Комплексне лікування хворих з цервікальними інтраепітеліальними неоплазіями, асоційованими з вірусами папілом людини, із застосуванням інтерферонотерапії - Автореферат

Результати епідеміологічних досліджень, в яких використовували полімеразно-ланцюгову реакцію (ПЛР) показали, що у жінок з цервікальними інтраепітеліальними неоплазіями (ЦІН) ДНК папіломавірусів людини (ВПЛ) ідентифікується у декілька разів частіше, ніж у клінічно здорових жінок. Однак при ЦІН, індукованих ВПЛ, не вивчено механізми формування вторинних імунодефіцитних станів, що обмежує патогенетичне обґрунтування застосування імунотропних препаратів, у тому числі інтерферонів (ІФН) та їх індукторів у комплексному лікуванні хворих на передпухлинні захворювання ШМ. Тому виникає практична потреба у розробці і впровадженні в практику науково обґрунтованих схем лікування хворих на ЦІН з використанням кріодеструкції та імунотропних препаратів, зокрема препаратів ІФН та їх індукторів залежно від особливостей перебігу захворювання. Підвищити ефективність лікування хворих з цервікальними інтраепітеліальними неоплазіями, асоційованими з папіломавірусами людини, шляхом удосконалення методів діагностики та лікування на основі визначення звязку між характером розвитку захворювання та процесами інтерфероноутворення і іншими показниками імунореактивності організму; розробити науково обґрунтовані підходи до оптимізації терапевтичної тактики комплексного лікування хворих. Вперше проведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення важливого наукового завдання по підвищенню ефективності лікування хворих з ЦІН, асоційованих з ВПЛ, шляхом удосконалення методів діагностики та комплексного лікування, які передбачають використання препаратів ІФН та їх індукторів у поєднанні з кріодеструкцією, на основі визначення звязку між характером перебігу патологічного процесу і станом імунореактивності організму.1-у клінічну групу склали 62 хворі на ЦІН І, 2-у клінічну групу - 65 хворих на ЦІН ІІ. Встановлено, що вік початку статевих стосунків при ЦІН І та ЦІН ІІ припадав на 17 років відповідно у 30,6 % (19 хворих) та 35,4 % (23 хворих) випадків, на 18-23 років - у 50,0 % (31 хвора) та 53,6 % (35 хворих), старше 24 років - у 20,9 (13 хворих) та 13,8 % (9 хворих). Найвищий рівень народжуваності - 3 і більше виявлено у 5 хворих (8,1 % випадків) на ЦІН І та 6 хворих (9,2 %) на ЦІН ІІ, тоді як у контрольній групі - лише в 1 жінки (3,3 %) (p <0,05). Пологи у віці до 20 років мали місце у 34 хворих (54,3 % випадків) на ЦІН І та 36 хворих (55,3 %) на ЦІН ІІ, тоді як у групі контролю - лише у 6 жінок (20,0 %) (p <0,05). Найчастішими скаргами були рясні виділення - відповідно у 22 хворих на ЦІН І (35,5 % випадків) та у 26 хворих на ЦІН ІІ (40,0 %) випадків, свербіж - у 4 хворих на ЦІН І (6,5 %) та у 7 хворих на ЦІН ІІ (10,8 %).Вперше проведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення важливого наукового завдання по зменшенню кількості злоякісних новоутворень ШМ, викликаних ВПЛ, шляхом удосконалення методів діагностики та комплексного лікування хворих на ЦІН, яке передбачає використання препаратів ІФН та їх індукторів у поєднанні з кріодеструкцією, на основі визначення звязку між характером перебігу патологічного процесу і станом імунореактивності організму. Кольпоскопічні та цитоморфологічні дослідження дозволяють не тільки верифікувати діагноз ЦІН, але і надають можливість у 69 % випадків діагностувати етіоцитопатогномонічні маркери ВПЛ та визначити найбільш прогностично небезпечні цитоморфологічні критерії ЦІН. На підставі цитоморфологічних даних, підтверджених даними ПЛР, встановлено, що найбільш прогностично небезпечними критеріями ЦІН є: висока частота стійкості койлоцитарної атипії, ступінь виразності мітотичної активності епітелію у вигляді патологічних мітозів та виявлення послідовностей ДНК ВПЛ високого онкогенного ризику (16 та 18 типів) у матеріалі шийки матки. Пригнічення здатності клітин периферійної крові до продукції ІФН-б та г in vitro у відповідь на адекватну індукцію на тлі фонових концентрацій ІФН у сироватці крові та змивах з ШМ свідчить про порушення показників інтерферонового статусу організму при ЦІН І та ЦІН ІІ. Супресія інтерфероногенезу при ЦІН І та ЦІН ІІ поєднувалась з порушенням показників клітинного (зменшувався імунорегуляторний індекс CD4/CD8) і гуморального (зменшувалась концентрація сироваткових IGG, підвищувався вміст ЦІК) імунітету, а також продукції ФНПБ.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Вперше проведено теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення важливого наукового завдання по зменшенню кількості злоякісних новоутворень ШМ, викликаних ВПЛ, шляхом удосконалення методів діагностики та комплексного лікування хворих на ЦІН, яке передбачає використання препаратів ІФН та їх індукторів у поєднанні з кріодеструкцією, на основі визначення звязку між характером перебігу патологічного процесу і станом імунореактивності організму.

1. Ранній вік початку статевого життя, наявність чисельних статевих партнерів, пологи, аборти, порушення менструальної функції, застосування оральних контрацептивів та паління є вірогідними факторами ризику розвитку ЦІН, індукованих ВПЛ.

2. Кольпоскопічні та цитоморфологічні дослідження дозволяють не тільки верифікувати діагноз ЦІН, але і надають можливість у 69 % випадків діагностувати етіоцитопатогномонічні маркери ВПЛ та визначити найбільш прогностично небезпечні цитоморфологічні критерії ЦІН.

3. На підставі цитоморфологічних даних, підтверджених даними ПЛР, встановлено, що найбільш прогностично небезпечними критеріями ЦІН є: висока частота стійкості койлоцитарної атипії, ступінь виразності мітотичної активності епітелію у вигляді патологічних мітозів та виявлення послідовностей ДНК ВПЛ високого онкогенного ризику (16 та 18 типів) у матеріалі шийки матки. Дані критерії свідчать про високий ступінь ризику малігнізації процесу і вимагають негайного проведення комплексу лікувальних заходів з метою упередження розвитку неопластичного процесу.

4. Пригнічення здатності клітин периферійної крові до продукції ІФН-б та г in vitro у відповідь на адекватну індукцію на тлі фонових концентрацій ІФН у сироватці крові та змивах з ШМ свідчить про порушення показників інтерферонового статусу організму при ЦІН І та ЦІН ІІ.

5. Супресія інтерфероногенезу при ЦІН І та ЦІН ІІ поєднувалась з порушенням показників клітинного (зменшувався імунорегуляторний індекс CD4/CD8) і гуморального (зменшувалась концентрація сироваткових IGG, підвищувався вміст ЦІК) імунітету, а також продукції ФНПБ. При рецидивуючому перебігу захворювання у сироватці крові зростала концентрація розчинних рецепторів І типу ФНПБ (фактора р55).

6. Супресія інтерфероногенезу та пригнічення інших показників імунореактивності організму обґрунтували доцільність використання у комплексному лікуванні хворих з ЦІН І та ЦІН ІІ препаратів ІФН та їх індукторів. Застосування препаратів ІФН та індукторів ІФН призвело до підвищення здатності клітин периферійної крові до індукованої продукції ІФН-б та -г, нормалізації показників гуморальної та клітинної ланок імунітету, а продукції ФНПБ. Після лікування хворих традиційним методом нормалізація показників інтерферонового статусу та інших показників імунореактивності організму була частковою.

7. Використання запропонованого методу комплексного лікування хворих з ЦІН, асоційованими з ВПЛ, який передбачав застосування Кіпферону та аміксину відповідно до та після кріодеструкції підвищило ефективність терапії на 23,7 % та знизило частоту рецидивів захворювання на 13,3 %.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У групу ризику по визначенню ЦІН входять жінки, в яких в анамнезі має місце ранній вік початку статевого життя, велика кількість статевих партнерів, пологи, аборти, застосування оральних контрацептивів та порушення менструального циклу. Жінки з наявністю вище наведених факторів ризику підлягають детальному обстеженню з використанням кольпоскопічного, цитоморфологічного та молекулярно-біологічного методів дослідження.

2. Комплексне застосування кольпоцитоморфологічних методів дослідження та ПЛР дозволяє встановити ступінь тяжкості захворювання, визначити найбільш прогностично небезпечні критерії перебігу захворювання, що вимагає негайного проведення комплексу лікувальних заходів.

3. Хворих на ЦІН І та ЦІН ІІ, асоційовані з ВПЛ, у яких на основі цитоморфологічних досліджень та ПЛР встановлено найбільш прогностично небезпечні критерії перебігу захворювання рекомендується виділяти в групу підвищеного ризику по малігнізації.

4. Для лікування хворих з ЦІН, асоційованими з ВПЛ, рекомендується використовувати комбінований метод, який включає поєднання кріодеструкції з місцевою інтерферонотерапією та застосуванням індукторів ІФН.

5. З метою підвищення ефективності лікування хворих на ЦІН рекомендується визначення показників інтерферонового статусу організму та інших показників імунореактивності (продукції прозапальних цитокінів, показників клітинного та гуморального імунітету, розчинних рецепторів І типу ФНПБ).

6. У комплексі імунотерапії слід використовувати препарати ІФН та індуктори ІФН місцевої та системної дії.

7. З метою оцінки прогнозу перебігу захворювання рекомендується визначення показників інтерферонового статусу організму (продукції ІФН-б та -г клітинами периферійної крові, вмісту ІФН у сироватці крові та змивах з ШМ), імунорегуляторного індексу CD4/CD8, функціонально-метаболічної активності нейтрофілів периферійної крові, а також вмісту дефензинів, фактора р55 ФНПБ, ЦІК та IGG у сироватці крові та змивах з ШМ.

1. Папіломавірусна інфекція та система інтерферону: Монографія / Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Сухих Г.Т. - Київ: Фітосоціоцентр, 2005. - 288с.

2. Михайленко О.М. Продукція інтерферону-г при захворюваннях шийки матки, індукованих вірусами папілом людини // Імунологія та алергологія. - 2002. - № 1. - С. 25-28.

3. Lazarenko L., Spivak N., Lakatosh V., Krivocshatskaya L., Michailenko O., Rudenko A., Tkachikova L., Mikula I. Production of interferons and change of the lymphocyte subpopulation phenotype in peripheral blood at cervical papillomavirus infection // Folia Microbiologica. - 2002. - v. 47, № 3. - P. 747-752.

4. Spivak N.Ya., Lakatosh V.P., Lazarenko L.M., Lyanenko L.M., Azarskova M.V., Michailenko O.M., Tkachikova L., Boroda A.M. Interrelation of lymphocyte subpopulations in peripheral blood under cervical papillomavirus infection // Folia Microbiologica. - 1999. - v.44, № 6. - Р. 721-725.

5. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Лакатош В.П., Руденко А.В. Продукція фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції шийки матки // Імунологія та алергологія. - 2004. - №. 3 - С. 46-51.

6. Лазаренко Л.М., Михайленко О.М., Лакатош В.П., Руденко А.В., Співак М.Я. Функціональна активність моноцитів та нейтрофілів при папіломавірусній інфекції шийки матки, що ускладнена хламідіозом // Імунологія та алергологія. - 2004. - № 2. - С. 45-49.

7. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Михайленко О.М., Співак М.Я., Ляненко Л.А. Порушення системи інтерферону при папіломавірусних захворюваннях статевих органів жінок // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - № 3. - С. 93-98.

8. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Ганова Л.О., Ляненко Л.О., Михайленко О.М. Функціональна активність клітин фагоцитарної системи при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Український медичний часопис. - 1999. - № 4 (12). - С. 119-122.

9. Лакатош В.П., Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Ляненко Л.О., Азарскова М.В., Михайленко О.М. Визначення стану показників клітинного імунітету при папіломавірусній інфекції статевих органів жінок // Лікарська справа. - 1999. - № 4. - С. 98-101.

10. Деклараційний патент України А 6118/02, А 61 Р 31/16 на корисну модель “Спосіб комплексного лікування хворих на цервікальні інтраепітеліальні неоплазії, індуковані вірусами папіломи людини (Михайленко О.М., Лакатош В.П., Борода А.М., Лазаренко Л.М.), Бюл. винаходів 01.2006 р.

11. Rudenko A., Romashenko O., Mihailenko O., Spivak N. New approaches in the therapy of chlamydia infection of genitals in young women // Materials of 3rd Workshop on Sexually Transmitted Diseases, September 19 to 20. - Vienna, Austria, 1997. -

12. Romashenko O., Mihailenko O., Rudenko A., Kornushenko O. Interferon status disorders in patients with genital infection // Materials of the International regional seminar “Enviroment protection: modern studies in ecology and microbiology”. - Ukraine, May 13-16, 1997. - C. 346-347.

13. Співак М., Лазаренко Л., Михайленко О. Інтерферони та імунореактивність організму // Матеріали Установчого зїзду Українського товариства клітинної біології. - Львів, 2004. - С. 281.

14. Лазаренко Л., Михайленко О., Співак М. Функціональний стан системи фагоцитів та продукція фактора некрозу пухлин при папіломавірусній інфекції // Матеріали Установчого зїзду Українського товариства клітинної біології. - Львів, 2004. - С. 289.

15. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Лакатош В.П. Вплив перебігу папіломавірусної інфекції на продукцію фактора некрозу пухлин та г-інтерфероногенез // Матеріали IV Міжнародної конференції “Біоресурси і віруси”. - Київ. - 2004. - С. 59.

16. Лазаренко Л.М., Співак М.Я., Михайленко О.М., Лакатош В.П. Роль системи інтерферону в імунопатогенезі папіломавірусної інфекції шийки матки // Матеріали Х зїзду Товариства мікробіологів України. - Одеса, 2004. - С. 138.