічення росту карциноми Герена / Ю.С. Воронкова, І.В. Леус, А.О. Кулініч, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), Н.І. Штеменко // Вісник ДНУ. Біологія. Екологія. - 2008. - T. 1., Вип.16. - С. 46-50.

8. Liposomal Forms of Rhenium Cluster Compounds: Enhancement of Biological Activity / Natalia I. Shtemenko, Oksana V. Berzenina, Dina E. Yegorova, Alexander V. Shtemenko, Elena D. Zhabickaya (E.D. Skorik) // Chemestry and biodiversity. - 2008. - V.5, №5. - P.1660-1667

9. Glucose level, heterogeneity of hemoglobine in blood and giant cancer cells in the model of tumor growth / T.N. Polishko, P. Collery, L.M. Meleshko, Y.S. Voronkova, Е. D. Zabitskaya (E.D. Skorik) // Metal ions in biology and medicine. - 2008. - Vol. 10. - P. 474-478

10. Investigation of antioxidant properties of the cluster rhenium compound in the model of tumor growth / I. Leus, P. Collery, Е. Zabitskaya (E.D. Skorik), K. Shamelashvili, D.Yegorova, N. Shtemenko // Metal ions in biology and medicine. - 2008 - Vol. 10. - P. 399-403

11. Synthesis, characterization, in vivo antitumor properties of the cluster rhenium compound with GABA ligands and its synergism with cisplatin / Alexander V. Shtemenko, Philippe Collery, Natalia I. Shtemenko, Konstantin V. Domasevitch, Elena D. Zabitskaya (E.D. Skorik), Alexander A. Golichenko // Dalton Trans. - 2009. - issue 26. - P.5132-5136

Тези доповідей

12. Жабицкая Е.Д. (Скорик Е.Д.) Исследование свободных аминокислот крови при различных патологиях / Е.Д. Жабицкая (О.Д. Скорик), Н.И. Штеменко, О.А. Сорочан : матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції [„Біохімія"] (Дніпропетровськ, 23 квітня 2003 року). - Дніпропетровськ: Наука і освіта, 2003. - С.25-28.

13. Воронкова Ю.С. Визначення рівня глюкози в еритроцитах та плазмі при онкопатології / Ю.С. Воронкова, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), Н.І Штеменко : тези доповідей Першої Міжнародної конференції студентів та аспірантів [Молодь і поступ біології] (Львів, 11-14 квітня 2005 року). - Львів: СПОЛОМ, 2005. - С.33

14. Музиченко М.М. Комплекси ренію з органічними лігандами як регулятори антиоксидантного статуту організму. / М.М. Музиченко, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), Н.І. Штеменко : матеріали Міжнародної науково-практичної конференції [Дні науки 2005] (Дніпропетровськ, 15-27 квітня 2005 року). -Дніпропетровськ: Наука і освіта, Т.1, Біологія, 2005.- С.44-45

15. Воронкова Ю.С. Активність гліколітичних ферментів еритроцитів у тварин-пухлиноносіїв / Ю.С. Воронкова, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик) : матеріали ІХ Українського біохімічного зїзду (Харків, 24-27 жовтня 2006 р).- Харків. Т. 2. - С. 38.

16. Primary Data About Accumulation of Rhenium in Tumor Tissue. / Elena Zhabitskaya (E.D. Skorik), Artem Tykhomyrov, Maria Musichenko, Zoya Shitelman, Lidia Glushkova, Nickolay Shevtsov, Avraam Blank, Natalia Shtemenko, Alexander Shtemenko : Metal ions in biology and medicine (May 21 -24, 2006). - Vol. 9.- P. 331-334.

17. Жабіцька О.Д. (Скорик О.Д.) Стан перекисного окисненя ліпідів крові та морфологія ракової клітини при застосуванні сполук ренію./ О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), Ю.С. Воронкова, Н.І. Штеменко : 2-ий Зїзд Українського товариства клітинної біології (Київ, 23-26 жовтня).- КНУ, 2007 р. - С.119.

18. Жабіцька О.Д. (Скорик О.Д.) Антиоксидантні показники та рівень гемоглобіну крові щурів-пухлиноносіїв при введенні сполук ренію та цисплатину / О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), Ю.С. Воронкова, Н.І. Штеменко : матеріали ІІ Міжнародної конференції [Біологія: від молекули до біосфери], (Харків, 19-21 листопада 2007 р.) - Х.: Планета-Притнт, 2007. - С.71-72

19. Shtemenko N. Possible signal mechanisms of tumor inhibition in Rhenium and Platinum Antitumor System / N. Shtemenko, E. Zhabitskaya (E.D. Skorik) : тези 2 Міжнародного Зїзду Українського Товариства Клітинної Біології, (Київ, 23-26 Жовтня 2007р.). - КНУ, 2007 р. - С. 140.

20. Жабіцька О.Д. (Скорик О.Д.) Антиоксидантні, антианемічні та антипрліферативні властивостікластерних сполук ренію у моделі пухлинного росту / О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик): матеріали Всеукраїнської наукової конференції з міжнародною участю [„Актуальні проблеми сучасної біохімії та клітинної біології"], (Дніпропетровськ, 30-31 жовтня 2008р.) Дніпропетровськ, Україна. - С.33

21. Ферменти антиоксидантного захисту у моделі пухлинного росту / К.Л. Шамелашвілі, О.Д. Жабіцька (О.Д. Скорик), І.В. Леус, Н.І. Штеменко : матеріали Всеукраїнської наукової конференції з міжнародною участю [„Актуальні проблеми сучасної біохімії та клітинної біології"], (Дніпропетровськ, 30-31 жовтня 2008р.). - Дніпропетровськ, Україна. - С.73-А.