Нейромедіаторні та нейропептидні механізми розвитку абстинентного синдрому у морфінзалежних тварин - Автореферат

Небезпека вживання наркотиків групи опіатів полягає в тому, що до цих речовин дуже швидко розвивається толерантність, психічна та фізична залежність, а при припиненні їх прийому - тяжкий за своїми клінічними та психічними проявами абстинентний синдром (В.С. Метою роботи було зясування ролі нейромедіаторних і нейропептидних систем у механізмі розвитку залежності від морфіну та абстинентного синдрому як основи пошуку потенційних лікарських засобів для лікування опійної наркоманії. Для досягнення поставленої мети вирішувались такі задачі: 1) дослідження вмісту моноамінів у гіпоталамусі та корі головного мозку в різні терміни розвитку залежності та абстинентного синдрому у морфінзалежних щурів; Це положення підтверджується тим, що, на відміну від змін у стані адренергічної та дофамінергічної систем після одноразового введення морфіну, рівень норадреналіну і дофаміну в головному мозку при абстиненції не змінюється, а фармакологічна активація адренергічної та дофамінергічної систем зменшує прояви абстинентного синдрому, тоді як пригнічення функціонування цих систем шляхом введення антагоністів адренергічних і дофамінергічних рецепторів посилює прояви синдрому відняття. Дисертаційну роботу виконано у руслі науково-дослідної тематики відділу нейрофармакології Інституту фармакологіії та токсикології АМН України, теми ДКНТ №72 (шифр 01.12.03/003-94 нейропептиди) «Дослідження нейропептидних та вільнорадикальних патогенетичних механізмів розвитку наркоманії» (1994-1995 рр., № держреєстрації 0195U011279), теми АМН України №4 (шифр АМН.10.0004.95) «Нейропептидні та вільнорадикальні механізми абстинентного синдрому при опійній наркоманії і розробка методів лікування даного патологічного стану» (1995-1997 рр., № держреєстрації 0195U010053), теми АМН України №6 «Еспериментальне обгрунтування купирування абстинентного синдрому при морфіновій наркоманії шляхом впливу на опіатні рецептори» (1996-1998 рр., № держреєстрації 0196U003295).Експериментальний абстинентний синдром викликали введенням морфінзалежним тваринам антагоніста опіатних рецепторів налоксону (і/п в дозі 1 мг/кг за 30 хв до спостереження) або припиненням введення морфіну (дослід починали через 16 год після останньої інєкції). Вміст норадреналіну, дофаміну, серотоніну та триптофану в гіпоталамусі та корі великих півкуль головного мозку щурів визначали методом високоефективної рідинної хроматографії з використанням HPLC «System 346» (колонка «Ultrasphere ODS» 4,6 х 250, детектор-флюориметр з довжиною хвилі збудження 200 нм) (W.A. Результати дослідів дозволили зробити висновок, що розвиток залежності від морфіну та абстинентного синдрому супроводжуються зниженням діапазону функціональних можливостей реагування адренергічної системи. Введення на цьому фоні стимуляторів адренергічної системи ефедрину в дозі 2 мг/кг (спонтанна абстиненція) або агоніста а1-адренорецепторів фенілефрину (мезатону) в дозі 1 мг/кг за 1 год до спостереження (налоксонова абстиненція) знижувало вираженість клінічних проявів абстинентного синдрому. Введення морфінзалежним тваринам L-триптофану в дозі 80 мг/кг за 1,5 год до спостереження (налоксонова абстиненція) знижувало індекс абстиненції, що свідчить про безумовну участь цієї нейромедіаторної системи в механізмі розвитку абстинентного синдрому.Толерантність до морфіну, фізична залежність та морфіновий абстинентний синдром формуються на фоні обмеження діапазону функціональних можливостей (ригідності) адренергічної та дофамінергічної систем. Адреноміметик ефедрин і агоніст а1-адренорецепторів фенілефрин зменшує індекс абстиненції, тоді як антагоніст а1-адренорецепторів празозин посилює клінічні прояви абстинентного синдрому. Попереднє введення прекурсора дофаміну леводопи або агоніста дофамінових рецепторів апоморфіну знижує індекс абстиненції, пригнічення нейромедіаторної системи шляхом застосування блокатора дофамінових рецепторів галоперидолу погіршує перебіг абстинентного синдрому. Агоністи ГАМК-рецепторів баклофен і мусцимол значною мірою знижують вираженість клінічних проявів абстиненції, тоді як антагоніст ГАМК-рецепторів бікукулін та інгібітор синтезу гама-аміномасляної кислоти тіосемикарбазид різко погіршують фізичний стан тварин з абстиненцією, що свідчить про безумовну участь ГАМКЕРГІЧНОЇ системи в розвитку абстинентного синдрому.

Основний зміст роботи