Комбіноване лікування хворих на поверхневий рак сечового міхура з використанням імунотропних препаратів - Автореферат

Інтравезикальні введення б-інтерферону підвищують цитотоксичну активність Т-клітин та природних кілерів [Alvarez-Mon M. et al., 1992], продукцію г-інтерферону, мають системний та місцевий вплив на імунну систему та сечовий міхур [Motto L. et al., 1998; Belldegrun Дослідження впливу системного застосування рекомбінантного б-інтерферону в передопераційному періоді на частоту рецидивів поверхневого раку сечового міхура становить значну практичну цінність, оскільки запропонований новий метод лікування може поліпшити результати лікування цієї когорти хворих. Вивчити рівень цитокінів: г-інтерферону, IL-2, б-ФНП та IL-10 в передопераційному періоді у хворих на поверхневі пухлини сечового міхура та встановити їх звязок з клітинною ланкою імунітету та кількістю імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів апоптозу як складової антипухлинної резистентності організму; Уперше з використанням панелі моноклональних антитіл до основних субпопуляцій лімфоцитів та імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів апоптозу у хворих з поверхневими пухлинами сечового міхура до операції встановлено наявність дисбалансу Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів: зростання кількості Т-кілерів/супресорів і відповідно зниження співвідношення CD4 /CD8 ; підвищення рівня Т-хелперів та NK-клітин; зниження кількості імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2, HLA-Dr та рецепторів апоптозу. Уперше дано оцінку протипухлинному потенціалу організму у хворих з поверхневими пухлинами сечового міхура після введення в передопераційному періоді б-інтерферону і виконання ТУР пухлини та післяопераційної ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином - виявлено зростання субпопуляції Т-хелперів, зменшення кількості імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2 та менш виражене порівняно з іншими групами зменшення кількості NK-клітин.Як представлено в таблиці 1, дослідження клітинного імунітету у хворих І групи в передопераційному періоді порівняно з контрольною групою встановило достовірне підвищення кількості Т-хелперів (відповідно 39,7 ± 1,1% і 34,3 ± 3,07%), Т-кілерів/супресорів (відповідно 17,13 ± 0,5% і 14,13 ± 1,7%), NK-клітин (відповідно 18,35 ± 2,1% і 12,03 ± 1,02%), В-лімфоцитів (відповідно 14,4 ± 1,2% і 13,45 ± 0,41%), внаслідок підвищення рівня Т-кілерів/супресорів співвідношення CD4 /CD8 нижче від показників контрольної групи (відповідно 1,68 ± 0,11 і 2,27 ± 0,21). Встановлено зниження відносно контрольної групи кількості NK-клітин - відповідно 6,71 ± 0,62% і 12,03 ± 1,02%, клітин з експресією рецепторів апоптозу (CD95 ) - відповідно 15,82 ± 1,49% і 21,2 ± 2,1%, зростання рівня В-лімфоцитів (CD20 ) - відповідно 15,07 ± 1,48% і 13,45 ± 0,41% та клітин з експресією рецепторів HLA-Dr - відповідно 21,96 ± 2,1% і 16,1 ± 1,5%. Як представлено в таблиці 2, у передопераційному періоді у хворих ІІ групи виявлено дисбаланс імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів, що підтверджується достовірним підвищенням порівняно з контрольною групою кількості Т-кілерів/супресорів (відповідно 18,01 ± 1,3% і 14,13 ± 1,7%), Т-хелперів (відповідно 38,1 ± 2,1% і 34,3 ± 3,07%), NK-клітин (відповідно 15,6 ± 1,4% і 12,03 ± 1,02%) та зниженням співвідношення CD4 /CD8 (відповідно 1,6 ± 0,13 і 2,27 ± 0,21). Оскільки в цю субпопуляцію, крім Т-хелперів І та ІІ типу, входять Т-кілерні клітини, збільшення їх кількості є позитивним у протипухлинному захисті організму. кількість NK-клітин зменшується після операції вдвічі порівняно з передопераційним періодом (відповідно 8,2 ± 0,71% і 12,03 ± 1,02%). відзначається недостовірне зменшення кількості Т-кілерів/супресорів порівняно з передопераційним показником (відповідно 17,0 ± 1,6% і 18,01 ± 1,3%), тому співвідношення CD4 /CD8 зростає, наближаючись до показників контрольної групи (відповідно 2,1 ± 0,14 і 2,27 ± 0,21). Як представлено на рисунку 1, на відміну від хворих І та ІІ груп, у хворих ІІІ групи меншою мірою знижується кількість NK-клітин, які відіграють ключову роль в антипухлинному захисті організму (І група - відповідно 18,35 ± 2,1% і 6,71 ± 0,62%, ІІ група - відповідно 15,6 ± 1,4% і 8,2 ± 0,71%, ІІІ група - відповідно 17,4 ± 1,5% і 12,0 ± 1,2%). після операції знижується кількість Т-кілерів/супресорів (відповідно 17,5 ± 1,6% і 16,9 ± 1,2%), які відіграють двояку роль - з одного боку, це Т-кілерні клітини, які беруть участь у лізисі пухлинних клітин, з іншого боку, Т-кілери/супресори є і супресорними клітинами, які інгібують відповідь імунної системи і спричиняють виникнення імунодефіциту.У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової задачі, що полягає у визначенні ролі імунних порушень до та після трансуретральної резекції пухлини та значення неспецифічної імунотерапії у хворих на поверхневий рак сечового міхура. Завдяки парентеральному введенню б-інтерферону в передопераційному періоді з наступним проведенням трансуретральної резекції пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином підвищено ефективність лікування хворих на поверхневий рак сечового міхура.

Результати лікування методом ТУР пухлини у хворих на поверхневий рак сечового міхура (31 хворий)

Як представлено в таблиці 1, дослідження клітинного імунітету у хворих І групи в передопераційному періоді порівняно з контрольною групою встановило достовірне підвищення кількості Т-хелперів (відповідно 39,7 ± 1,1% і 34,3 ± 3,07%), Т-кілерів/супресорів (відповідно 17,13 ± 0,5% і 14,13 ± 1,7%), NK-клітин (відповідно 18,35 ± 2,1% і 12,03 ± 1,02%), В-лімфоцитів (відповідно 14,4 ± 1,2% і 13,45 ± 0,41%), внаслідок підвищення рівня Т-кілерів/супресорів співвідношення CD4 /CD8 нижче від показників контрольної групи (відповідно 1,68 ± 0,11 і 2,27 ± 0,21). Порівняно з контролем відзначається зниження загальної популяції Т-лімфоцитів (CD3 ) - відповідно 59,3 ± 3,01% і 80,1 ± 4,11% та імуноцитів з експресією рецепторів HLA-Dr - відповідно 13,85 ± 1,3% і 16,1 ± 1,5%.

Після операції ТУР пухлини в перші 10 днів дисбаланс Т-клітинних субпопуляцій лімфоцитів зменшується, що проявляється зростанням кількості CD4 -клітин (50,1 ± 5,0%), унаслідок чого співвідношення CD4 /CD8 набирає значення, близького до показника контрольної групи (відповідно 2,1 ± 0,2 і 2,27 ± 0,21). Встановлено зниження відносно контрольної групи кількості NK-клітин - відповідно 6,71 ± 0,62% і 12,03 ± 1,02%, клітин з експресією рецепторів апоптозу (CD95 ) - відповідно 15,82 ± 1,49% і 21,2 ± 2,1%, зростання рівня В-лімфоцитів (CD20 ) - відповідно 15,07 ± 1,48% і 13,45 ± 0,41% та клітин з експресією рецепторів HLA-Dr - відповідно 21,96 ± 2,1% і 16,1 ± 1,5%.

При виконанні ТУР в одного пацієнта спостерігалася перфорація сечового міхура, яка закрилася консервативно. Із ранніх післяопераційних ускладнень в 10 пацієнтів виникло загострення хронічного цистопієлонефриту, яке вдалося ліквідувати. У двох пацієнтів пухлина розміщувалася на вічку сечоводу, яке не вдалося візуалізувати, його було резековано разом з пухлиною, розвинувся уретерогідронефроз. В одного пацієнта встановлено стент у нирку, у другого пасаж сечі з нирки відновився після проведення протизапальної терапії. У трьох пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді виникла макрогематурія, яка зникла після проведеного консервативного лікування.

Рецидиви пухлини протягом одного року після операції виникли в 54,8% пацієнтів. Найчастіше рецидиви спостерігалися при ступені атипії G2.

Таблиця 1 Імунний статус хворих на поверхневі пухлини сечового міхура до і після операції (І група)

Групи хворих CD4 (%) CD8 (%) NK (%) CD3 (%) CD20 (%) CD4 /CD8 CD25 (%) CD95 (%) HLA-Dr (%)

Контроль (n =20) 34,3 ± 3,07 14,13 ± 1,7 12,03 ± 1,02 80,1 ± 4,11 13,45 ± 0,41 2,27 ± 0,21 15,1 ± 1,4 21,2 ± 2,1 16,1 ± 1,5

До операції (n =31) 39,7 ± 1,1 17,13 ± 0,5 18,35 ± 2,1 59,3 ± 3,01 14,4 ± 1,2 1,68 ± 0,11 14,47 ± 1,3 19,8 ± 1,8 13,85 ± 1,3

Після операції (n =31) 50,1 ± 5,0 17,7 ± 1,61 6,71 ± 0,62 62,5 ± 6,1 15,07 ± 1,48 2,1 ± 0,2 10,65 ± 1,01 15,82 ± 1,49 21,96 ± 2,1 t1,2 2,46 1,43 4,29 2,36 2,05 2,07 2,37 2,09 2,08

Р1,2 0,02 0,05 0,001 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 t2,3 2,83 2,76 5,04 2,43 2,33 2,83 2,46 2,58 3,03 р2,3 0,01 0,1 0,001 0,05 0,12 0,01 0,02 0,02 0,01 t1,3 2,58 2,53 2,59 2,75 2,75 2,36 2,32 2,49 2,09 р1,3 0,02 0,02 0,02 0,01 0,01 0,05 0,05 0,02 0,05

Результати лікування методом ТУР пухлини та ендовезикальною хіміотерапією доксорубіцином у хворих на поверхневий рак сечового міхура (36 хворих)

Як представлено в таблиці 2, у передопераційному періоді у хворих ІІ групи виявлено дисбаланс імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів, що підтверджується достовірним підвищенням порівняно з контрольною групою кількості Т-кілерів/супресорів (відповідно 18,01 ± 1,3% і 14,13 ± 1,7%), Т-хелперів (відповідно 38,1 ± 2,1% і 34,3 ± 3,07%), NK-клітин (відповідно 15,6 ± 1,4% і 12,03 ± 1,02%) та зниженням співвідношення CD4 /CD8 (відповідно 1,6 ± 0,13 і 2,27 ± 0,21). Порівняно з контрольною групою достовірно знижена кількість загальної популяції Т-клітин (CD3 ) - відповідно 57,2 ± 4,3% і 80,1 ± 4,11% і клітин з експресією рецепторів до HLA-Dr - відповідно 13,0 ± 1,1% і 16,1 ± 1,5%. Кількість клітин з експресією рецепторів апоптозу (CD95 ) є нижчою від показників контрольної групи - відповідно 18,5 ± 1,7% і 21,2 ± 2,1%, що позитивно впливає на функцію імунної системи.

У хворих ІІ групи після ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином встановлено достовірне зростання кількості Т-хелперів (49,1 ± 4,4%). Оскільки в цю субпопуляцію, крім Т-хелперів І та ІІ типу, входять Т-кілерні клітини, збільшення їх кількості є позитивним у протипухлинному захисті організму. кількість NK-клітин зменшується після операції вдвічі порівняно з передопераційним періодом (відповідно 8,2 ± 0,71% і 12,03 ± 1,02%). відзначається недостовірне зменшення кількості Т-кілерів/супресорів порівняно з передопераційним показником (відповідно 17,0 ± 1,6% і 18,01 ± 1,3%), тому співвідношення CD4 /CD8 зростає, наближаючись до показників контрольної групи (відповідно 2,1 ± 0,14 і 2,27 ± 0,21). Зменшення кількості Т-кілерів/супресорів і зменшення у два рази порівняно з передопераційним періодом кількості NK-клітин негативно позначається на протипухлинному захисті організму, оскільки ці дві субпопуляції відіграють суттєву роль в елімінації злоякісних клітин. Ці зміни відбуваються на фоні дисбалансу імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів, що існує в перші 10 днів після оперативного лікування. Динаміка змін у клітинній ланці імунітету у хворих ІІ групи суттєво не відрізняється від подібних змін у післяопераційному періоді в І групі. Тому виявлені закономірності імунопатологічних реакцій у ІІ групі хворих демонструють, що поліпшення віддалених результатів лікування зумовлене передусім впливом доксорубіцину на залишки неоплазматичних клітин у стінці сечового міхура та невиявлені вогнища мультифокальної інвазії після ТУР. клінічне поліпшення - зменшення рецидивів протягом 12 місяців у ІІ групі хворих (38,9%) порівняно з І групою (54,8%) - базується в основному на місцевому впливі доксорубіцину.

Із ранніх післяопераційних ускладнень в одному випадку виконано повторну ревізію порожнини сечового міхура з використанням резектоскопа з подальшою коагуляцією пухлини; в 11 пацієнтів ІІ групи було загострення хронічного цистопієлонефриту, який консервативно, використовуючи антибактеріальні препарати, вдалося вилікувати. У 5 пацієнтів у ранньому післяопераційному періоді виникла макрогематурія, яку вдалося зупинити консервативними заходами. Із побічних ефектів застосування доксорубіцину в 9 хворих (25%) розвинувся хімічний цистит, який минув після перерви в ендовезикальному введенні доксорубіцину до 1-2 діб та використання нестероїдних протизапальних, знеболюючих та антибактеріальних препаратів. В одного хворого зі стадією T2AN0M0 і розміром пухлини близько 4 см на 4 добу після введення препарату розвинулася діарея з дизуричними розладами, яку вдалося зупинити після перерви в лікуванні доксорубіцином і призначення спазмолітиків та нестероїдних протизапальних препаратів.

Рецидив пухлини з патоморфологічною градацією G1 після ендовезикального лікування доксорубіцином протягом 1 року після операції не виявлено, на відміну від І групи пацієнтів (де не вводили ендовезикально доксорубіцину).

Відзначено звязок між ступенем інвазії стінки сечового міхура Т та часом виникнення рецидиву - чим більша інвазія у стінку сечового міхура, тим імовірніше швидше настає рецидив. При пухлинах у стадії Та протягом 1-річного спостереження рецидивів ми не спостерігали.

Поліпшення віддалених результатів лікування у ІІ групі хворих порівняно з І групою базується на місцевому впливі доксорубіцину на залишки ракових клітин у стінці сечового міхура та на невиявлені вогнища мультифокальної атипії після ТУР, меншою мірою - на змінах у клітинній ланці імунітету.

Таблиця 2 Імунний статус хворих на поверхневі пухлини сечового міхура до і після операції (ІІ група)

Групи хворих CD4 (%) CD8 (%) NK (%) CD3 (%) CD20 (%) CD4 /CD8 CD25 (%) CD95 (%) HLA-Dr (%)

Контроль (n =20) 34,3 ± 3,07 14,13 ± 1,7 12,03 ± 1,02 80,1 ± 4,11 13,45 ± 0,41 2,27 ± 0,21 15,1 ± 1,4 21,2 ± 2,1 16,1 ± 1,5

До операції (n =36) 38,1 ± 2,1 18,01 ± 1,3 15,6 ± 1,4 57,2 ± 4,3 13,3 ± 1,2 1,6 ± 0,13 14,3 ± 1,4 18,5 ± 1,7 13,0 ± 1,1

Після операції (n =36) 49,1 ± 4,4 17,0 ± 1,6 8,2 ± 0,71 61,1 ± 5,8 14,3 ± 1,2 2,1 ± 0,14 11,8 ± 0,1 16,4 ± 1,5 18,3 ± 1,7 t1,2 2,66 2,13 2,95 2,43 1,65 2,15 2,31 2,8 2,92 р1,2 0,02 0,05 0,01 0,02 0,15 0,05 0,05 0,01 0,01 t2,3 2,2 2,44 4,43 2,5 1,58 2,55 2,24 2,89 2,51 р2,3 0,05 0,15 0,001 0,05 0,15 0,02 0,05 0,01 0,05 t1,3 2,97 2,68 1,98 2,35 0,12 2,58 2,39 1,98 2,6 р1,3 0,01 0,02 0,05 0,05 0,02 0,02 0,05 0,05 0,02

Результати лікування методом передопераційного введення б-інтерферону, виконання ТУР пухлини та післяопераційного введення доксорубіцину у хворих на поверхневий рак сечового міхура (35 хворих)

Після введення в передопераційному періоді б-інтерферону та виконання ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином стан імунної системи у хворих ІІІ групи ліпший, ніж у хворих ІІ групи після ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином (див. таблицю 3). Достовірно зростає, як і в хворих ІІ групи, кількість Т-хелперів (до операції 38,9 ± 3,3%, після операції 52,5 ± 5,3%). Як представлено на рисунку 1, на відміну від хворих І та ІІ груп, у хворих ІІІ групи меншою мірою знижується кількість NK-клітин, які відіграють ключову роль в антипухлинному захисті організму (І група - відповідно 18,35 ± 2,1% і 6,71 ± 0,62%, ІІ група - відповідно 15,6 ± 1,4% і 8,2 ± 0,71%, ІІІ група - відповідно 17,4 ± 1,5% і 12,0 ± 1,2%). після операції знижується кількість Т-кілерів/супресорів (відповідно 17,5 ± 1,6% і 16,9 ± 1,2%), які відіграють двояку роль - з одного боку, це Т-кілерні клітини, які беруть участь у лізисі пухлинних клітин, з іншого боку, Т-кілери/супресори є і супресорними клітинами, які інгібують відповідь імунної системи і спричиняють виникнення імунодефіциту. У ІІІ групі хворих імунорегуляторний індекс незначно перевищує показник контрольної групи (відповідно 2,31 ± 0,2 і 2,27 ± 0,21), що є ознакою зникнення дисбалансу у клітинній ланці імунітету. після введення б-інтерферону у післяопераційному періоді знижується загальна популяція Т-лімфоцитів (відповідно 58,4 ± 5,5% і 57,1 ± 5,5%), корелюючи із зниженням у крові концентрації Il-10 (відповідно 4,5 ± 0,37 пг/мл і 3,5 ± 0,32 пг/мл, таблиця 5), що синтезується Т-хелперами 2 типу, які індукують відповідь імунної системи організму за гуморальним типом. Кількість імуноцитів з експресією рецепторів до IL-2 зберігається на рівні передопераційного періоду і залишається нижчою, ніж у контрольній групі (відповідно 13,0 ± 1,3%, 14,4 ± 1,31% і 15,1 ± 1,4%). Кількість імуноцитів з експресією HLA-Dr після введення б-інтерферону зростає, перевищуючи показник передопераційного періоду і контрольної групи (відповідно 18,4 ± 1,7%, 14,2 ± 1,41% і 16,1 ± 1,5%), а кількість клітин з експресією рецепторів апоптозу знижується (відповідно 16,1 ± 1,5%, 19,1 ± 1,8% і 21,2 ± 2,1%).

Позитивна динаміка змін в імунній системі хворих ІІІ групи корелює і з позитивними клінічними даними: рецидив пухлини у ІІІ групі зменшується через рік до 31,4% порівняно з цим же параметром у ІІ групі - 38,9% та в І групі - 54,8%.

Рисунок 1. Стан клітинного імунітету у хворих трьох груп у післяопераційному періоді порівняно з контролем.

Таблиця 5.1 Імунний статус хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після операції (ІІІ група)

Групи хворих CD4 (%) CD8 (%) NK (%) CD3 (%) CD20 (%) CD4 /CD8 CD25 (%) CD95 (%) HLA-Dr (%)

Контроль (n =20) 34,3 ± 3,07 14,13 ± 1,7 12,03 ± 1,02 80,1 ± 4,11 13,45 ± 0,41 2,27 ± 0,21 15,1 ± 1,4 21,2 ± 2,1 16,1 ± 1,5

До операції (n =35) 38,9 ± 3,3 17,5 ± 1,6 17,4 ± 1,5 58,4 ± 5,5 15,0 ± 1,3 1,65 ± 1,4 14,4 ± 1,31 19,1 ± 1,8 14,2 ± 1,41

Після операції (n =35) 52,5 ± 5,3 16,9 ± 1,2 12,0 ± 1,2 57,1 ± 5,5 16,8 ± 1,3 2,31 ± 0,2 13,0 ± 1,3 16,1 ± 1,5 18,4 ± 1,7 t1,2 2,91 2,22 2,07 2,04 2,21 2,08 2,56 2,92 2,98 р1,2 0,01 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,02 0,01 0,01 t2,3 2,15 1,19 2,74 1,27 2,07 2,42 2,15 2,21 2,79 р2,3 0,05 0,2 0,02 0,2 0,05 0,05 0,05 0,05 0,01 t1,3 2,99 2,94 2,92 2,19 2,11 2,39 3,68 2,73 2,86 р1,3 0,01 0,05 0,01 0,05 0,05 0,05 0,01 0,02 0,01

Цитокіновий статус у хворих на поверхневий рак сечового міхура

Цитокіновий статус у хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після оперативного втручання - ТУР пухлини

Як представлено в таблиці 4, у хворих І групи до операції порівняно з контрольною групою у крові достовірно підвищений рівень г-інтерферону (відповідно 14,2 ± 1,3 пг/мл і 7,8 ± 0,8 пг/мл). Цей показник пояснюється зростанням у передопераційному періоді кількості Т-хелперів та NK-клітин, які є основними продуцентами г-інтерферону. Порівняно з контрольною групою до операції знижується концентрація IL-10 - відповідно 3,7 ± 0,25 пг/мл і 19,9 ± 0,4 пг/мл (цей цитокін знижує синтез г-інтерферону та ряду важливих антипухлинних цитокінів: б-ФНП, IL-2), що корелює з компенсаторним підвищенням рівня В-лімфоцитів (відповідно 14,4 ± 1,2% і 13,45 ± 0,41%, таблиця 1). Гуморальна ланка імунітету відіграє значно меншу роль у протипухлинному захисті організму, але функціональна неповноцінність гуморального імунітету може призводити до ускладнень в онкоурологічних хворих у післяопераційному періоді. Це ми бачимо на виникненні висхідних цистопієлонефритів у ранньому післяопераційному періоді у хворих усіх трьох груп, але у ІІІ групі хворих, яким вводили рекомбінантний б2-інтерферон, інфекційних ускладнень було менше - 7 випадків порівняно з І групою - 10 випадків і ІІ групою - 11 випадків.

Дуже важливим цитокіном з вираженою протипухлинною дією є IL-2 - він ініціює утворення лімфокін-активованих (ЛАК) та тумор-інфільтруючих (ТІЛ) клітин з NK-лімфоцитів, які здатні спонтанно знищувати злоякісні клітини. Зниження концентрації IL-2 в передопераційному періоді у хворих І групи порівняно з контролем (відповідно 27,4 ± 2,5 пг/мл і 41,1 ± 2,1 пг/мл, таблиця 4) супроводжується зниженням рівня експресії рецепторів до IL-2 (відповідно 14,47 ± 1,3% і 15,1 ± 1,4%, таблиця 1), що суттєво зменшує протипухлинний захист. Ще одним важливим цитокіном з протипухлинною та прозапальною дією є б-ФНП. Його рівень у крові хворих з раком сечового міхура до операції ТУР пухлини порівняно з контролем є зниженим (відповідно 95,5 ± 9,3 пг/мл і 139,8 ± 5,5 пг/мл).

Після операції концентрація г-інтерферону у крові підвищується порівняно з передопераційним періодом (відповідно 15,5 ± 1,3 пг/мл і 14,2 ± 1,3 пг/мл). Цей показник корелює з рівнем Т-хелперів, відносна кількість яких порівняно з передопераційним періодом також зростає (відповідно 50,1 ± 5,0% і 39,7 ± 1,1%, таблиця 1). На відміну від передопераційного періоду, кількість ще одного продуцента г-інтерферону - NK-клітин - відчутно зменшується в післяопераційному періоді і набирає значення вдвічі нижчого, ніж у контрольній групі (відповідно 6,71 ± 0,62% і 12,03 ± 1,02%). Ці дані свідчать, що в післяопераційному періоді відповідь імунної системи відбувається за клітинним типом, але із суттєвим зниженням протипухлинного потенціалу, особливо NK-клітин.

Таблиця 4 Показники цитокінового статусу у хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після операції - ТУР пухлини (І група)

Групи хворих г-інтерферон (пг/мл) IL-10 (пг/мл) IL-2 (пг/мл) б-ФНП (пг/мл)

Контроль (n =20) 7,8 ± 0,8 19,9 ± 0,4 41,1 ± 2,1 139,8 ± 5,5

До операції (n =31) 14,2 ± 1,3 3,7 ± 0,25 27,4 ± 2,5 95,5 ± 9,3

Після операції (n =31) 15,5 ± 1,3 3,5 ± 0,11 25,1 ± 2,2 100,1 ± 10,0 t1,2 2,65 2,71 2,67 2,31 р1,2 0,02 0,02 0,02 0,05 t2,3 1,61 1,56 5,08 3,2 р2,3 0,2 0,2 0,001 0,01 t1,3 3,98 3,75 4,14 4,08 р1,3 0,001 0,001 0,001 0,001

Концентрація IL-2 після операції знижується порівняно з передопераційним показником (відповідно 25,1 ± 2,2 пг/мл і 27,4 ± 2,5 пг/мл, таблиця 4). Цей параметр корелює з кількістю клітин з експресією рецепторів до IL-2, яка в післяопераційному періоді нижча, ніж у передопераційному періоді і в контрольній групі (відповідно 10,65 ± 1,01%, 14,47 ± 1,3% і 15,1 ± 1,4%, таблиця 1). Зниження в передопераційному періоді концентрації IL-2 може знижувати антипухлинний захист організму, сприяючи дисемінації ракових клітин.

Альфа-ФНП після операції зростає порівняно з передопераційним періодом, але його значення є нижчими від контрольної групи (відповідно 100,1 ± 10,0 пг/мл, 95,5 ± 9,3 пг/мл і 139,8 ± 5,5 пг/мл), що також не сприяє антипухлинному потенціалу організму.

Цитокіновий статус у хворих на поверхневий рак сечового міхура після введення б-інтерферону, ТУР пухлини та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином

Як видно з таблиці 5, вплив б-інтерферону на цитокіновий статус у післяопераційному періоді після ТУР та ендовезикальної хіміотерапії доксорубіцином зводився до зростання у крові г-інтерферону порівняно з передопераційним показником (відповідно 17,1 ± 1,6 пг/мл і 13,1 ± 1,2 пг/мл). Кількість продуцента г-інтерферону - NK-клітин - знижується до рівня контрольної групи (відповідно 12,03 ± 1,02% і 12,0 ± 1,2%, таблиця 3), на відміну від хворих І групи, де кількість NK-клітин після операції знижується майже вдвічі порівняно з передопераційним періодом (відповідно 6,71 ± 0,62% і 12,03 ± 1,02%, таблиця 1). Це позитивне явище, але для утворення ЛАК і ТІЛ необхідна достатня концентрація IL-2, його концентрація після введення б2-інтерферону хоч і зростає порівняно з передопераційним періодом, але не досягає показника контрольної групи (відповідно 33,8 ± 2,2 пг/мл, 30,1 ± 0,28 пг/мл і 41,1 ± 2,1 пг/мл).

Таблиця 5 Показники цитокінового статусу у хворих на поверхневий рак сечового міхура до і після операції - ТУР пухлини (ІІІ група)

Групи хворих г-інтерферон (пг/мл) IL-10 (пг/мл) IL-2 (пг/мл) б-ФНП (пг/мл)

Контроль (n =20) 7,8 ± 0,8 19,9 ± 0,4 41,1 ± 2,1 139,8 ± 5,5

До операції (n =35) 13,1 ± 1,2 4,5 ± 0,37 30,1 ± 0,28 98,7 ± 9,1

Після операції (n =35) 17,1 ± 1,6 3,5 ± 0,32 33,8 ± 2,2 105,4 ± 10,5 t1,2 2,89 2,56 2,8 2,41 р1,2 0,01 0,02 0,01 0,05 t2,3 5,04 2,84 2,04 2,82 р2,3 0,001 0,01 0,05 0,01 t1,3 3,45 2,75 3,4 2,98 р1,3 0,01 0,001 0,01 0,01

Позитивним у протипухлинному потенціалі організму є зниження концентрації IL-10 після введення б-інтерферону порівняно з передопераційним періодом (відповідно 3,5 ± 0,32 пг/мл і 4,5 ± 0,37 пг/мл). Концентрація б-ФНП хоч і зростає в післяопераційному періоді, але не досягає показників контрольної групи (відповідно 105,4 ± 10,5 пг/мл, 98,7 ± 9,1 пг/мл і 139,8 ± 5,5 пг/мл).

Позитивна динаміка змін цитокінів після введення б-інтерферону у ІІІ групі хворих (рисунок 2) корелює з позитивними клінічними даними: рецидив пухлини у ІІІ групі хворих зменшується через рік до 31,4% порівняно з ІІ групою (38,9%) та з І групою (54,8%).

Рисунок 2. Цитокіновий статус хворих І та ІІІ груп у післяопераційному періоді.