Нейрофармакологічний аналіз ноотропної і снодійної дії ГАМК-ергічних сполук – похідних 1,4-бенздіазепіну і 1,3,4-бензтриазепіну - Автореферат

На жаль, більшість снодійних препаратів, які застосовуються для лікування різноманітних розладів сну, змінюють фізіологічну структуру природнього сну, викликають звикання, а їх відміна супроводжується так званим "синдромом віддачі", вираженість якого залежить від тривалості застосування та дози препарату (M. Однак, вплив зопіклону та інших ГАМКЕРГІЧНИХ препаратів третього покоління на структуру сну, зокрема на парадоксальний сон, у літературі вивчений недостатньо, а дані є неоднозначними, що викликає труднощі при їх вивченні у порівняльному аспекті з іншими препаратами (Горьков В.А., 2005). Тому актуальним є пошук і розробка нових ГАМКЕРГІЧНИХ препаратів з ноотропною та снодійною дією, які не змінюють структури сну, серед похідних 1,4-бенздіазепіну і 1,3,4-бензтриазепіну, а також вивчення механізмів їх дії. Вивчити за допомогою нейрофізіологічних методів дослідження вплив на память найбільш активного похідного 1,3,4-бензтриазепіну, у порівнянні з ноотропілом у дослідах на щурах. Вивчити за допомогою нейрофізіологічних методів дослідження вплив на структуру сну циназепаму, у порівнянні з зопіклоном.Дослідження проводились у порівнянні з відомими препаратами: ноотропілом у дозі 400 мг/кг ("Пліва", Краків) і гіпнотиком третього покоління - зопіклоном у дозах 2,5; 5; 7,5 мг/кг (Рон-Пуленк Рорер, Франція), які вводили в/о. Вплив похідних 1,3,4-бензтриазепіну на орієнтовно-дослідницьку поведінку мишей вивчали за методом "відкритого поля" (Медведєва О.Ф. та ін., 1996), протисудомну активність за методом "антагонізму з коразолом" (Вороніна Т.А. та ін., 1982), антидепресивну активність оцінювали за методом "форсованого плавання" у дослідах на мишах (Porsolt R.O. at al., 1979), вплив на память вивчали за методом "дискримінації образів у просторі" (сприйняття новизни) у дослідах на щурах (Megens A.H., 1991), механізми впливу на память вивчали за допомогою нейрофізіологічного аналізу ЕКОГ при застосуванні амплітудно-інтервального аналізу у дослідах на щурах (Дяденко, 1994), снодійні властивості вивчали за методом "пролонгування" і "потенціювання" снодійної дії барбітуратів", у дослідах на мишах (Гацура В.B., 1974). Антигіпоксичні властивості вивчали за методом "гіпоксії з гіперкапнією у гермообємі", наявність міорелаксації вивчали за методом "стрижню, що обертається", гостру токсичність вивчали за методом Літчфілда і Уілкоксона у дослідах на мишах (Вороніна, 1982). За методом "дискримінації образів у просторі" серед похідних 1,2-дигідро-3Н-1,3,4-бензтриазепіну (сполук 1-7) у дослідах на щурах, встановлено, що сполуки 5 і 6 у дозі 10 мг/кг покращують память у щурів через 120 хв з коефіцієнтом дискримінації (DI) 0,28 і 0,20 відповідно, що в 4 і 3 рази вище у порівнянні з контрольними значеннями (рис.У дисертації наведено експериментальне і теоретичне обгрунтування дії нових похідних 1,3,4-бензтриазепінового і 1,4-бенздіазепінового ряду, які відкривають перспективу подальшого розширення галузей застосування і впровадження їх у медичну практику для лікування розладів сну, а також для корекції вроджених і набутих неврологічних дефіцитів (втрата памяті) у похилому і літньому віці, так і при затримці розумового розвитку у дітей. Встановлено вплив на ЕКОГ щурів найбільш активного похідного 1,3,4-бензтриазепіну - сполуки 6 (7-метил-5-феніл-1,3-дигідро-3Н-1,3,4-бензтриазепіну-2-тіону), який у дозі 10 мг/кг, введений одразу після навчання, полегшує память у експериментальних тварин і має подібний до ноотропілу (400 мг/кг) вплив на спектр фізіологічних ритмів: спостерігається збільшення потужності активуючих бета-1, альфата тета-ритмів кори та гіпокампу. Встановлено, що серед анксиолітиків, препаратів 1,4-бенздіазепінового ряду (феназепаму, гідазепаму і алпразоламу), тільки гідазепам, який введено у дозі 0.5 мг/кг одразу після навчання, поліпшує память у щурів з коефіцієнтом дискримінації 0.40, що в 5.7 разів вище у порівнянні з контролем, і за вираженістю ноотропного ефекту не поступається ноотропілу (400 мг/кг) з коефіцієнтом дискримінації 0,48. Циназепам у дозах 1 і 5 мг/кг збільшує загальну тривалість сну у мишей в 2 і 4 рази відповідно, у порівнянні з контролем, а зопіклон у дозі 5 мг/кг - в 1.8 разів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДОСЛІДЖЕННЯ