История открытия липосом, описание их применения в медицине: для лечения вирусных заболеваний, в противотуберкулезной терапии и химиотерапии при онкозаболеваниях, в неврологии и дерматологии. Лекарственные препараты на основе липосом (липосом-форте).
Включение таких препаратов в липосомы может значительно повысить их терапевтическую эффективность, поскольку, с одной стороны, препарат, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от действия неблагоприятных факторов, а с другой - та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосома в данном случае выполняет роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени. Оказалось, что липосомы недостаточно стабильны в крови и быстро выводятся из кровотока макрофагами, которые находятся в печени, селезенке и костном мозгу. Тот факт, что липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, позволяет за счет использования липосомных лекарственных форм значительно снизить кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность ценных препаратов, применяемых для противораковой терапии. Выяснилось, что клетки, вылавливающие липосомы из крови, можно обмануть, сделав поверхность липосом сильно гидрофильной за счет ковалентно связанного синтетического полимера полиэтиленгликоля.Поэтому при правильном подборе компонентов липосом их введение в организм не вызывает негативных реакций. Это позволяет поручать липосомам переносить широкий круг фармакологически активных веществ: противоопухолевые и противомикробные препараты, гормоны, ферменты, вакцины, а также дополнительные источники энергии для клетки, генетический материал. В-третьих, липосомы сравнительно легко разрушаются в организме, высвобождая доставленные вещества, но в пути следования липосомы, сами лишенные свойств антигена, надежно укрывают и свой груз от контакта с иммунной системой и, стало быть, не вызывают защитных и аллергических реакций организма. Дело может на этом закончиться, а может пойти дальше: липосому поглотит клетка (этот процесс «заглатывания» называется эндоцитоз), и вместе с ней внутрь клетки попадут те вещества, которые она доставила. Формы взаимодействия липосом с мембраной клетки: липосома может увеличить проницаемость мембраны - вызвать образование дополнительных каналов (I); может прикрепиться к мембране - адсорбироваться (II); важная форма взаимодействия - поглощение липосомы клеткой, в этом случае вещество, принесенное липосомой, попадает непосредственно в клетку (III); иногда клеточная мембрана и липосома обмениваются липидами (IV), а в других случаях мембраны липосомы и клетки сливаются (V).Многие исследователи считают, что применение липосом в вакцинации способно усилить действие вакцин и при этом позволит сэкономить значительные денежные средства. Остро, вице-президента «Liposome Company» (USA), занимающей в мире ведущее положение в развитии липосомной технологии, в ближайшее время найдут свое применение не менее 15 новых терапевтических средств, основанных на липосомной технологии. Ведущее положение в исследованиях и разработках липосомальных форм введения лекарственных средств занимают три американские компании - «The Liposome Company» (TLC), «Liposome Technology Inc.» (LTI), «Vestar». Благодаря их исследованиям на рынок уже введены липосомальный амфотерицин В (TLC) для лечения системных микозов, противоопухолевые липосомальные препараты - даунорубицин («Vestar»), доксорубицин (TLC - Dox 99), цисплатин (TLC). Многие препараты проходят завершающие стадии клинических испытаний - это и липосомальные вакцины против гриппа и меланомы, и противодиабетический комплекс инсулин-липосомы, и противовирусные нуклеозиды для лечения СПИДА, и серия липосомальных бронхорасширяющих препаратов и т.д.Если упаковать его в липосомы, это позволит адресно доставлять лекарство к микобактериям туберкулеза. Исследованиями в этой области занимаются специалисты Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН при поддержке федеральной целевой программы Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы. При туберкулезном воспалении образуются гранулемы, которые состоят из клеток иммунной системы макрофагов, набитых микобактериями туберкулеза. Поэтому в макрофаги необходимо доставить лекарство. Макрофаги обладают способностью заглатывать мелкие частицы, поэтому предлагаемое лекарство, гидразид никотиновой кислоты, упаковывают в липосомы.Липосомы показали эффективность при системном введении мышам с экспериментальными опухолями. Фармакокинетика метотрексата в плазме крови мышей свидетельствует о преимуществах его применения в виде липофильного пролекарства в липосомах. Открытие явления пассивного транспорта частиц примерно 100-нм размеров в опухоли и очаги воспаления послужило импульсом для бурного развития исследований в области разработки систем доставки лекарств. Препараты на основе Stealth-липосом применяются в клинике уже более 10 лет: например, липосомы с доксорубицином (Doxil, Caelix и др. производства США, стран ЕС, Украины) - для лечения саркомы Капоши и рака яичников. Мы предлагаем
План
Оглавление
Введение
Глава 1. Применение липосом в медицине
1.1 Свойства липосомальных частиц
1.2 Применение липосом в лечении вирусных заболеваний
1.3 Липосомы и противотуберкулезная терапия
1.4 Использование липосом в химиотерапии при онкозаболеваниях
Глава 2. Лекарственные препараты на основе липосом
2.1 Липосом-форте препарат для применения в неврологической практике
2.2 Липосомы в дерматологии
Заключение
Введение
В настоящее время это, пожалуй, наиболее активно развивающееся направление практического использования липосом. Способность липосом включать в себя самые разные вещества практически без каких-либо ограничений в отношении их химической природы, свойств и размера молекул дает поистине уникальные возможности для решения некоторых медицинских проблем. Так, многие лекарственные препараты имеют низкий терапевтический индекс. Это означает, что концентрация, в которой они оказывают лечебное действие, мало отличается от концентрации, при которой препарат становится токсичным. В других случаях лекарственный препарат при введении в организм может быстро терять активность под действием инактивирующих агентов. Включение таких препаратов в липосомы может значительно повысить их терапевтическую эффективность, поскольку, с одной стороны, препарат, находящийся в липосоме, защищен ее мембраной от действия неблагоприятных факторов, а с другой - та же мембрана не позволяет токсичному препарату превысить допустимую концентрацию в биологических жидкостях организма. Липосома в данном случае выполняет роль хранилища, из которого препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах и в течение требуемого промежутка времени.
С точки зрения биологической совместимости липосомы идеальны как переносчики лекарственных препаратов. Они делаются из природных липидов и поэтому нетоксичны, не вызывают нежелательных иммунных реакций и биодеградируемы, то есть должны разрушаться под действием обычных ферментов, присутствующих в организме. Однако ситуация с терапевтическим применением липосом не так проста, как хотелось бы. Оказалось, что липосомы недостаточно стабильны в крови и быстро выводятся из кровотока макрофагами, которые находятся в печени, селезенке и костном мозгу. По этой же причине липосомные носители обычно не удается направить именно в те органы и ткани, где происходит патологический процесс.
Следует, однако, сказать, что привлекательность идеи липосомной терапии была настолько велика, что перечисленные осложнения стимулировали многочисленные и интенсивные исследования, в результате которых для многих проблем были найдены оригинальные, а порой и остроумные решения.
Так, естественная нацеленность макрофагов на липосомы может быть использована для их активации, что очень полезно для борьбы с вирусными, бактериальными и грибковыми инфекциями. Тот факт, что липосомы не задерживаются такими органами, как сердце, почки, мозг, а также клетками нервной системы, позволяет за счет использования липосомных лекарственных форм значительно снизить кардиотоксичность, нефротоксичность и нейротоксичность ценных препаратов, применяемых для противораковой терапии. Кроме того, прикрепление к поверхности липосом молекул, специфичных по отношению к клеткам-мишеням (например, иммуноглобулинов), в некоторых случаях оказывается эффективным для направленной доставки противораковых, противоинфекционных и противовоспалительных препаратов. Проблема доставки лекарства в нужное место может быть также решена путем местного применения липосомных препаратов, как это было сделано в случае противоартритных препаратов, а также препаратов для лечения дыхательного синдрома новорожденных и астмы.
Все эти приемы были предложены для обычных липосом, время пребывания которых в кровотоке невелико (от нескольких минут до нескольких часов). И поэтому они не решали общей проблемы преодоления естественных барьеров для липосом в организме, основным из которых является печень.
Решение проблемы оказалось довольно неожиданным и достаточно простым. Выяснилось, что клетки, вылавливающие липосомы из крови, можно обмануть, сделав поверхность липосом сильно гидрофильной за счет ковалентно связанного синтетического полимера полиэтиленгликоля. В результате время жизни липосом в кровотоке превысило двое суток. Но, что более важно, такие липосомы постепенно накапливались в тех местах, где кровеносные сосуды имели дефекты, то есть были повреждены, обладали повышенной проницаемостью или вообще были плохо развиты, что обычно характерно для опухолей и окружающих их тканей, а также при инфекционных и воспалительных процессах. Необычные свойства полиэтиленгликольсодержащих липосом и их высокая терапевтическая эффективность настолько поразили исследователей, что эти липосомы получили образное название "липосомы-невидимки" (stealth liposomes) аналогично известному самолету-невидимке "стелс", который не удается обнаружить с помощью радарных устройств.
Применение липосом в медицине не ограничивается традиционной химиотерапией. Липосомы более перспективны в сочетании с новым поколением лекарств, созданных благодаря успехам белковой и генетической инженерии. Как известно, генетическая инженерия основана на введении фрагментов ДНК в клетки, с тем чтобы заставить их продуцировать нужные белки или полипептиды. Использование для этой цели липосом, содержащих лечебные гены, может оказаться полезным для терапии наследственных заболеваний, которые обусловлены дефектами генов, кодирующих жизненно важные белки. С помощью липосом в организм могут быть также введены различные белки, в частности ферменты, с целью энзимотерапии и цитокины для коррекции иммунного статуса организма. Весьма серьезные работы ведутся по созданию гемоглобинсодержащих липосом (гемосом) с целью получения искусственных заменителей крови.
Успехи в разработке и применении липосомных препаратов медицинского назначения велики. В настоящее время они является предметом пристального внимания со стороны многих фармацевтических компаний, которые инвестируют значительные средства в эту область. И по-видимому, недалеко то время, когда в клиниках и на аптечных прилавках будут широко представлены разнообразные липосомные препараты, предназначенные для лечения болезней, которые сегодня кажутся неизлечимыми. лекарственный липосом медицина
История открытия липосом.
Липосомы - это микроскопические заполненные жидкостью сферические частицы, мембрана (оболочка) которых состоит из молекул тех же природных фосфолипидов, что и клеточные мембраны. Водорастворимые (гидрофильные) лекарственные вещества могут быть заключены во внутреннее водное пространство липосом, а жирорастворимые (гидрофобные) - в бислойную липидную мембрану. В последнее время липосомы находят все большее признание в мире как перспективные носители лекарственных веществ, поскольку согласно результатам многочисленных клинических испытаний лекарства, вводимые в составе липосом, более эффективны и менее токсичны, чем применяемые в свободном виде. Впервые на них обратил внимание английский исследователь Алек Бэнгхем (Bangham A.D.) с коллегами в 1965 году. Они заметили, что липосомы (это название утвердилось года три спустя) весьма напоминают мембраны клеток. В те годы уже было известно, что клеточные мембраны выполняют много функций, и липосомы сразу же стали важным инструментом для их изучения. В середине 60-х годов английский ученый Алек Бэнгхем, выясняя роль фосфолипидов в свертывании крови, изучал структуру дисперсий, образующихся при набухании фосфолипидов в избытке воды. На электронных микрофотографиях он увидел слоистые частицы, удивительно похожие на мембранные структуры клетки. Следующее исследование показало, что элементы, присутствующие в растворе в момент набухания фосфолипидов, включаются внутрь этих частиц и удерживаются там длительное время, обмениваясь с наружным раствором с очень малой скоростью. Так впервые было установлено, что фосфолипиды, являющиеся основными компонентами клеточных мембран, способны самопроизвольно образовывать в воде замкнутые оболочки. Эти оболочки захватывают в себя часть окружающего водного раствора, а образующая их фосфолипидная мембрана обладает свойствами полупроницаемого барьера, легко пропускающего воду, но препятствующего проникновению растворенных в ней веществ. Как модели мембран, липосомы позволили исследовать ряд их свойств: электрическое сопротивление, проницаемость для молекул воды, для ионов и других заряженных частиц, а также для содержимого клеток. Липосомы используются, кроме того, для изучения действия на мембраны витаминов, гормонов, антибиотиков и других препаратов. Эта сторона дела привлекла наибольшее внимание исследователей, поскольку выяснилось, что липосомы хорошо справляются с ролью носителей лекарств. Известно, что заболевания поражают не весь организм, а развиваются в отдельных органах и тканях. Так, например, при раке главные события происходят в месте расположения опухоли, при инфаркте миокарда - в мышце сердца, при дизентерии - в кишечнике. Поэтому и лечение пойдет быстрее и успешнее, если лекарства будут действовать непосредственно в очаге заболевания. Особенно это важно в тех случаях, когда приходится иметь дело с весьма ядовитыми препаратами, которые хорошо лечат саму болезнь, но при этом плохо влияют на другие системы организма. Часто это свойство некоторых лекарств заставляет отказываться от использования их и применять менее эффективные. Однако создать нужную концентрацию лекарственных веществ в пораженных болезнью местах, не затрагивая остальные, - задача непростая. Ведь медикаменты, каким бы способом их ни вводили, расходятся по всему организму более или менее равномерно. А чтобы они попали в нужные места, сделали вывод медики, необходим какой-то носитель, который бы мог их туда доставить. За последнии несколько лет было предпринято много попыток для решения этой проблемы, перепробовано множество соединений, и оказалось, что лучшими носителями лекарств являются липосомы. Свойства липосом и их поведение определяются прежде всего наличием у них замкнутой мембранной оболочки. Несмотря на молекулярную толщину (около 4 нм), липидный бислой (бимолекулярный липидный слой) отличается исключительной механической прочностью и гибкостью. Благодаря этому липосомы сохраняют целостность при различных повреждающих воздействиях, а их мембрана обладает способностью к самозалечиванию возникающих в ней структурных дефектов. Вместе с тем гибкость бислоя и его текучесть придают липосомам высокую пластичность.
1. Применение липосом в медицине
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы