Цисплатин як один з найбільш загальновживаних препаратів у лікуванні солідних пухлин людини. Транспорт і внутрішньоклітинна мішень цисплатина. Його вплив на клітинний цикл та індукція апоптозу. Механізми резистентності пухлинних клітин до цисплатина.
Ступінь пошкодження мембран цитостатиком залежить від текучості їх ліпідної компоненти, яка визначається швидкістю проходження процесів перекисного окислення ліпідів [1]. На сьогодні існують дві гіпотези поглинання препарату пухлинною клітиною. Більш аргументована гіпотеза пасивного транспорту, основана на фактах відсутності інгібування переносу цисплатина за допомогою його структурних аналогів та проникнення цисплатина в клітину без насичення до межі його розчинності у культуральному середовищі [2].Внутрішньоклітинною мішенню цисплатина є ДНК, з якою препарат ковалентно звязується. Два основні адукти це G-G внутрішньоланцюгові зшивки (складають 60-65% усіх адуктів), A-G внутрішньоланцюгові зшивки ( 20-25% усіх адуктів), а також міжланцюгові та ДНК-білкові зшивки [11].Відомо, що у багатьох модельних системах in vitro цисплатин не э фазоспецифічним протипухлинним препаратом. Пухлинні клітини у різних фазах клітинного циклу однаково чутливі до нього [15]. Але дані деяких досліджень свідчать про те, що все таки у фазі G2/M клітини є більш чутливими до дії цитостатика [16]. В залежності від концентрації препарату і, відповідно, пошкодження ДНК, клітина після G2/M-зупинки вступає в наступну фазу клітинного циклу - мітоз, або входить в апоптоз.Одним з основних механізмів клітинної резистентності до цисплатина розглядають особливості будови цитоплазматичної мембрани та прямого та зворотнього транспорту крізь неї. Однією з особливостей пухлинних клітин, резистентних до дії цисплатина, є зменшена у порівнянні з чутливими клітинами акумуляція препарату [31,32].Глутатіон та ферменти його метаболізму є важливими елементами механізму резистентності клітин до алкілуючих агентів, в тому числі сполук платини. Більшість клітинних ліній, резистентних до дії цисплатина відрізняються підвищеним вмістом внутрішньоклітинного глутатіона та/чи гіпреактивністю фермента, що ініціює синтез глутатіона ?-глутамілцистеінсинтетази (?-ГЦС) [38-40]. Заслуговують на увагу дані, отримані в експериментах з використанням інгібітора синтезу глутатіона бутіонінсульфоксиміна (BSO).Резистентність клітин до дії цисплатина може залежати від стану системи репарації пошкоджень ДНК. Обробка резистентних до цисплатина клітин афідикоіном - інгібітором ДНК-полімераз ? та ? повертає чутливість до цисплатина, що стверджує роль репарації адуктів цисплатин-ДНК у формуванні резистентності [57]. Нещодавно з культуральної рідини пухлинних клітин та біопсійного матеріалу пухлин людини були виділені білки HMG (high-mobility group) та їм подібні, які звязуються з ДНК, що пошкоджена цисплатином, але не трансплатином чи ультрафіолетовим випроміненням [59,60].Оскільки клітинна резистентність є стійко спадковою ознакою в ряду поколінь, можна зробити висновок, що стійкість до дії цисплатина визначається генетичними особливостями клітини. На 11-їй хромосомі розташовані гени, що кодують глутатіонтрансферазу ??(ГSТ-?), а також протеін, що розпізнає специфічні послідовності пошкодженої ДНК. Чутливість пухлинних клітин до дії цисплатина може залежати від функціональної активності генів р 53 та генів родини bcl. Невизначеність тут існує тому, що роль білка Р 53 у хемочутливості клітин до лікарської терапії розглядають з двох протилежних точок зору: 1) експресія білка Р 53 дикого типу (wt p 53) збільшує чутливість до хіміотерапії шляхом прискорення входження клітин в апоптоз; 2) білок wt P 53 зменшує хемочутливість, оскільки після пошкодження ДНК обумовлює зупинку росту для репарації ДНК [76].
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
