Корекція ускладнень супресивної фармакотерапії захворювань щитоподібної залози - Автореферат

Застосування супресивної терапії для пригнічення секреції тиреотропного гормону (ТТГ), як складової частини комплексного лікування раку щитоподібної залози, сприяє зменшенню частоти випадків рецидиву та метастазів, збільшенню тривалості періоду виживання хворих, які прооперовані з приводу папілярної / фолікулярної карциноми залози [Francia G. et al., 1994; Cooper D.S. et al, 1998; Lacka K., 2001; MCGRIFF NJ. et al., 2002; Biondi D. et al., 2005, Пирс Э, Брэйвермен Л, 2005]. В багатьох дослідженнях увага акцентується на виникненні побічних дій при лікуванні супресивними дозами L-тироксину. Заслуговує на увагу можливість використання тиротриколу, як препарата, що викликає супресію секреції ТТГ в комбінації з тироксином, застосування якого обовязкове після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми щитоподібної залози; та в якості монотерапії у пацієнтів з дифузним нетоксичним зобом. З огляду неоднозначності використання супресивної терапії у хворих з дифузним нетоксичним зобом остаточно не вивчені можливості лікування тиротриколом зазначеної нозології в порівнянні з „класичною" терапією L-тироксином й існують поодинокі дослідження з цього приводу [Jaffiol C. et al., 1992; Brenta G. et al., 2003]. Розробити диференційовані фармакотерапевтичні підходи до пригнічення рівня секреції ТТГ у хворих з папілярною / фолікулярною карциномою щитоподібної залози, дифузним нетоксичним зобом та визначити можливість корекції ускладнень супресивної терапії.Для вивчення впливу супресивної терапії L-тироксином та комбінованої терапії L-тироксину з тиротриколом пацієнти з папілярною / фолікулярною карциномою були розділені на три групи в залежності від характеру лікування. В групу 1 ввійшли 15 пацієнтів (середній вік 50,15 ± 2,53 років), що приймали супресивну дозу L-тироксину (2,51 ± 0,15 мкг/кг/добу) і знаходились в стані екзогенного тиреотоксикозу. Групу 2 складали 20 хворих (середній вік 45,33 ± 2,45 років), що приймали L-тироксин (2,50 ± 0,2 мкг/кг/добу) та перебували в стані медикаментозного еутиреозу (рівень ТТГ - 1,56 ± 0,34 МОД/л). В групу 3 увійшли 13 пацієнтів (середній вік 50,92 ± 2,77 років), які внаслідок незадовільного сприйняття супрафізіологічних доз гормону приймали L-тироксин в середньодобовій дозі 1,85±0,14 мкг/кг/добу й знаходились в стані гіпотиреозу (ТТГ - 11,54 ± 1,70 МОД/л). Стан вегетативної регуляції серцевого ритму, частота та характер аритмічних ускладнень було досліджено у 41 хворого, які після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми приймали супресивну терапію L-тироксином (в середньому 2,5 ± 0,2 мкг/кг/добу) та знаходились в стані екзогенного тиреотоксикозу (ТТГ ? 0,1 МОД/л).В результаті клініко-лабораторних досліджень ускладнень супресивної фармакотерапії хворих з папілярною / фолікулярною карциномою щитоподібної залози та дифузним нетоксичним зобом обґрунтована доцільність включення до лікування тиротриколу, що запобігає розвитку екзогенного тиреотоксикозу. Проведення комбінованої супресивної терапії з використанням тиротриколу дає можливість збільшити на 70% число хворих з необхідним рівнем секреції ТТГ і дозволяє зменшити дозу L-тироксину на 20%, що попереджує розвиток екзогенного тиреотоксикозу. У 53 % хворих з некомпенсованим післяопераційним гіпотиреозом додаткове застосування тиротриколу на тлі прийому L-тироксину після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми сприяє пригніченню секреції ТТГ до необхідного рівня (? 0,1 МОД/л). Застосування супресивних доз L-тироксину супроводжується подовженням тривалості інтервалу QTC, який свідчить про електричну нестабільність міокарду і є предиктором високого ризику аритмічних ускладнень, тому призначення комбінованої супресивної терапії тиротриколом із зменшеною дозою L-тироксину запобігає розвитку останніх. У хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної або фолікулярної карциноми супресивна терапія L-тироксином викликає різні зміни вегетативної регуляції серцевого ритму, в залежності від віку і тривалості лікування.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. В результаті клініко-лабораторних досліджень ускладнень супресивної фармакотерапії хворих з папілярною / фолікулярною карциномою щитоподібної залози та дифузним нетоксичним зобом обґрунтована доцільність включення до лікування тиротриколу, що запобігає розвитку екзогенного тиреотоксикозу.

2. Проведення комбінованої супресивної терапії з використанням тиротриколу дає можливість збільшити на 70% число хворих з необхідним рівнем секреції ТТГ і дозволяє зменшити дозу L-тироксину на 20%, що попереджує розвиток екзогенного тиреотоксикозу.

3. У 53 % хворих з некомпенсованим післяопераційним гіпотиреозом додаткове застосування тиротриколу на тлі прийому L-тироксину після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми сприяє пригніченню секреції ТТГ до необхідного рівня (? 0,1 МОД/л).

4. Лікування тиротриколом хворих на дифузний нетоксичний зоб протягом 10 тижнів зумовлює зменшення обєму щитоподібної залози на 30,5% і не змінює її функціональну активність.

5. Застосування супресивних доз L-тироксину супроводжується подовженням тривалості інтервалу QTC, який свідчить про електричну нестабільність міокарду і є предиктором високого ризику аритмічних ускладнень, тому призначення комбінованої супресивної терапії тиротриколом із зменшеною дозою L-тироксину запобігає розвитку останніх.

6. У хворих після тиреоїдектомії з приводу папілярної або фолікулярної карциноми супресивна терапія L-тироксином викликає різні зміни вегетативної регуляції серцевого ритму, в залежності від віку і тривалості лікування. Для пацієнтів молодшого віку (20-39 років) характерною є активація вегетативної нервової системи із підвищенням варіабельності серцевого ритму. У пацієнтів середнього віку (30-49 років) адаптація до прийому високих доз L-тироксину проявляється напруженням вегетативної регуляції при короткочасному застосуванні супресивної терапії, що змінюється станом дезадаптації із зниженням вегетативних впливів на серце при тривалому лікуванні.

7. Зниження ВСР у хворих з папілярною або фолікулярною карциномою після тиреоїдектомії на тлі супресивної терапії L-тироксином, супроводжується виникненням аритмічних ускладнень, які корегуються прийомом бісопрололу поряд з покращенням вегетативної регуляції серцевого ритму.

8. Синтезована сполука 3,5,3’-трийодтирооцтової кислоти, як генеричний аналог тиротриколу, достовірно знижує секрецію ТТГ у щурів з експериментальним гіпотиреозом.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У хворих з недостатнім пригніченням рівня секреції ТТГ та у осіб з незадовільним сприйняттям прийому супресивних доз тиреоїдного гормону після тиреоїдектомії з приводу папілярної / фолікулярної карциноми рекомендовано застосування комбінації L-тироксину (1,8-2,0 мкг/кг/добу) з тиротриколом (14 мкг/кг/добу) для тривалого прийому.

2. Для лікування дифузного нетоксичного зобу показано застосування тиротриколу в дозі 16 мкг/кг/добу.

3. Для визначення когорти осіб з потенційним ризиком виникнення аритмічних ускладнень, рекомендовано: дослідження варіабельності серцевого ритму у хворих середнього віку, що тривалий час після тиреоїдектомії приймають супресивну терапію L-тироксином.

4. Пацієнтам з низькими показниками ВСР та/або аритмічними ускладненнями рекомендовано додаткове призначення бісопрололу (Конкор) в дозі 2,5-5 мг/добу до супресивної терапії L-тироксином.

Статті в наукових спеціалізованих виданнях: 1. Ковальчук А.В. Застосування супресора секреції ТТГ тріакани (тиротриколу) у лікуванні хворих на дифузний еутиреоїдний зоб // Ендокринологія. - 2000. - Т. 5, № 2. - С.183 - 190.

2. Ковальчук А.В., Корпачев В.В. Ефективність комбінованої терапії тироксином і тріаканою (тиротриколом) у хворих на диференційований рак щитоподібної залози після тиреоїдектомії // Ендокринологія. - 2001. - Т. 6, № 1. - С. 4 - 11. Автором самостійно проведено пошук літератури за темою, підбір, лікування хворих, аналіз та узагальнення гормональних досліджень, статистична обробка результатів, написання статті).

3. Тронько М.Д., Корпачев В.В., Бальон Я.Г., Рабштина М.В., Ковальчук А.В. Перспективи створення виробництва тиреоїдних гормонів в Україні (огляд літератури і власні дослідження) // Журн. АМН України. - 2002. - Т. 8, №1. - С.132-143. Автор приймала участь у пошуку літератури за темою, аналізі та узагальненні отриманих результатів.

4. Корпачев В.В., Ковальчук А.В., Мусатова З.І. Специфічна активність аналога тиреоїдних гормонів 3-5-3’- трийодтирооцтової кислоти в пригнічення секреції ТТГ у щурів з експериментальним гіпотиреозом // Вісник Вінницького державного медичного університету. - 2003. - №1/2. - С. 280 - 282. Автором самостійно здійснювався пошук літератури за темою, проведення експериментальних досліджень, аналіз та узагальнення отриманих результатів, їх статистична обробка, написання статті.

5. А.В. Ковальчук, С.Т. Зубкова, С.Я. Варгатий. Вегетативна регуляція ритму серця залежно від віку та тривалості супресивної терапії L-тироксином у пацієнтів із видаленою щитоподібною залозою з приводу диференційованої карциноми // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - Т.2, № 15 - С. 65 - 71. Автором самостійно здійснювався пошук літератури за темою, підбір пацієнтів, верифікація даних обстеження, аналіз та узагальнення отриманих результатів, їх статистична обробка, написання статті.

Тези доповідей на наукових конференціях і зїздах

1. Kovalchuk A.V., Zubkova S.T., Kovalchuk V.N. Heart rate variability in thyroidectomized patients using suppressive therapy with thyroxine. //8-th European Congress of Endocrinology, Glasgow, UK, 1-5 April, 2006. - Abstract book. - P. 804.

2. Zubkova S.T., Kovalchuk A.V., Kovalchuk V.N. Disturbances of heart rhythm and its variability in thyroidectomized patients using suppressive therapy with thyroxine. Correction of revealed infringements. // Hypertension. - 2006. - Vol. 48, N 4. - PJ. 5.

3. Kovalchuk A.V., Zubkova S.T., Kovalchuk V.N. Autonomic regulation state in thyroidectomized patients of young and middle age who receive suppressive therapy with L-thyroxine on account of differentiated carcinoma of thyroid // 31st Annual Meeting of the European thyroid association, September 2-6, 2006. - Naples, Italy. - ETA Abstract Book. - P.182.

4. Ковальчук А.В., Зубкова С.Т., Корпачев В.В. Особливості автономної регуляції ритму серця залежно від віку на тлі супресивної терапії L-тироксином у пацієнтів з видаленою щитовидною залозою з приводу диференційованої карциноми // Матеріали науково - практичної конференції „Наукові та практичні проблеми ендокринної патології в різних вікових періодах", Харків. - 23-24 листопада 2006 р., С. 37-39.

5. Ковальчук А.В. Особливості змін серцевого ритму на тлі тривалого прийому супресивної терапії L-тироксином /Ендокринологія. - Т.12, додаток. - Матеріали VII зїзду ендокринологів України. - Київ, 2007 р. - С.110.

Патенти

1. Деклараційний патент на винахід № 45100 А UA A61K31/075, A61K31/03, C07C41/06 Спосіб одержання 3,5-дийод-4-(4’-метоксифенокси)бензилціаніду - реагенту для синтезу 3,5-дийод-4-(3’-йод-4’-гідроксифенокси)фенілоцтової кислоти / Тронько М.Д., Корпачев В.В., Бальон Я.Г., Сімуров О.В., Рабштина М.В., Ковальчук А.В. - № 2001053288; Заявл. 16.05.2001; Опубл. 15.03.2002, Бюл. № 3.