Імунний статус хворих на просту мігрень і роль герпетичної інфекції у патогенезі хвороби - Автореферат

Вивчити особливості клінічної маніфестації активних форм герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами. Дослідити стан системного імунітету за показниками лейкограми, рівнями великих гранулярних лімфоцитів, фагоцитарного індексу нейтрофілів, CD3 , CD3 CD4 , CD3 CD8 , CD3-CD16 , CD19 лімфоцитів, IGG, IGM, IGA у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами. Оцінити стан місцевого імунітету за рівнем секреторного IGA слини у хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами. На основі отриманих клініко-лабораторних даних в контексті сучасної концепції імуно-нейроендокринної регуляції оцінити можливий взаємозвязок між активною герпетичною інфекцією, станом імунітету, рівнем кортизолу і нападами болю голови у хворих на тяжку мігрень без аури. Вперше описані особливості клінічних проявів активних герпетичних інфекцій у хворих на тяжку мігрень без аури, які полягали у високій питомій вазі клінічно маніфестних форм з переважним ураженням верхніх дихальних шляхів (84 % хворих), тривалому анамнезі (більше 10 років), частих (більше 5 разів на 1 рік) і затяжних (більше 14 діб) загостреннях.Із більше, ніж 300 хворих жінок на тяжку мігрень без аури, було відібрано 60 пацієнток віком від 19 до 45 років, яким виявилися неефективними курси специфічної профілактичної терапії препаратами різних фармакологічних груп: ?-адреноблокаторами (67 %), трициклічними антидепресантами (74 %), протисудомними засобами (42 % хворих) або відзначалися виражені побічні ефекти. При клінічному обстеженні хворих дослідної групи, яке проводилося для виявлення можливої причини синдрому болю голови, була відзначена наявність кількох осередків хронічної інфекції, що характеризувалися частими рецидивами. При цьому проводили загальний аналіз крові та імунограму, що включала вивчення фагоцитарного індексу нейтрофілів (латекс-тест), рівня великих гранулярних лімфоцитів (цитологічний метод), рівнів IGG, IGM, IGA в сироватці крові (метод радіальної імунодифузії за Манчіні) та SIGA у слині (імуноферментний метод; тест-система ТОВ "Хема-MEDICA," Москва; N = 57 - 260 мкг/мл); показників субпопуляційного складу лімфоцитів методом непрямої імунофлюоресценції за допомогою моноклональних антитіл з подвійною міткою до CD маркерів (виробник "Beckman Coulter", США) з визначенням CD3 , CD3 CD4 , CD3 CD8 , CD19 , CD3-CD16 лімфоцитів і подальшим їх підрахунком на проточному цитофлуориметрі. При аналізі лейкограм хворих дослідної групи (табл.1) було встановлено, що середні рівні лейкоцитів і сегментоядерних нейтрофілів були вірогідно нижчими, а рівні лімфоцитів, моноцитів і паличкоядерних нейтрофілів - вірогідно вищими, ніж у здорових жінок (р <0,001). Вірогідних розбіжностей між показниками лейкограми хворих дослідної групи і контрольної групи 2 не виявлено, що, на нашу думку, свідчило про те, що зазначені зміни в лейкограмі були обумовлені активною герпетичною інфекцією.У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо оптимізації профілактичного лікування тяжкої мігрені без аури з використанням імунотропної терапії на підставі вивчення імунного статусу та активних форм герпетичних інфекцій за допомогою сучасних методів лабораторної діагностики, що дозволило сформулювати такі висновки: 1. У 84 % хворих на тяжку мігрень без аури герпетичні інфекції проявлялися клінічно у вигляді осередків запалення верхніх дихальних шляхів, які характеризувалися тривалим анамнезом (більше 10 років), частими (більше 5 разів на 1 рік) і затяжними (більше 14 діб) загостреннями. У хворих на мігрень без аури в період між нападами встановлено зниження середнього рівня великих гранулярних лімфоцитів на 44 % і природних кілерів (CD3-CD16 лімфоцитів) на 33 %, а також високу питому вагу лейко - (34 %), нейтропеній (35 %), знижених рівнів фагоцитарного індексу нейтрофілів (30 %), що свідчило про недостатність клітинної ланки природженого імунітету. У 65 % хворих на мігрень без аури в період між нападами відзначено високі рівні SIGA у слині, що перевищували верхню межу норми принаймні на 20 %, що свідчило про активацію гуморальної ланки місцевого природженого імунітету. Середній вміст фактору некрозу пухлини альфа в крові у хворих на мігрень без аури в період між нападами був дуже високим і в 8 разів перевищував верхню межу норми, що свідчило про наявність синдрому системної запальної відповіді, а середній вміст даного цитокіну в слині - помірно підвищеним, що вказувало на активний місцевий запальний процес.

Основний зміст роботи

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо оптимізації профілактичного лікування тяжкої мігрені без аури з використанням імунотропної терапії на підставі вивчення імунного статусу та активних форм герпетичних інфекцій за допомогою сучасних методів лабораторної діагностики, що дозволило сформулювати такі висновки: 1. У 91,6 % хворих на тяжку мігрень без аури при дослідженні слини верифіковані активні форми герпетичних інфекцій: вірус герпесу 6 типу виявлений у 43 (71,6 %), Епштейна-Барр вірус - у 24 (44,1 %), вірус простого герпесу І типу - у 6 (10 %), цитомегаловірус - у 8 (7 %) хворих. При цьому вірус герпесу 6 типу діагностований вірогідно частіше і у вірогідно вищій кількості, ніж інші герпетичні віруси, що дозволяє говорити про його специфічну роль при мігрені.

2. У 84 % хворих на тяжку мігрень без аури герпетичні інфекції проявлялися клінічно у вигляді осередків запалення верхніх дихальних шляхів, які характеризувалися тривалим анамнезом (більше 10 років), частими (більше 5 разів на 1 рік) і затяжними (більше 14 діб) загостреннями.

3. У хворих на мігрень без аури в період між нападами встановлено зниження середнього рівня великих гранулярних лімфоцитів на 44 % і природних кілерів (CD3-CD16 лімфоцитів) на 33 %, а також високу питому вагу лейко - (34 %), нейтропеній (35 %), знижених рівнів фагоцитарного індексу нейтрофілів (30 %), що свідчило про недостатність клітинної ланки природженого імунітету.

4. У 65 % хворих на мігрень без аури в період між нападами відзначено високі рівні SIGA у слині, що перевищували верхню межу норми принаймні на 20 %, що свідчило про активацію гуморальної ланки місцевого природженого імунітету.

5. Середній вміст фактору некрозу пухлини альфа в крові у хворих на мігрень без аури в період між нападами був дуже високим і в 8 разів перевищував верхню межу норми, що свідчило про наявність синдрому системної запальної відповіді, а середній вміст даного цитокіну в слині - помірно підвищеним, що вказувало на активний місцевий запальний процес.

6. За результатами дослідження сироваткового вмісту кортизолу у 70,3 % хворих на тяжку мігрень без аури в період між нападами було діагностовано дисфункцію кори наднирників, яка проявлялася у вигляді надмірно низьких (48,1 %) або високих (22,2 %) рівнів гормону.

7. В результаті аналізу отриманих даних обґрунтовано звязок між герпетичною інфекцією, імунними порушеннями, дисфункцією кори наднирників і нападами болю голови у хворих дослідної групи, на підставі чого висловлено припущення щодо етіологічної ролі хронічних вогнищ герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів у розвитку тригемінальної гіперактивності, а також виділена і описана імунозалежна форма мігрені без аури, розроблені її діагностичні критерії і принципи лікування.

8. Розроблена і апробована схема імунотропної профілактичної терапії хворих на тяжку мігрень без аури, яка включала специфічні протигерпетичні імуноглобуліни, "Поліоксидоній" і "Гропринозин", була ефективною щодо пригнічення активності герпетичних вірусів, корекції імунних розладів і вторинної профілактики мігрені, забезпечуючи вірогідне і стійке зменшення середньої частоти в 2,8 рази і тривалості нападів хвороби в 2,1 рази, а також - вірогідне зниження середньої інтенсивності болю голови під час пароксизмів за перше півріччя після лікування.

Практичні рекомендації

1. Хворим на тяжку мігрень без аури у разі неефективності специфічних профілактичних препаратів або їх незадовільній переносимості рекомендовано проводити клініко-лабораторне обстеження із використанням кількісної полімеразної ланцюгової реакції на предмет наявності вогнищ хронічної герпетичної інфекції верхніх дихальних шляхів, викликаних вірусом герпесу 6 типу та Епштейна-Барр вірусом.

2. В комплекс лабораторних досліджень хворим на тяжку мігрень без аури рекомендовано включити визначення показників лейкограми, рівня великих гранулярних лімфоцитів і/або CD3-CD16 лімфоцитів (природних кілерів), а також - фагоцитарного індексу нейтрофілів.

3. Рекомендовано розширити перелік спеціалістів, які мають брати участь у консультативній допомозі хворим на тяжку мігрень без аури, за рахунок залучення консультації клінічного імунолога.

4. В комплекс засобів для медикаментозної профілактики тяжкої мігрені без аури рекомендовано включити противірусні й імунотропні препарати, які призначати у разі підтвердженої імунозалежної форми хвороби і підбирати згідно з профілем імунних порушень і активністю наявної герпетичної інфекції.

1. Казмірчук В. Є. Новий погляд на етіологію та патогенез мігрені (роль герпетичної інфекції) / В. Є. Казмірчук, Д. В Мальцев. // Ліки України. - 2007. - № 110. - С.53-59. (Автор провів клінічне обстеження і відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз результатів дослідження).

2. Мальцев Д.В. Новий підхід до профілактичного лікування мігрені / Д.В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // Ліки України. - 2007. - № 114. - С.45-49. (Автор забезпечив відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз результатів, формулювання висновків).

3. Мальцев Д.В. Нові аспекти патогенезу мігрені / Д.В. Мальцев, Т. В Войтюк., О.І. Сидоренко, Л.І. Ковальчук // Імунологія та алергологія. - 2007. - № 4. - С.28-31. (Автор проводив відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, інтерпретацію результатів дослідження, формулювання висновків).

4. Мальцев Д.В. Верифікація і лікування герпесвірусної інфекції у жінок, хворих на мігрень без аури / Д.В. Мальцев // Клінічна імунологія, алергологія, інфектологія. - 2007. - № 1 (12). - С.86-90.

5. Казмірчук В. Є. Імунозалежна мігрень / В. Є. Казмірчук, Д.В. Мальцев // Український неврологічний журнал. - 2008. - № 2. - С.17-27. (Автор провів відбір хворих, статистичну обробку матеріалу, аналіз і узагальнення результатів, формулювання висновків).

6. Пат.24722 Україна, МПК А61К 39/00, А61Р 37/02 Спосіб профілактичного лікування простої мігрені / Казмірчук В. Є., Мальцев Д. В.; заявник і патентовласник Нац. мед. ун-т імені О.О. Богомольця. - № u200702644; заявл.13.03.07; опубл.10.07.07, Бюл. № 10. (Автор розробив схему лікування, проводив терапію, брав участь в аналізі результатів лікування).

7. Мальцев Д.В. Клінічні випадки мігрені як прояву імунного дефекту / Д.В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // III Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 22-23 квіт. 2006 р.: тези доповідей. - Імунологія та алергологія. - 2006. - № 2. - С.107. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).

8. Казмірчук В. Є. Оцінка імунного статусу та верифікація активної герпетичної інфекції у хворих на просту мігрень / В. Є. Казмірчук, Д.В. Мальцев // IX Українська науково-практична конференція з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації, 25-26 квіт. 2007 р.: тези доповідей. - Імунологія та алергологія. - 2007. - № 2. - С.86-87. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).

9. Мальцев Д.В. Мігрень і герпесвірусна інфекція / Д.В. Мальцев, В. Є. Казмірчук // Сучасні здобутки клінічної імунології та алергології: ІІ Національний конгрес з клінічної імунології та алергології, 19-21 лист. 2007 р.: тези доповідей. - Імунологія та алергологія. - 2007. - № 3. - С.85. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).

10. Казмирчук В.Е. Новые аспекты патогенеза мигрени / В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев // ХІІ международный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, 5-9 дек. 2007 г.: тезисы докл. - Аллергология и иммунология. - 2007. - Т.8., № 3. - С.314-315. (Автор брав участь в аналізі результатів дослідження, літературному оформлення тез).