Поширеність і клінічні прояви кріоглобулінемій різних типів при хронічних гепатитах В, С та В С. Зв"язок кріопатій з імунопатогенезом ураження печінки та формування цирозу печінки і гепатоцелюлярної карциноми. Вплив імунотерапії на вираження кріопатій.
При низкой оригинальности работы "Кріопатії при гепатитах В і С: імунопатогенез, клініка та імунотерапія", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
В умовах неадекватної противірусної імунної реактивності та підсилення схильності до автоімунних проявів спотворюється вплив імунотропних і противірусних засобів (у першу чергу - інтерферонів та їх індукторів), створюються умови для виживання і тривалої персистенції вірусів в організмі, формування тяжчого перебігу гепатиту з частим розвитком несприятливих наслідків - цирозу печінки і первинного раку печінки (ПРП), що підтверджується численними дослідженнями [Вовк А.Д., 2001; Дрижак В.І., 2005]. Більше того, різні автори подають неоднаковий спектр кріглобулінзалежних позапечінкових проявів гепатитів та різну частоту формування ураження судин, суглобів, нирок у хворих на HCV-інфекцію [Шевченко Л.Ю., 2005]. Якщо результати одних досліджень переконливо свідчать про ефективність препаратів рекомбінантного інтерферону у терапії кріоглобулінемій у хворих на хронічний гепатит В (ХГВ) і С (ХГС), то інші дані заперечують дієвість інтерферонів у таких випадках, а іноді наводять приклади автоімунізуючого впливу такого лікування [Бєлоглазов В.О., 2004]. Показано, що для хворих на хронічний гепатит С із супутньою кріоглобулінемією 2-го типу характерне поєднання клінічних проявів гепатиту з позапечінковими явищами, тоді як хронічний гепатит С у поєднанні з кріоглобулінемією 3-го типу характеризується латентним перебігом гепатиту, домінуванням у клінічній картині позапечінкових проявів з переважним втягненням у процес шкіри, суглобів, периферичної нервової системи і нирок, меншими змінами з боку імунної відповіді, формуванням простих і комбінованих цитопеній. Доведено, що виявлення кріоглобулінів 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С є раннім, обєктивним і дешевим скринінговим маркером схильності до формування автоімунних процесів, у тому числі - внаслідок інтерферонотерапії, а також розвитку HCV-асоційованої гепатоцелюлярної карциноми, у той час як виявлення кріоглобулінів 2-го типу у хворих на хронічний гепатит С може бути маркером швидкого розвитку HCV-асоційованого цирозу печінки.Дисертаційна робота базується на аналізах результатів обстеження та лікування 105 хворих на гострі гепатити В, С і В С, 297 - на хронічні гепатити В, С і В С, 51 - на вірус-асоційований цироз печінки, які перебували на стаціонарному та диспансерному лікуванні в інфекційному відділенні Тернопільської міської комунальної лікарні швидкої допомоги, гастроентерологічному відділенні Тернопільської обласної комунальної клінічної лікарні, консультативно-лікувальному центрі Тернопільського державного медичного університету ім. Верифікацію вірусних інфекцій проводили шляхом визначення антигенів вірусів та специфічних антитіл до них методом імуноферментного аналізу, а також ДНК вірусів гепатиту В, герпесів 1-го і 2-го типів, Епштейна-Барр і цитомегаловірусу, РНК вірусу гепатиту С за допомогою полімеразної ланцюгової реакції. У хворих на ХГС найчастіше виявляли кріоглобулінемію ІІІ ступеня (62,6 %), у той час як при ХГВ її не було в жодного хворого (табл. Усіх 27 пацієнтів з кріоглобулінемією і ХГВ, а також 32 пацієнтів з кріоглобулінемією і ХГС (останні були відібрані з-поміж 139 за випадковим принципом) обстежили на маркери активної інфекції, зумовленої вірусами герпесів. Примітки: * - різниця достовірна порівняно з хворими без кріоглобулінемії, - порівняно з хворими з кріоглобулінемією 2-го типу, **-порівняно з тривалістю HCV-інфекції (Р <0,05).У хворих на ХГС із супутньою кріоглобулінемією 2-го типу значно підвищується активність маркерів фіброгенезу - оксипроліну та ІЛ-6 (відповідно в 1,9 і в 2,5 разу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу). У хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 3-го типу онкомаркер альфа-фетопротеїн виявляють вірогідно частіше, ніж у пацієнтів з кріоглобулінемією 2-го типу чи без неї. Для хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 2-го типу характерне поєднання клінічних проявів гепатиту з позапечінковими явищами, серед яких переважають ураження центральної нервової системи (транзиторні розлади мозкового кровобігу і зору, геміпарези), нирок (з формуванням нефритичного синдрому), більш глибокий, ніж у хворих на хронічний гепатит С без кріоглобулінемії, дисбаланс імунної відповіді з переважанням активності Т-хелперів 2-го типу. Хронічний гепатит С у поєднанні із кріоглобулінемією 3-го типу характеризується латентним перебігом гепатиту, домінуванням у клінічній картині позапечінкових проявів з переважним втягненням у процес шкіри (уртикарний висип, акроціаноз, пурпура, ліведо), суглобів (холодові артропатії), периферичної нервової системи (парестезії, полінейропатії) і нирок (нефротичний синдром), менш глибокими змінами з боку імунної відповіді, формуванням простих і комбінованих цитопеній. Застосування препарату урсодезоксихолевої кислоти (урсосану) більш ефективне у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу.
План
Основний зміст роботи
Вывод
у дисертаційній роботі узагальнені результати вивчення етіології різних типів кріоглобулінемії, факторів, що сприяють їх формуванню, імунопатогенезу, клінічних проявів, чутливості до етіотропної та імунотропної терапії у хворих на гострі та хронічні вірусні гепатити. На підставі отриманих даних обґрунтовано нове розвязання проблеми підвищення ефективності імунотерапії за рахунок диференційованого лікування хворих з різними типами кріоглобулінемії, що дає змогу суттєво зменшити виразність печінкових і позапечінкових проявів хронічних вірусних гепатитів, відновити показники імунологічної реактивності та істотно покращити ефективність етіотропної терапії.
1. В етіологічній структурі змішаної кріоглобулінемії найчастіше виявляється вірус гепатиту С (у 73,9 %), значно рідше - збудники інших лімфотропних інфекцій - Епштейна-Барр, цитомегаловірусу.
2. Інфекційний процес, зумовлений вірусом гепатиту В, безпосередньо не впливає на індукцію змішаної кріоглобулінемії. Опосередкований вплив цього вірусу на формування кріопатії повязаний з розвитком дисфункції імунітету (за лімфоцитарним типом) і наступною активацією персистуючих в організмі лімфотропних збудників (цитомегаловірусу, вірусу Епштейна-Барр). Формування кріоглобулінемії у хворих з мікст-інфекцією В С відбувається за закономірностями, характерними для HCV-моноінфекції.
3. У 67,6 % хворих з ідіопатичною змішаною кріоглобулінемією більш детальне обстеження, зокрема ІФА і ПЛР-аналіз кріопреципітату, дає змогу ідентифікувати інфекційний тригерний фактор (віруси гепатиту С, цитомегалії, Епштейна-Барр).
4. З розвитком кріоглобулінемії 2-го типу корелятивно повязані жіноча стать (r=0,62) і збільшення віку в дорослих пацієнтів (r=0,53). Ще важливіше значення має зниження рівня естрадіолу (r=(-0,91)) в період передменопаузи та менопаузи у жінок.
5. Кріоглобуліни 3-го типу виявляються у 55,5 % хворих в гострий період HCV-інфекції, здебільшого у випадках затяжної реконвалесценції гепатиту і пізнього зникнення анти-HCV-IGM із сироватки крові (більш як через 2 міс. після виписки зі стаціонару).
6. Кріоглобуліни 2-го типу частіше виявлено у пацієнтів з тривалим анамнезом хронічного гепатиту С (понад 5 років - у 78,5 % хворих), а також при HCV-асоційованому цирозі печінки (у 85,2 %). У хворих на ХГС із супутньою кріоглобулінемією 2-го типу значно підвищується активність маркерів фіброгенезу - оксипроліну та ІЛ-6 (відповідно в 1,9 і в 2,5 разу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу).
7. Кріоглобуліни 3-го типу у 6 разів частіше, ніж кріоглобуліни 2-го типу виявлено у пацієнтів з HCV-асоційованою гепатоцелюлярною карциномою. У хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 3-го типу онкомаркер альфа-фетопротеїн виявляють вірогідно частіше, ніж у пацієнтів з кріоглобулінемією 2-го типу чи без неї.
8. Для хворих на хронічний гепатит С з супутньою кріоглобулінемією 2-го типу характерне поєднання клінічних проявів гепатиту з позапечінковими явищами, серед яких переважають ураження центральної нервової системи (транзиторні розлади мозкового кровобігу і зору, геміпарези), нирок (з формуванням нефритичного синдрому), більш глибокий, ніж у хворих на хронічний гепатит С без кріоглобулінемії, дисбаланс імунної відповіді з переважанням активності Т-хелперів 2-го типу.
9. Хронічний гепатит С у поєднанні із кріоглобулінемією 3-го типу характеризується латентним перебігом гепатиту, домінуванням у клінічній картині позапечінкових проявів з переважним втягненням у процес шкіри (уртикарний висип, акроціаноз, пурпура, ліведо), суглобів (холодові артропатії), периферичної нервової системи (парестезії, полінейропатії) і нирок (нефротичний синдром), менш глибокими змінами з боку імунної відповіді, формуванням простих і комбінованих цитопеній. У випадку кріопатії 3-го типу виявлено мінімальний дисбаланс цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б), що значною мірою пояснює латентний перебіг гепатиту і його повільне прогресування.
10. Наявність кріоглобулінемії 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С асоціюється з раннім розвитком (у перші 2-3 роки хвороби) остеопенії і остеопорозу, виразність яких не корелює з активністю гепатиту, але корелює з частотою розвитку позапечінкових проявів.
11. Поява холодової кропивянки або інших синдромів з тригерним холодовим фактором часто є першим клінічним проявом інфекційного процесу, зумовленого лімфотропними збудниками, найчастіше вірусом гепатиту С, рідше - Епштейна-Барр і цитомегаловірусом. Ймовірність виявлення HCV-інфекції у 2-3 рази вища у пацієнтів з кріоглобулінемією 2-го і 3-го типів, а також у медичних працівників з гемоконтактним анамнезом, ніж в середньому у популяції.
12. За супутньої кріоглобулінемії 2-го типу стандартна етіотропна терапія хронічного гепатиту С рекомбінантним альфа-інтерфероном (лафероном) не тільки зменшує реплікацію вірусу, але й усуває кріоглобулінемію у 55,6 % пролікованих.
13. У хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 3-го типу застосування рекомбінантного альфа-інтерферону не тільки менш ефективне (лише в 11,1 %), ніж у пацієнтів без супутньої кріоглобулінемії (у 58,3 %), але й супроводжується індукцією автоімунних проявів (синтез антитіл до ДНК, тиреоглобуліну, ревматоїдного фактора) у 44,4 % пролікованих. Замість препаратів альфа-інтерферону таким пацієнтам доцільно призначати індуктори ендогенного інтерфероноутворення (циклоферон, аміксин) за індивідуально підібраними схемами, що дає кращий лікувальний ефект і не супроводжується формуванням автоімунних процесів.
14. Застосування тимоміметика імунофану протягом 2 місяців зумовлює виражений клінічний, імунологічний і вірусологічний ефект у хворих на хронічний гепатит С зі супутньою кріоглобулінемією 2-го типу (у 55,6 %), а також удвічі зменшує відсоток пацієнтів, в яких виявляється кріопреципітація. За кріоглобулінемії 3-го типу таке ж лікування імунофаном малоефективне.
15. Використання дипіридамолу протягом 2 місяців супроводжується зменшенням проявів кріоглобулінемії 3-го типу і нормалізацією біохімічних показників функції печінки у хворих на хронічний гепатит С. Комбіноване застосування дипіридамолу і рекомбінантного альфа-інтерферону (лаферону) протягом 6-12 місяців підсилювало противірусний ефект терапії і сприяло припиненню реплікації вірусу в 66,7 % пролікованих.
16. Застосування препарату урсодезоксихолевої кислоти (урсосану) більш ефективне у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу, порівняно з кріоглобулінемією 3-го типу. Таке лікування сприяло як нормалізації функції печінки та продукції цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б), так і усуненню клінічних і лабораторних проявів кріопатії 2-го типу.
Практичні рекомендації
1. Наявність змішаної кріоглобулінемії 2-го або 3-го типу є показанням для обстеження пацієнта на персистенцію лімфотропних збудників інфекцій, передусім - вірусу гепатиту С, Епштейна-Барр, цитомегаловірусу.
2. У випадку кріоглобулінемії доцільно проводити пошук імуноферментних і молекулярно-генетичних маркерів вірусів (гепатитів, герпесів тощо) у кріопреципітаті хворого, що значно інформативніше, ніж аналіз сироватки крові.
3. У хворих на хронічний гепатит С необхідне диференційоване визначення типу кріоглобулінів у сироватці крові з метою прогнозування перебігу гепатиту, можливого формування спектру позапечінкових проявів, розвитку ускладнень і визначення чутливості до етіотропної та імунотропної терапії.
4. Виявлення кріоглобулінів 3-го типу у хворих на хронічний гепатит С є раннім, обєктивним і дешевим скринінговим маркером схильності до формування автоімунних процесів, у тому числі внаслідок інтерферонотерапії, а також до розвитку HCV-асоційованої гепатоцелюлярної карциноми.
5. Виявлення кріоглобулінів 2-го типу у хворих на хронічний гепатит С є раннім, обєктивним і дешевим скринінговим маркером швидкого розвитку HCV-асоційованого цирозу печінки.
6. Додатковим прогностичним критерієм ефективності інтерферонотерапії може бути визначення типу кріоглобулінемії. Для хворих на хронічний гепатит С зі супутньою кріоглобулінемією 2-го типу характерна висока чутливість до препаратів рекомбінантного інтерферону, для 3-го типу - низька чутливість.
7. У хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 3-го типу препаратами вибору для проведення етіотропної терапії є індуктори ендогенного інтерфероноутворення. Визначення їх здатності стимулювати синтез інтерферону в організмі дозволяє індивідуально вибрати ефективний індуктор у хворих на хронічний гепатит С і підібрати оптимальну схему його застосування, яка забезпечує максимальне наростання продукції інтерферону.
8. Лікування антиагрегантом дипіридамолом по 75 мг на добу протягом 2 місяців хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 3-го типу дозволяє суттєво зменшити клінічні та лабораторні прояви кріопатії, відновити показники імунного гомеостазу, а поєднання дипіридамолу з рекомбінантним альфа-інтерфероном протягом 6-12 місяців - покращити противірусний та імунотропний вплив останнього.
9. Застосування УДХК у розрахунку по 10 мг на 1 кг маси на добу протягом 2-6 міс. у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу сприяє нормалізації функції печінки, зменшенню симптомів кріоглобулінемії, відновленню продукції цитокінів (ІЛ-2, -4, -6, ФНП-б, ІФН-б).
10. Використання тимоміметика імунофану по 1 мл внутрішньомязово 1 раз в 3 дні впродовж 2 міс. у хворих на хронічний гепатит С з кріоглобулінемією 2-го типу дозволяє покращити показники імунної відповіді організму, а також удвічі зменшити відсоток хворих з феноменом кріопреципітації.
Перелік основних праць, опублікованих за темою дисертації
1. Господарський І.Я. Звязок кріопатії з предикторами формування цирозу і первинного раку печінки у хворих на хронічний гепатит С // Одеський мед. журн. 2005. № 4. С. 30-32.
2. Господарський І.Я. Холодова кропивянка: звязок з кріоглобулінемією і вірусами гепатитів // Одеський мед. журн. 2005. № 3. С. 51-53.
3. Господарський І.Я. Ефективність урсодезоксихолевої кислоти при хронічному гепатиті с з супутньою кріопатією // Практ. медицина. 2005. № 1. С. 37-40.
4. Господарський І.Я. Вплив урсосану на цитокіновий баланс у хворих на хронічний гепатит с з супутньою кріопатією // Практ. медицина. 2005. № 2. С. 3-6.
5. Господарський І.Я. Спосіб діагностики типу кріоглобулінемії // Клін. біох. 2004. Т. 6, № 4. С. 81-83.
6. Господарський І.Я. Гематологічні прояви кріоглобулінемій різних типів у хворих на хронічний гепатит С // Клін. біох. 2005. Т. 7, № 2. С. 18-20.
7. Господарський І.Я. Алгоритм індивідуалізованого підбору індукторів ендогенного інтерферону у хворих на хронічні вірусні гепатити // Інфекційні хвороби. 2004. № 4. С. 31-34.
8. Господарський І.Я. Лікування кріопатії у хворих на хронічний гепатит С // Інф. хвороби. 2005. № 1. С. 20-22.
9. Господарський І.Я. Особливості перебігу хронічного гепатиту с при різних типах супутньої кріоглобулінемії // Інфекційні хвороби. 2005. № 4. С. 38-41.
10. Господарський І.Я. Кріопатії та імунний статус при хронічних гепатитах В і С // Вісн. наук. досліджень. 2004. № 4. С. 46-47.
11. Господарський І.Я. Роль віку, статі і гормонального балансу в патогенезі кріоглобулінемії у пацієнтів з хронічним гепатитом С // Вісн. наук. досліджень. 2005. № 1. С. 111-112.
12. Господарський І.Я. Ефективність етіотропної терапії хронічного гепатиту у хворих з супровідною кріоглобулінемією // Вісн. наук. досліджень. 2005. № 3. С. 29-31.
13. Господарський І.Я., Масик О.М. Стан кісткової тканини у хворих на хронічний гепатит с при різних типах супутньої кріоглобулінемії // Вісн. наук. досліджень. 2006. № 1. С. 7-9. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана стаття, зроблені висновки).
14. Андрейчин М.А., Господарський І.Я. Застосування індукторів інтерфероноутворення у хворих на гострі гепатити В і С // Журн. АМН України. 2002. Т. 8, № 1. С. 191-196. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті).
15. Андрейчин М.А., Господарський І.Я. Цитокіновий баланс у хворих на хронічний гепатит с зі супутньою кріопатією // Журн. АМН України. 2005. Т. 11, № 2. С. 402-408. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті).
16. Дрижак В.І., Господарський І.Я. Кріоглобулінемія у хворих з цирозом і первинним раком печінки // Шпит. хірургія. 2005. № 2. С. 47-49. (Здобувачем проведене обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті, зроблені висновки).
17. Господарський І.Я., Чопяк В.В., Господарська Х.О. Роль вірусів гепатитів в, с і герпес-вірусів у патогенезі кріоглобулінемії // Імунологія та алергологія. 2005. № 1. С. 18-20. (Здобувачем проведене обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина статті, зроблені висновки).
18. Господарський І.Я. Вплив кріоглобулінемії на автоімунні ускладнення етіотропної терапії хронічного гепатиту С // Імунологія та алергологія. 2005. № 2. С. 28-30.
19. Господарський І.Я. Лікування хворих з кріоглобулінемією третього типу і хронічним гепатитом С // Імунологія та алергологія. 2005. № 4. С. 28-32.
20. Господарський І.Я. Ефективність застосування імунофану у хворих на хронічний гепатит с з супутньою кріоглобулінемією // Інфекційні хвороби. 2006. № 1. С. 21-25.
21. Господарський І.Я. Клінічні прояви кріоглобулінемій різних типів у хворих на хронічний гепатит С // Клінічна та експериментальна патологія. 2005. Т. 4, № 3. С. 45-48.
22. Господарський І.Я. Етіотропна терапія хронічного гепатиту с у хворих з кріоглобулінемією третього типу // Буковинський медичний вісник. 2005. № 4. С. 16-19.
23. Господарський І.Я., Господарська Х.О. Можливості етіологічного розшифрування ідіопатичної змішаної кріоглобулінемії // Імунологія та алергологія. 2006. № 2. С. 16-18. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина стаття, зроблені висновки).
24. Господарський І.Я., Господарська Х.О. Ідіопатична змішана кріоглобулінемія: реальність чи недосконалість методів обстеження? // Астма і алергія. 2006. № 1. С. 31-34. (Здобувачем проведений відбір і обстеження хворих, аналіз результатів клінічного і лабораторного обстеження, написана частина стаття, зроблені висновки).
25. Andrejczyn M., Wasylieva N., Gospodarski I. Wybrane aspekty epidemiologii zakazen HCV na Ukrainie // Przegl. Epidemiol. 2005. V. 59. P. 499-501.
26. Андрейчин М.А., Господарський І.Я. Проблема гепатиту G // Інфекційні хвороби. 1998. № 3. С. 5-10.
27. Господарський І.Я., Господарська Х.О. Кріоглобулінемія в нормі і при вірусних інфекціях // Фізіологічний журнал. 2006. Т. 52, № 2. С. 110-111.
