Цисплатин як один з найбільш загальновживаних препаратів у лікуванні солідних пухлин людини. Транспорт і внутрішньоклітинна мішень цисплатина. Його вплив на клітинний цикл та індукція апоптозу. Механізми резистентності пухлинних клітин до цисплатина.
Аннотация к работе
Ступінь пошкодження мембран цитостатиком залежить від текучості їх ліпідної компоненти, яка визначається швидкістю проходження процесів перекисного окислення ліпідів [1]. На сьогодні існують дві гіпотези поглинання препарату пухлинною клітиною. Більш аргументована гіпотеза пасивного транспорту, основана на фактах відсутності інгібування переносу цисплатина за допомогою його структурних аналогів та проникнення цисплатина в клітину без насичення до межі його розчинності у культуральному середовищі [2].Внутрішньоклітинною мішенню цисплатина є ДНК, з якою препарат ковалентно звязується. Два основні адукти це G-G внутрішньоланцюгові зшивки (складають 60-65% усіх адуктів), A-G внутрішньоланцюгові зшивки ( 20-25% усіх адуктів), а також міжланцюгові та ДНК-білкові зшивки [11].Відомо, що у багатьох модельних системах in vitro цисплатин не э фазоспецифічним протипухлинним препаратом. Пухлинні клітини у різних фазах клітинного циклу однаково чутливі до нього [15]. Але дані деяких досліджень свідчать про те, що все таки у фазі G2/M клітини є більш чутливими до дії цитостатика [16]. В залежності від концентрації препарату і, відповідно, пошкодження ДНК, клітина після G2/M-зупинки вступає в наступну фазу клітинного циклу - мітоз, або входить в апоптоз.Одним з основних механізмів клітинної резистентності до цисплатина розглядають особливості будови цитоплазматичної мембрани та прямого та зворотнього транспорту крізь неї. Однією з особливостей пухлинних клітин, резистентних до дії цисплатина, є зменшена у порівнянні з чутливими клітинами акумуляція препарату [31,32].Глутатіон та ферменти його метаболізму є важливими елементами механізму резистентності клітин до алкілуючих агентів, в тому числі сполук платини. Більшість клітинних ліній, резистентних до дії цисплатина відрізняються підвищеним вмістом внутрішньоклітинного глутатіона та/чи гіпреактивністю фермента, що ініціює синтез глутатіона ?-глутамілцистеінсинтетази (?-ГЦС) [38-40]. Заслуговують на увагу дані, отримані в експериментах з використанням інгібітора синтезу глутатіона бутіонінсульфоксиміна (BSO).Резистентність клітин до дії цисплатина може залежати від стану системи репарації пошкоджень ДНК. Обробка резистентних до цисплатина клітин афідикоіном - інгібітором ДНК-полімераз ? та ? повертає чутливість до цисплатина, що стверджує роль репарації адуктів цисплатин-ДНК у формуванні резистентності [57]. Нещодавно з культуральної рідини пухлинних клітин та біопсійного матеріалу пухлин людини були виділені білки HMG (high-mobility group) та їм подібні, які звязуються з ДНК, що пошкоджена цисплатином, але не трансплатином чи ультрафіолетовим випроміненням [59,60].Оскільки клітинна резистентність є стійко спадковою ознакою в ряду поколінь, можна зробити висновок, що стійкість до дії цисплатина визначається генетичними особливостями клітини. На 11-їй хромосомі розташовані гени, що кодують глутатіонтрансферазу ??(ГSТ-?), а також протеін, що розпізнає специфічні послідовності пошкодженої ДНК. Чутливість пухлинних клітин до дії цисплатина може залежати від функціональної активності генів р 53 та генів родини bcl. Невизначеність тут існує тому, що роль білка Р 53 у хемочутливості клітин до лікарської терапії розглядають з двох протилежних точок зору: 1) експресія білка Р 53 дикого типу (wt p 53) збільшує чутливість до хіміотерапії шляхом прискорення входження клітин в апоптоз; 2) білок wt P 53 зменшує хемочутливість, оскільки після пошкодження ДНК обумовлює зупинку росту для репарації ДНК [76].