Комбiнована низькодозова естроген-антиандрогенна терапiя прогресуючого раку передмiхурової залози - Автореферат

У звязку з безсимптомним клінічним перебігом РПЗ у початкових стадіях, 70-80% хворих звертаються за медичною допомогою у III-IV стадії захворювання, коли результати лікування та прогноз значно гірші. Понад 80% хворих є гормонзалежними та позитивно реагують на лікування естрогенними препаратами i/або кастрацію. У теперішній час особливого значення при лікуванні прогресуючого РПЗ надається концепції повної андрогенної блокади. Дослідити гормональний баланс у хворих на РПЗ до та після лікування андрокуром, ніфтолідом, синестролом та комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії. Вперше розроблена нова схема лікування хворих на РПЗ - низькодозова естроген-антиандрогенна терапія, заснована на застосуванні нестероїдного антиандрогена у поєднанні з малими дозами естрогенів, чим, завдяки периферичній дії антиандрогенів та центральній - естрогенів, забезпечується досягнення практично повної андрогенної блокади та практично повного уникнення тяжких кардіоваскулярних та гепатотоксичних ускладнень.В работі використано аналіз результатів обстеження та лікування 200 хворих на РПЗ віком від 40 до 85 років, які знаходилися в клініці онкоурології Інституту урології та нефрології АМН України на базі урологічного відділення Київського міського онкологічного центру. Для здійснення порівняльної оцінки результатів лікування за розробленою та традиційними методиками, всі хворі були розподілені на дві групи - основну та групу порівняння. Всім хворим було виконано загальноклінічне та лабораторне обстеження, пальцеве ректальне дослідження, трансректальну пункційну біопсію ПЗ з подальшим гістологічним дослідженням або аспіраційну пункцію ПЗ для цитологічного дослідження, урофлоуметрія, ультразвукове та рентгенрадіологічне дослідження (обзорна та екскреторна урографія, цистографія, дослідження кісток скелету та остеосцинтіграфія). Часті поклики на сечовипускання відмічали 101 (50,5%) хворих, різі при сечовипусканні - 72 (28,5%), потоншення та послаблення струмини сечі - 57 (28,5%), напруження при сечовипусканні - 32 (16%), біль у промежині - 9 (4,5%), біль у кістках скелету - 24 (12%). При ультразвуковому дослідженні ПЗ гетерогенність тканини спостерігали у 126 (63%) хворих, пухлинний вузол у лівій частці - у 50 (25%) хворих, у правій - у 32 (16%), в середній у 2 (1%).Якість життя хворих цієі групи була оцінена таким чином: 1 балу відповідав стан 16 хворих (40%), 2 балам - 20 (50%), 3 балам - 4 (10%). В II групі порівняння, де лікування проводилось ніфтолідом, результати були оцінені як часткова ремісія у 7 (10,3%) хворих, як стабілізація - у 38 (55,9%) та як погіршення - у 23 (33,8%). Оцінюючи якість життя пацієнтів, ми одержали наступні результати: 1 балу відповідав стан 20 (29,4%) хворих, 2 балам - 30 (44,1%) хворих, 3 балам - 13 (19,1%) хворих, 4 балам - 5 (7,4%) хворих. Як i в попередніх групах, була проведена оцінка якості життя: 1 бал визначено у 6 (15,8%), 2 бали - у 8 (21,1%), 3 бали - у 16 (42,1%), 4 бали - у 8 (21,1%) хворих. Троє хворих відповіли на лікування покращанням стану на протязі 3-4 місяців, після чого у них наступило прогресування захворювання, 1 хворий помер.Застосування нового методу комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії, при якому використовується ніфтолід у поєднанні з внутрішньомязевим введенням синестролу в низьких дозах, забезпечує досягнення стійкого клінічного ефекту не тількі у хворих на РПЗ з I-II,але й III-IV стадією захворювання та трирічне виживання в 96,8% та 72,7% пацієнтів відповідно. Монотерапія ніфтолідом спричиняє позитивний клінічний ефект у хворих на РПЗ протягом перших 3-4 місяців лікування, після чого у хворих з III-IV стадією відмічається прогресування захворювання. Частота побічних реакцій i ускладнень з боку серцево-судинної системи після комбінованої естроген-антиандрогенної терапії (5,6%) не відрізнялась від показників після андрокуру (5%), та була меншою в 9,4 разів, ніж після лікування синестролом в традиційних дозах. Порівняння динаміки гормональних показників після лікування андрокуром, ніфтолідом та синестролом свідчать про те, що всі препарати чинять відповідну антиандрогеную дію, проте адекватна андрогенна блокада, при відсутності тяжких ускладнень, досягається при використанні комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії. Порівняльна оцінка результатів гормонотерапії свідчить про доцільність використання андрокуру як препарату першого ряду у хворих з I-II стадіями РПЗ, а комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії - як у хворих з I-II, так і з III-IV стадіями захворювання.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У хворих I підгрупи порівняння, лікованих андрокуром, часткова ремісія досягнута у 17 (42,5%) чоловіків, стабілізація процесу - у 19 (47,5%), прогресування захворювання - у 4 (10%). Якість життя хворих цієі групи була оцінена таким чином: 1 балу відповідав стан 16 хворих (40%), 2 балам - 20 (50%), 3 балам - 4 (10%). Серед побічних реакцій у одного хворого відмічався помірний біль в епігастральній ділянці, який самостійно зник після 3-денної перерви у прийомі препарату. Зниження потенції відмічали 2 (5%) хворих, підвищену чутливість у ділянці сосків - 15 (37,5%). У 2 пацієнтів відмічено помірне підвищення артеріального тиску, куповане амбулаторним призначенням гіпотензивних засобів. Важких ускладнень з боку серцево-судинної системи не було в жодному випадку.

Дослідження рівня гормонів показало, що під час лікування андрокуром вміст Т та ДГТ суттєво зменшується протягом всього періоду спостереження - рівень Т знижувався у 2, та ДГТ - у 2,3 рази у порівнянні з базальним рівнем. Середній вміст ЛГ та ІВТ в цілому по групі мав лише тенденцію до зниження. Ці зміни досягали рівня вірогідності лише з урахуванням індивідуальних коливань рівня гормону. Рівень ЛГ знижувався після 3 місяців лікування та відновлювався до вихідних значень після 6 місяців прийому андрокуру. ІВТ був знижений на протязі всього періоду спостреження. Призначення андрокуру не впливало на рівень ТЕЗГ у плазмі хворих.

Протягом 3 років спостереження в цій групі померли 5 хворих: 4 - від генералізації процесу, 1 - від раку шлунка.

В II групі порівняння, де лікування проводилось ніфтолідом, результати були оцінені як часткова ремісія у 7 (10,3%) хворих, як стабілізація - у 38 (55,9%) та як погіршення - у 23 (33,8%).

При аналізі даних гормональних досліджень виявилось, що під дією ніфтоліду підвищення рівня ЛГ в плазмі хворих спостерігалось як через 3, так i через 6 місяців, порівняно з початковим показником. Вміст Т підвищувався через 3 місяці та знижувався до базального рівня через 6 місяців. Крім того, з урахуванням індивідуальної реакції пацієнтів на 6-місячне застосування ніфтоліду, було відмічено зниження рівня ІВТ. Це є позитивним моментом, тому що воно повязане із зменшенням фракції вільного Т, доступного для тканин. Вміст ТЕЗГ не зменшувався протягом всього періоду спостереження.

Відмічений на протязі перших 3 місяців виражений позитивний клінічний ефект лікування ніфтолідом пояснюється блокуванням рецепторів андрогенів в клітинах-мішенях. Проте, підвищення рівня Т в подальшому (внаслідок його накопичення) є достатнім для стимуляції росту пухлини. При цьому слід звернути особливу увагу на те, що прогресування захворювання відмічалось звичайно у хворих з IV стадією процесу.

Оцінюючи якість життя пацієнтів, ми одержали наступні результати: 1 балу відповідав стан 20 (29,4%) хворих, 2 балам - 30 (44,1%) хворих, 3 балам - 13 (19,1%) хворих, 4 балам - 5 (7,4%) хворих. У цій групі на протязі 3 років померло 20 хворих. З них 15 (9 - із віддаленими метастазами, виявленими до початку лікування та 6 - із II-III стадіями захворювання) померли від прогресування, генералізації процесу та інтоксикації, 5 - від супутньої патології (серцево-судинна та дихальна недостатність).

Аналіз результатів лікування в III підгрупі порівняння показав, що часткова ремісія була досягнута у 16 (42,1%) хворих, стабілізація стану - у 22 (57,9%), прогресування процесу не було відмічене в жодному випадку. В цій групі спостерігалися наступні ускладнення: тромбофлебіт нижніх кінцівок - у 4 (10,5%) чоловіків, інфаркт міокарду - у 2 (5,3%), артеріальна гіпертензія у 16 (42,1%), гостре порушення мозкового кровообігу у 2 (5,3%).

Як i в попередніх групах, була проведена оцінка якості життя: 1 бал визначено у 6 (15,8%), 2 бали - у 8 (21,1%), 3 бали - у 16 (42,1%), 4 бали - у 8 (21,1%) хворих.

Рівень ЛГ, Т, ІВТ різко зменшувався порівняно з базальним через 1,5 місяці та залишався таким на протязі всього періоду прийому препарату. Вміст ЛГ зменшувався в 5 разів, Т- в 2,3 рази, ІВТ - в 4,4 рази. Зменшення ІВТ відбувалось внаслідок суттєвого зниження Т та підвищення ТЕЗГ у плазмі. Таким чином, гормональний профіль хворих, лікованих синестролом протягом 3 місяців, свідчить про суттєві зміни їх ендокринної функції, які забезпечують терапевтичний ефект цього препарату.

Слід відзначити, що у звязку з тяжкими ускладненнями з боку серцево-судинної системи у багатьох хворих наставала інвалідизація внаслідок інфаркту міокарду та гострого порушення мозкового кровообігу. Необхідно також підкреслити, що цим хворим гормонотерапія естрогенами в подальшому протипоказана через високий ризик повторного виникнення серцево-судинних ускладнень. Разом з тим, відмова від гормонального лікування загрожує прогресуванням РПЗ.

В цій підгрупі протягом 3 років спостереження померло 8 хворих, з них 2 - з I-II стадією захворювання (у одного причиною смерті була гостра серцево-судинна недостатність, у другого - гостре порушення мозкового кровообігу), 6 - з III стадією захворювання (4 померло від прогресування процесу, 1 - від гострого інфаркту міокарда, 1 - від гострого порушення мозкового кровообігу.

Наведені вище результати лікування хворих групп порівняння є базою для співставлення з результатами основної групи, а також для оцінки терапевтичної ефективності використаних препаратів та схем лікування.

Нижче наведені результати лікування хворих основної групи, які отримували низькодозову естроген-антиандрогенну терапію. В I підгрупі основної групи (з I-III стадією захворювання) частковий регрес хвороби був досягнутий у 29 (53,7%) паціентів, стабілізація процесу - у 16 (29,6%), прогресування - у 2 (3,7%). В II підгрупі основної групи (хворі з IV стадією захворювання, з віддаленими метастазами) частковий регрес мав місце у 3 з 7 пацієнтів. Троє хворих відповіли на лікування покращанням стану на протязі 3-4 місяців, після чого у них наступило прогресування захворювання, 1 хворий помер.

Аналіз ускладнень, повязаних із застосуванням низькодозової естроген-антиандрогенної терапії, довів, що тяжких побічних реакцій, які б змусили відмовитися від лікування, не спостерігалось. 13 (24%) хворих відмічали підвищену тактильну чутливість у ділянці сосків, у 3 (5,5%) - мало місце загострення хронічної коронарної недостатності, у 2 (3,7%) - помірна диспепсія. Тяжких ускладнень, повязаних із використанням хонвану, також не зареєстровано. 4 хворих відмічали свербіння або відчуття пекучого болю у ділянці анального отвору на протязі перших 5 днів лікування. Ці явища проходили після уповільнення крапельного введення препарату у вену. У одного хворого відмічався тромбофлебіт поверхневих вен у місці введення препарату, який було куповано консервативним лікуванням.

Якість життя хворих основної групи оцінювали таким чином: 1 балу відповідав стан 28 (51,9%), 2 балам - 19 (35,2%), 3 балам - 5 (9,3%), 4 балам - 2 (3,7%) пацієнтів.

Померло на протязі 3 років спостереження 7 хворих цієї групи. Серед них 4 - з IV стадією захворювання померли від генералізації процесу, 3 (з III стадією) - від інфаркту міокарду (1) та від прогресування хронічної ниркової недостатності внаслідок місцевого розповсюдження процесу (2).

Коливання рівня Т у плазмі хворих основної групи в процесі лікування мало двофазний характер . Рівень гормону значно знижувався (в 2-3 рази) порівняно з фоновим протягом перших 3 місяців лікування та майже не змінювався при подальшому спостереженні до 4-12 місяців. Рівень ЛГ на протязі перших 3 місяців суттєво знижувався, та через 4-6 місяців лікування досягав фонових показників. Вміст ТЕЗГ через 1 i 2 місяці лікування ніфтолідом та низькими дозами синестролу збільшувався в 2,5 рази порівняно з фоновими значеннями, а через 4-6 місяців був вищим від фону відповідно в 2,9-2,3 рази, що оцінюється як позитивний ефект при лікуванні РПЗ. ІВТ через 1 та 2 місяці терапії знижувався в 5 разів, а через 3 місяці був в 4 рази нижчим, ніж до лікування. Цей показник дуже важливий, тому що він свідчіть про те, що внаслідок зниження концентрації Т в плазмі та підвищення вмісту ТЕЗГ значно зменшується фракція вільного, доступного для тканин-мішеней гормону Т. Подальші спостереження за хворими цієї групи довели, що ІВТ через 4-6 місяців лікування стає трохи вищим у порівнянні з першими місяцями прийому препаратів, але разом з тим залишається вірогідно більш високим, ніж фонові значення вільного Т. Таким чином, зменшення рівнів ЛГ, Т та ІВТ при комбінованій низькодозовій естроген-антиандрогенній терапії РПЗ свідчать про ефективність цього методу.

Для оцінки ефективності, переваг та недоліков монотерпії прогресуючого РПЗ андрокуром, ніфтолідом та синестролом i комбінованої терапії ніфтолідом та низькими дозами синестролу, провели порівняння одержаних результатів. Співставлення та аналіз цих даних показали, що повного регресу пухлини не спостерігалось в жодному випадку (табл. 3).

Таблиця 3 - Результати лікування хворих на РПЗ за різними схемами гормонотерапії

Назва препарату Результати лікування (%)

Часткова ремісія Стабілізація Прогресування

Андрокур 42,5 47,5 10,0

Ніфтолід 10,3 55,9 33,8

Синестрол 42,1 57,9 -

Синестрол ніфтолід 59,3 29,6 11,1

Вплив лікування різними препаратами на розміри ПЗ, ураженої пухлиною, представлений в таблиці 4.

Таблиця 4 - Динаміка обєму ПЗ при використанні різних методів гормонотерапії

Назва препарату Обєм ПЗ у см3 (М±m)

До лікування Після лікування

Андрокур 43,21±0,34 26,60±0,52*

Ніфтолід 48,38±0,35 34,11±0,49*

Синестрол 36,51±0,54 23,34±0,51*

Синестрол ніфтолід 54,42±0,48 28,86±0,45*

* - вірогідність відмінностей показників в групах (P <0,05)

Найбільш виражені зміни обєму ПЗ протягом лікування відмічені у хворих основної групи. Показники урофлоуметрії вказували на збільшення середньої та макимальної швидкості сечовипускання, що свідчило про ефективність лікування. Часткова ремісія захворювання в основній групі спостерігалась в 1,4 рази частіше, ніж у I групі порівняння.

При порівнянні якості життя хворих, згідно з рекомендаціями ВООЗ, одержано однорідні дані, але, зважаючи на те, що в основній групі було 11 (20,4%) пацієнтів з IV стадією, а у I групі порівняння - 2 (5%), логічно визнати кращими результати лікування в основній групі.

Проведене також вивчення впливу різних методів лікування на частоту прогресування захворювання та трирічне виживання. Порівняння тривалості виживання після курсу низькодозової естроген-антиандрогенної терапії (87%) та андрокуру (85%) не виявило суттєвої різниці між двома групами. Проте, при більш ретельному розгляданні цього показника з урахуванням стадії захворювання, помітно, що кращі результати одержано в основній групі.

До аналогічних висновків прийшли при порівнянні показників прогресування захворювання за даними місцевого розповсюдження процесу та віддаленого метастазування. В основній групі вони склали 16,6% та 7,4%, у I підгрупі порівняння - 22,5% та 12,5% відповідно.

Слід зазначити, що позитивного ефекту при застосуванні андрокуру досягали швидше, ніж після комбінованого лікування, проте дія останнього наростала поступово, була більш постійною та довготривалою.

Порівняння результатів низькодозової естроген-антиандрогенної терапії в основній групі та монотерапії нестероїдним антиандрогеном ніфтолідом (II група порівняння) виявило перевагу першої за всіма критеріями.

Часткова ремісія в групі хворих, лікованих ніфтолідом (II група порівняння), досягнута у 10,3%, стабілізація - у 55,9%, прогресування - у 33,8% проти 59,3%, 29,6% та 11,1% відповідно при комбінованій терапії. При оцінці якості життя хворих II групи показники складали: 1 бал - у 29,4%, 2 бали - у 44,1%, 3 - у 19,1%, 4 - у 7,4% (в основній групі - 51,6%, 35,2%, 9,3% i 3,7% відповідно). Місцеве прогресування процесу на протязі 3 років спостерігалось у 29,4%, віддалене метастазування - у 14,7% хворих.

Необхідно звернути увагу на те,що в цій групі була значна питома вага хворих з IV стадією захворювання, проте, в перші 3-4 місяці лікування найбільш помітний клінічний ефект відмічався у пацієнтів з метастазуючим РПЗ, хоча наступні 3 місяці довели, що клінічне покращення їх стану мало, в основному, тимчасовий характер.

Призначення синестролу у високих дозах приводило до швидкого та стійкого позитивного результату, проте, показники оцінки стану хворих виявилися невисокими внаслідок значної інвалідизації через тяжкі серцево-судинні ускладнення. Рівень прогресування захворювання у віддаленні строки та трирічного виживання не відрізнялися від інших груп хворих.

Загальновідомо, що застосування високих доз естрогенів приводить до тромбоемболічних ускладнень. За експериментальними даними M. Jonson et al. (1978) нестероїдні антиандрогени протидіють посиленню агрегації тромбоцитів під впливом андрогенів. Ці дані співпадають з клінічними спостереженнями R.Neri, N Kassem (1982), які доводять, що у хворих на РПЗ, лікованих на протязі тривалого часу флутамідом, аналогом якого є ніфтолід, серцево-судинні ускладнення не виникали. Таким чином, нестероїдні антиандрогени не тільки не викликають ускладнень, характерних для естрогенів, але протидіють їм.

Співставлення результатів лікування хворих III підгрупи порівняння та основної групи показало, що часткова ремісія у хворих, лікованих високими дозами синестролу, складала 42,1%, в основній групі - 59,2%, тобто була в 1,4 рази частішою в основній групі. Стабілізація процесу, навпаки, спостерігалась в 1,95 разів частіше в III підгрупі порівняння, ніж в основній групі. Прогресування процесу в групі хворих, лікованих високими дозами синестролу не було зареєстровано в жодному випадку, але слід враховувати, що серед хворих цієї підгрупи не було жодного з IV стадією.

Співставлення результатів бальної оцінки якості життя свідчить про очевидну перевагу низькодозової естроген-антиандрогенної терапії: питома вага хворих III підгрупи порівняння, стан яких відповідав 3-4 балам, в 4,8 разів вища за відповідну частину хворих основної групи.

Причиною таких результатів були ускладнення, які виникали внаслідок застосування високих доз синестролу. Ускладнення з боку серцево-судинної системи, повязані з гормонотерапією в групі хворих, лікованих синестролом, зустрічалися в 9,6 разів частіше, ніж в основній групі. Цим зумовлене значне зниження якості життя хворих III групи порівняння, незважаючи на те, що частота прогресування захворювання у віддалені строки в обох групах вірогідно не відрізнялась. Місцеве прогресування в групі порівняння спостерігалось у 21,1% хворих, віддалене метастазування - в 10,5% проти 16,6% та 7,4% відповідно в основній групі. Виживання було кращим в основній групі, особливо у хворих з I-II стадією захворювання (в основній групі - 96,8%, в підгрупі порівняння - 88,8%), а смертність була вищою після лікування синестролом у високих дозах, що повязано з більшою частотою серцево-судинних ускладнень.

При порівнянні характеру гормонального відгуку на лікування різними лікарськими засобами найбільш суттєві зміни виникли після застосування синестролу. Рівні ЛГ, Т та ІВТ виявилися зниженими після естрогентерапії на 60-80%, а вміст ТЕЗГ в плазмі підвищувався на 186-209% порівняно з фоновими значеннями. Гальмування синтезу та секреції ЛГ i андрогенів мало стійкий характер та спостерігалося на протязі всього лікування.

При порівнянні гормонального відгуку на введення стероїдного та нестероїдного антиандрогенів спостерігалися суттєві відмінності. При лікуванні андрокуром рівень ЛГ, Т та ІВТ знижувався на 32-50% з максимумом дії через 3 місяці, ніфтолід викликав підвищення рівня ЛГ та Т на протязі 3 місяців з подальшим зниженням вмісту цих гормонів.

Різниця результатів гормональних тестів після цих препаратів повязана з відмінностями в механізмі їх дії. Андрокур як прогестиновий агент має двоякий механізм дії щодо пригнічення продукції андрогенів - центральний та периферійний. Ніфтолід як нестероїдний антиандроген блокує рецептори андрогенів в органах-мішенях. Викликані блокадою андрогенних рецепторів порушення з часом слабшають. Гонадотропін- та тестостеронстимулюча активність “чистих” антиандрогенів є перешкодою для повного прояву їх фармакологічної дії в додаткових статевих залозах та інших органах-мішенях.

Виявилось, проте, що цього недоліку “чистих” антиандрогенів можна уникнути поєднаним застосуванням їх з антигонадотропними речовинами в мінімальних дозах, що забезпечують нормалізацію гонадотропної функції та секреції Т при збереженні та навіть посиленні антигонадотропного ефекту на периферії.

Як довели гормональні дослідження, ефективність комбінації ніфтоліду та синестролу проявляється у попередженні підвищення i навіть зниженні рівня статевих гормонів у порівнянні з монотерапією ніфтолідом.

Рівні ЛГ i Т знижуються до 50-70% від фонових показників та зберігаються в цих межах на протязі 3 місяців. Вміст ТЕЗГ підвищується на 70% через 3 місяці та зростає до 157% через 6 місяців. Така зміна рівня ТЕЗГ приводить до різкого падіння (75%) ІВТ.

Цей показник залишався зниженим на протязі 6 місяців спостереження, що розцінювалось як позитивний фактор цієї терапії.

Таким чином, порівняльна оцінка результатів лікування хворих на РПЗ андрокуром, ніфтолідом, синестролом в монотерапії та за розробленим новим методом комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії показала, що останній за ефективністю не поступається традиційним методам монотерапії, а за рядом показників, особливо, частотою та важкістю ускладнень, суттєво переважає їх.1. Застосування нового методу комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії, при якому використовується ніфтолід у поєднанні з внутрішньомязевим введенням синестролу в низьких дозах, забезпечує досягнення стійкого клінічного ефекту не тількі у хворих на РПЗ з I-II,але й III-IV стадією захворювання та трирічне виживання в 96,8% та 72,7% пацієнтів відповідно.

2. Андрокур чинить найбільш виражений клінічний ефект у хворих на РПЗ з I-II стадіями захворювання, при цьому дворічне виживання досягає 100%, трирічне - 92,3%.

3. Монотерапія ніфтолідом спричиняє позитивний клінічний ефект у хворих на РПЗ протягом перших 3-4 місяців лікування, після чого у хворих з III-IV стадією відмічається прогресування захворювання.

4. Частота побічних реакцій i ускладнень з боку серцево-судинної системи після комбінованої естроген-антиандрогенної терапії (5,6%) не відрізнялась від показників після андрокуру (5%), та була меншою в 9,4 разів, ніж після лікування синестролом в традиційних дозах. Інші побічні ефекти (гінекомастія, зниження потенції, розлади шлунково-кишкового тракту) спостерігались практично однаково часто (2,5-5,6%) як після комбінованого методу, так i після монотерапії андрокуром та ніфтолідом, та рідше - в 5,6-6,3 рази, ніж після синестролу.

5. Порівняння динаміки гормональних показників після лікування андрокуром, ніфтолідом та синестролом свідчать про те, що всі препарати чинять відповідну антиандрогеную дію, проте адекватна андрогенна блокада, при відсутності тяжких ускладнень, досягається при використанні комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії.

Найбільш інформативним показником цього ефекту є ІВТ, який знижується на 75%.

6. Порівняльна оцінка результатів гормонотерапії свідчить про доцільність використання андрокуру як препарату першого ряду у хворих з I-II стадіями РПЗ, а комбінованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапії - як у хворих з I-II, так і з III-IV стадіями захворювання.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІІ

1. Klimenko I.A., Varga S.V., Sinitsyn P.V., Chaikovskaya L.V., Vosianov S.A., Aristova T.Y. Clinical and pathogenetic rationale for a new method of treatment of advanced prostatic cancer: low dose estrogen-antiandrogen therapy // Доповіді НАН України.- 1995.- № 3.- С. 117-120.

2. Возіанов О.Ф., Резніков О.Г., Клименко І.О., Варга С.В., Синіцин П.В., Чайковська Л.В., Возіанов С.О., Арістова Т.Ю. Кореляція гормональних та клінічних ефектів у хворих на рак передміхурової залози при лікуванні ніфтолідом у поєднанні з малими дозами синестролу // Лікар. справа.- 1996.- № 1-2.- С. 107-110.

3. Арістова Т.Ю. Порівняльна оцінка результатів лікування раку передміхурової залози андрокуром та ніфтолідом у поєднанні з субтерапевтичними дозами естрогенів // Фарм. вісник.-1997.-№ 5.-С.31-33.

4. Патент 22491 Україна, МКВ А61В10/00 А61К45/06. Спосіб лікування раку передміхурової залози / Возіанов О.Ф., Резніков О.Г., Варга С.В., Клименко І.О., Чайковська Л.В., Арістова Т.Ю., Синіцин П.В. (Україна).- № 95041851; Заявл. 21.04.95; Опубл. 03.03.98.

5. Клименко І.О., Арістова Т.Ю. Рак передміхурової залози: епідеміологія та сучасні принципи діагностики і лікування // Посібник для лікарів.- Київ, 1997.- 32 с.

6. Клименко І.О., Возіанов С.О., Арістова Т.Ю., Запарін В.К., Сакало В.С., Григоренко В.Н., Варга С.В. Використання антиандрогенного засобу - ніфтоліду для лікування раку передміхурової залози // Сучасні методи діагностики та лікування злоякісних пухлин.- Житомир.-1993.-С. 84.

7. Клименко І.О., Возіанов С.О., Арістова Т.Ю., Варга С.В. Комбіноване лікування раку передміхурової залози // Обоснование комплексных методов лечения злокачественных опухолей.- Керчь, 1993.- С. 84.

8. Клименко І.О., Возіанов С.О., Романенко А.М., Сакало В.С., Арістова Т.Ю., Папакін Б.І., Кучеревська Є.А., Буйвол О.В. Пухлинні маркери в ранній діагностиці раку передміхурової залози //Лабораторні методи в діагностиці та оцінці лікування злоякісних пухлин.- Черкаси, 1994.- С. 82.

9. Варга С.В., Чайковська Л.В., Клименко І.О., Возіанов С.О., Арістова Т.Ю. Гормональний контроль ефективності естроген-антиандрогенної терапії у хворих на рак передміхурової залози // Лабораторні методи в діагностиці та оцінці лікування злоякісних пухлин.- Черкаси, 1994.- С. 89.

10. Возіанов О.Ф., Клименко І.О., Возіанов С.О., Сакало В.С., Арістова Т.Ю. Ніфтолід і субтерапевтичні дози синестролу в лікуванні раку передміхурової залози // Сучасні проблеми фармакології.- Полтава, 1995.- С. 30.

11. Клименко И.А., Аристова Т.Ю., Сакало В.С., Григоренко В.Н. Комбинированное лечение рака предстательной железы: низкодозовая эстроген-антиандрогенная терапия // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний.- Обнинск, 1997.- С. 117.