Когнитивные нарушения и гипергомоцистеинемия при хронической ишемии головного мозга - Автореферат

Хроническая ишемия головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия) по распространенности занимает ведущее место в структуре цереброваскулярных заболеваний (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001, 2005; Скворцова В.И., 2002, 2008; Суслина З.А., 2002, 2006; Яхно Н.Н., 2002, 2004; Федин А.И., 2004, 2009; Бойко А.Н. с соавт., 2008; Bergener M., 1993; Petersen R. S., 1997, 2002; Collie Одним из доминирующих проявлений хронической ишемии мозга является нарушение когнитивных функций, приводящее к социальной дезадаптации больных (Рухманов А.А., 1991; Дамулин И.В., 1997; Яхно Н.Н., 2004, 2006; Федин А.И., 2005, 2007; Захаров В.В., Яхно Н.Н., 2005; Bullock R., 2002; Cappa S.F., 2008). Кроме наиболее известных патогенетических факторов в развитии когнитивных нарушений у пациентов с хронической ишемией головного мозга (атеросклеротические поражения сосудов и артериальная гипертензия), в настоящее время активно исследуется роль дисфункции метаболических веществ, одним из которых является серосодержащая аминокислота гомоцистеин. В настоящее время в литературе имеются противоречивые данные о связи гипергомоцистеинемии с когнитивными нарушениями и о влиянии гипергомоцистеинемии на прогрессирование когнитивных расстройств (Quadri P., 2005; Ravaglia G., 2005; Dimopoulos N., 2006; Kim J., 2007; Nilsson K., 2007; Haan M.N., 2007; Blasko I., 2008; Oulhaj Вместе с тем работы по исследованию уровня гомоцистеина у больных с когнитивными нарушениями, не достигающих степени деменции единичны и фрагментарны, что обусловило актуальность настоящего исследования.

По теме диссертации опубликовано 4 печатных работы, в том числе 1 - в журнале, рецензируемом ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка используемой литературы (28 отечественных и 112 зарубежных работ) и приложения. Работа содержит 33 таблицы, 8 графиков и 6 рисунков.

Содержание работы

Материал и методы обследования. В основу настоящей работы положены результаты комплексного обследования 129 больных (средний возраст 67,1±9,7 лет), находившихся на амбулаторном или стационарном обследовании в Центральной клинической больнице Российской академии наук с 2005 по 2008 год с диагнозом «Хроническая ишемия головного мозга». Клиническое исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинской Декларации (последнего пересмотра) и требованиями Качественной Клинической Практики. У всех пациентов перед включением в исследование было взято информированное согласие.

Критерии включения: в исследование были включены мужчины и женщины в возрасте от 56 до 78 лет, получающие амбулаторное или стационарное лечение, без психических нарушений, состояние которых удовлетворяло критериям МКБ-10 (цереброваскулярная болезнь, хроническая ишемия головного мозга) и способных понять цель исследования и пройти диагностическое обследование.

Критериями исключения из исследования являлось наличие грубых когнитивных расстройств, деменции, психических заболеваний, язвенной болезни желудка или 12-перстной кишки, сахарного диабета, печеночной и почечной недостаточности, заболеваний щитовидной железы, выраженной недостаточности кровообращения, онкологического заболевания.

Дизайн исследования. В комплекс первичного обследования всех больных входили: 1) клинико-неврологическое и соматическое обследование. Для оценки выраженности неврологических расстройств использовались адаптированная количественная неврологическая шкала А.И.Федина (1995), общая шкала нарушений (Reisberg B., 1982) и ишемическая шкала Hachinski (1994); 2) биохимический анализ крови, включая липидный спектр; 3) исследование концентрации в крови гомоцистеина методом флуоресцентного поляризационного иммуноанализа.

Всем больным была проведена магнитно-резонансная томография головного мозга.

Были выполнены нейропсихологические тесты: 1) краткая шкала оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination, MMSE); 2) батарея тестов лобной дисфункции; 3) тест рисования часов; 4) тест 5 слов; 5) семантические и категориальные ассоциации; 6) клиническая рейтинговая шкала деменции; 7) личностная шкала проявлений тревоги Тейлора.

У 8 больных нейропсихологическое обследование выявило признаки деменции, в результате чего эти пациенты были исключены из исследования.

Таким образом, в основное исследование были включены 121 больных (53 мужчин и 68 женщин, средний возраст 66,13±8,43 лет), из которых после нейропсихологического исследования были выделены 85 человек с когнитивными нарушениями и 36 человек без объективно подтвержденных когнитивных расстройств. Среди пациентов с когнитивными нарушениями жалобы на снижение памяти, внимания и умственной работоспособности сочетались с показателями хотя бы двух из пяти представленных выше нейропсихологических тестов. Полученные данные отличались от показателей группы пациентов без когнитивных нарушений не менее чем на одно стандартное отклонение.

После проведения лабораторного обследования уровня гомоцистеина крови в группе с когнитивными нарушениями (n=85) были выявлены 34 больных с умеренной гипергомоцистеинемией. Уровень гомоцистеина крови у этих пациентов составил более 15 мкмоль/л. Таким образом, все обследованные пациенты по когнитивным нарушениям и уровню гомоцистеина крови были разделены на три группы: 1. Первая группа (34 больных -28,1 %) - больные с хронической ишемией головного мозга и когнитивными нарушениями, подтвержденными нейропсихологическим исследованием, у которых была диагностирована умеренная гипергомоцистеинемия (15-100 мкмоль/л).

2. Вторая группа (51 больных - 42,1%) представлена пациентами с хронической ишемией мозга и когнитивными нарушениями, также подтвержденными нейропсихологическим исследованием, но с уровнем гомоцистеина плазмы крови менее 15 мкмоль/л (в пределах нормы).

3. Третья группа (36 больных - 29,8%) состояла из пациентов с хронической ишемией мозга без объективно обоснованных когнитивных нарушений и нормальным уровнем гомоцистеина.

Статистическая обработка осуществлялась с использованием компьютерного статистического пакета «Статистика 6.0., версия for Windows».

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико - инструментальные характеристики пациентов

Распределение 121 больного в клинических группах по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1. Возрастные и половые характеристики больных

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа

Средний возраст, (лет, М±m) 68,3±1,5 68,2±1,1 64,0±1,8

Женщины 19 (55,9%) 30 (58,8%) 19 (52,8%)

Мужчины 15 (44,1%) 21 (41,2%) 17 (47,2%)

Соотношение по полу и образованию в группах было равное. Все обследуемые пациенты имели высокий уровень образования с окончанием высшего учебного заведения.

На рисунке представлены данные оценки субъективных неврологических симптомов исследованных пациентов. Среди жалоб ведущими у всех больных 1-й и 2-й групп отмечались нарушение памяти, снижение работоспособности и повышенная утомляемость. С различной частотой во всех группах больных отмечались жалобы на эпизодическую головную боль, головокружение несистемного характера, шум в голове (рисунок). При анализе выраженности субъективных жалоб на нарушение памяти показатели 1-й и 2-й групп преобладали в сравнении с третьей группой (р0,05).

Рисунок. Субъективные жалобы (%) в группах больных.

При анализе факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний выяснено, что в 1-й и 2-й группах достоверно преобладали артериальная гипертензия, нарушения ритма сердца, ишемическая болезнь сердца и гиперлипидемия по сравнению с 3-й группой (р0,05).

При проведении клинического обследования в 1-й группе I стадия хронической ишемии головного мозга (ХИМ) определялась у 7 (21%), II - у 15 (44%) и III - у 12 (35%) больных. У пациентов 2-й группы I стадия ХИМ зарегистрирована у 14 (27%), II - у 28 (55%) и III - у 9 (18%) пациентов. В 3-й группе среди больных без когнитивных нарушений I стадия ХИМ отмечена у 25 (69 %) и II - у 11 больных (31%). Таким образом, было выявлено преобладание более выраженной степени ХИМ среди больных с гипергомоцистеинемией (р< 0,05).

Выраженность неврологических нарушений оценивалась также с помощью адаптированной количественной шкалы А.И. Федина (1995). Среди пациентов 1-й группы выраженность неврологической симптоматики была достоверно более значимой (р<0,05). Средний балл показателей по шкале в 1-й группе составил 12,5±0,6 в сравнении с пациентами 2-й группы (9,0±0,7 баллов) и 3-й группы (6,8 ± 0,4 баллов).

По шкале общих нарушений Reisberg (1982) отмечено достоверное нарастание функциональных нарушений среди пациентов 1-й группы (p< 0,05). В этой группе зарегистрированы II (13 больных, 38 %) и III (21 больной, 62%) стадии функциональных нарушений, в сравнении со 2-й группой, где преобладала II стадия (28 больных, 54,9 %). Полученные данные подтвердили преобладание у пациентов с когнитивными нарушениями функциональных расстройств, которые могут сказываться на социально-бытовых функциях больных.

При оценке суммарного балла по неврологической шкале Hachinski (1994) показатели 1-й и 2-й групп отличались от 3-й группы (p0,05).

Результаты данных МРТ головного мозга выявили изменения сосудистого характера (субкортикальные кисты, перивентрикулярный лейкоареоз), а также атрофию мозга, расширение желудочков и субарахноидального пространства, но статистически достоверных отличий между группами получено не было (р>0,05).

Данные лабораторных исследований.

Всем пациентам были проведены анализы крови на гомоцистеин и липидный спектр. Уровень гомоцистеина (график 1) в исследуемых группах был в пределах 5,1-33,2 мкмоль/л. В 1-й группе пациентов с когнитивными нарушениями уровень гомоцистеина был статистически достоверно выше, чем во 2-й и 3-й группах (р< 0,05).

График 1. Показатели уровня гомоцистеина в исследуемых группах.

Уровень гомоцистеина пациентов 1-й группы составил более 15 мкмоль/л (18,8±0,8 мкмоль/л), что расценивалось как умеренная гипергомоцистеинемия. Показатели гомоцистеина 2-й группы находились в интервале 5,1- 14,9 мкмоль/л (11,7 ± 0,3 мкмоль/л), 3-й группы - 5,6-12,4 мкмоль/л (9,1±0,3 мкмоль/л) и не превышали норму. Значения гомоцистеина в 1-й группе достоверно отличались от показателей 2-й и 3-й групп (р<0,05).

Измеренный уровень общего холестерина крови в группах находился в пределах 3,1- 9,2 ммоль/л. В первой группе пациентов с когнитивными нарушениями уровень холестерина зарегистрирован в пределах - 3,8 -9,1 ммоль/л, во второй группе - 3,1-8,6 ммоль/л, в третьей группе - 3,8-9,2 ммоль/л. Разница показателей между группами была несущественной (р>0,05).

Уровни триглицеридов в исследуемых группах находились в пределах 0,7-6,1 ммоль/л без существенной разницы показателей между группами (р>0,05).

Данные нейропсихологического исследования

Общая тяжесть когнитивных расстройств оценивалась по представленным выше суммарным показателям основных нейропсихологических тестов (таблица 2).

Таблица 2. Показатели нейропсихологических тестов (М±m) в исследуемых группах

Нейропсихологический тест (средний суммарный балл) 1 группа 2 группа 3 группа

Краткая шкала оценки психического статуса MMSE 25,79 ± 0,38*^ 27,82 ± 0,31* 29,69 ± 0,10

Батарея тестов лобной дисфункции 14,03 ± 0,33*^ 15,73 ± 0,30* 17,61 ± 0,08

Тест рисования часов 7,31 ± 0,29*^ 8,75 ± 0,21* 9,97 ± 0,03

Тест пяти слов 8,06 ± 0,30*^ 9,46 ± 0,15 9,75 ± 0,08

Тест на речевую активность 28,03 ± 0,95*^ 38,25 ± 0,67* 48,11 ± 0,57

* - р < 0,05 достоверное отличие от 3-й группы;

^ - p< 0,05 достоверное отличие от 2-й группы.

Анализ данных нейропсихологического тестирования показал, что наиболее тяжелые когнитивные расстройства зарегистрированы среди пациентов 1-й группы с повышенным уровнем гомоцистеина (р<0,05). Наиболее значимые показатели регистрировались по результатам теста MMSE, батареи тестов лобной дисфункции, тестов рисования часов и речевой активности. Показатели 2-й группы также достоверно отличались по сравнению с 3-й группой, но с меньшим отличием среднего суммарного балла по сравнению с 1-й группой.

При оценке эмоционального статуса по личностной шкале проявлений тревоги Тейлора достоверного отличия в исследуемых группах не получено (р>0,05). Средний показатель шкалы Тейлора в 1-й группе составил 21,1±1,9, во 2-й - 18,5±1,6 и в 3-й - 21,5±1,8 баллов соответственно.

Сравнительный межгрупповой анализ клинико-лабораторных данных

С целью изучения влияния гипергомоцистеинемии на выраженность неврологических нарушений, в том числе когнитивных расстройств, у больных ХИМ был проведен корреляционный анализ с вычислением непараметрического коэффициента корреляции (r) Спирмена клинических и лабораторных результатов обследования в исследуемых группах. Уровень гомоцистеина крови был сопоставлен с выраженностью неврологической симптоматики, данными нейропсихологического исследования по каждой категории проведенных тестов.

При изучении корреляции уровня гомоцистеина крови и выраженности хронической ишемии головного мозга было установлено, что корреляционная связь была более выраженной у пациентов 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы. В 1-й группе коэффициент Спирмена составил 0,51, что свидетельствовало о средней корреляционной зависимости. Во 2-й группе коэффициент Спирмена был умеренным - 0,35 (р<0,05). В 3-й группе эти показатели были статистическими незначимыми.

Корреляция уровня гомоцистеина и показателей общей шкалы нарушений Reisberg определялась статистически незначимая слабая корреляционная связь среди пациентов обеих групп (r = 0,2, р>0,05).

При изучении корреляции уровня гомоцистеина крови и выраженности неврологической симптоматики по шкале А.И. Федина была выявлена умеренно выраженная положительная статистически значимая корреляция в 1-й и 2-й группах больных (соответственно r = 0,42 и r = 0,31, р<0,05), что подчеркивает взаимосвязь проявлений неврологической симптоматики среди пациентов с гипергомоцистеинемией (график 2).

График 2. Корреляция уровня гомоцистеина и показателей количественной неврологической шкалы А.И.Федина среди пациентов 1-й группы.

Основную группу коррелируемых значений в 1-й группе составили интервалы уровня гомоцистеина от 15 до 20 мкмоль/л и показателей шкалы А.И.Федина от 7 до 16 баллов.

При корреляционном анализе уровня гомоцистеина и показателей краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) отмечена умеренная статистически значимая обратная корреляция в 1-й группе пациентов (r = - 0,35, р<0,05). Во 2-й группе зарегистрирована та же тенденция, но с менее выраженными значениями коэффициент Спирмена (r = - 0,33, р<0,05). Умеренная корреляционная связь уровня гомоцистеина и теста MMSE среди пациентов с гипергомоцистеинемией представлена на графике 3.

График 3. Корреляция уровня гомоцистеина и показателей теста MMSE среди больных 1-й группы.

Из графика 3 видно, что наибольшая корреляция зарегистрирована среди пациентов 1-й группы с показателями MMSE в пределах 24-28 баллов и уровнем гомоцистеина до 22,6 мкмоль/л.

Корреляция уровня гомоцистеина и показателей батареи тестов лобной дисфункции

При сопоставлении данных уровня гомоцистеина с показателями батареи тестов лобной дисфункции выявлена достоверно статистически значимая обратная корреляция средней выраженности в 1-й и 2-й группах пациентов (р<0,05). В 1-й группе больных с гипергомоцистеинемией r = - 0,52, во 2-й группе r = - 0,65. В 3-й группе статистически значимых показателей не получено. На графике 4 представлены значения уровня гомоцистеина и показателей батареи тестов лобной дисфункции среди больных 1-й группы.

График 4. Корреляция уровня гомоцистеина и показателей батареи тестов лобной дисфункции среди больных 1-й группы.

Как показано на графике 4, большинство коррелируемых значений при проведении тестов лобной дисфункции находились в интервале 13-16 баллов при уровне гомоцистеина в пределах 15- 20 мкмоль/л.

Обратная корреляция уровня гомоцистеина и показателей теста рисования часов у больных 1-й и 2-й групп была умеренной (соответственно r = - 0,46 и r = - 0,42) и статистически значимой (р<0,05). В 3-й группе эта тенденция не подтвердилась. Линейная корреляция этих показателей у больных ХИМ с гипергомоцистеинемией представлена в графике 5.

График 5. Корреляция уровня гомоцистеина и показателей теста рисования часов среди пациентов 1-й группы.

Диапазон большинства коррелируемых значений теста рисования часов среди пациентов первой группы составил 7-10 баллов.

Среди пациентов 1-й группы зарегистрирована статистически значимая средняя обратная корреляция показателей гомоцистеина и результатов теста на речевую активность (r = - 0,62, p<0,05). В 2-й группе обратная корреляция этих показателей была умеренной (r = - 0,39, р<0,05). В 3-й группе статистически значимых показателей не получено. В графике 6 представлена линейная корреляционная зависимость показателей гомоцистеина и результатов теста на речевую активность пациентов 1-й группы.

График 6. Корреляция уровня гомоцистеина и показателей теста на речевую активность среди пациентов 1-й группы.

Из графика 6 видно, что диапазон результатов тестов на речевую активность для большинства коррелируемых значений среди пациентов с гипергомоцистеинемией составил 16-40 баллов.

Корреляционный анализ показателей теста пяти слов и уровня гомоцистеина выявил значимую статистически достоверную умеренную обратную корреляцию в 1-й группе (r = - 0,44, р0,05). Корреляционная зависимость этих показателей среди больных 1-й группы представлена в графике 7.

Среди пациентов первой группы коррелируемые значения теста пяти слов в основном зарегистрированы в интервале 8-10 баллов.

График 7. Корреляция уровня гомоцистеина и показателей теста пяти слов среди пациентов 1-й группы.

При установлении корреляционной связи уровня гомоцистеина и показателей шкалы тревоги Тейлора было выяснено, что уровень гомоцистеина не был статистически достоверно ассоциирован с показателями этой шкалы во всех трех группах больных (р>0,05).

При сопоставлении лабораторных данных липидного спектра крови и гомоцистеина исследованных групп коэффициенты корреляции Спирмена не соответствовали статистически значимой величине (р>0,05).

Статистически значимой достоверной корреляции возраста и уровня гомоцистеина между в 1-й и 2-й группах также не было выявлено (соответственно r = - 0,16 и r = - 0,06, р>0,05).

Таким образом, обобщая результаты клинико-лабораторных исследований, была выявлена статистически значимая достоверная корреляция уровня гомоцистеина крови и когнитивных нарушений (р<0,05). При нарастании выраженности когнитивных нарушений отмечался более высокий показатель гипергомоцистеинемии. Среди пациентов 1-й группы с умеренной гипергомоцистеинемией (более 15 мкмоль/л) результаты нейропсихологического исследования достоверно отражали наличие выраженных когнитивных нарушений. Обратная корреляция показателей была наиболее значимой при проведении батареи тестов лобной дисфункции и теста на речевую активность с исследованием литеральных и семантических ассоциаций (р<0,05). Та же тенденция сохранялась при проведении теста рисования часов, теста MMSE и теста пяти слов, но коэффициенты корреляции были менее выраженными (р< 0,05).

Следует отметить, что нарастание уровня гипергомоцистеинемии ассоциировано также с большей выраженностью неврологических нарушений. Среди пациентов 1-й группы статистически достоверно зарегистрированы наибольшие показатели неврологической симптоматики по шкале А.И.Федина и выраженности хронической ишемии головного мозга.

Выводы

1. Проведенное комплексное клинико-неврологическое, нейропсихологическое и лабораторное обследование 121 больного установило, что дисметаболические нарушения, среди которых важную роль занимает нарушение обмена гомоцистеина, являются одним из механизмов развития когнитивных нарушений при хронической ишемии мозга.

2. У больных с хронической ишемией головного мозга умеренная гипергомоцистеинемия с уровнем более 15 мкмоль/л (средние значения показателя составляли 18,8±0,8 мкмоль/л) приводит к нарастанию выраженности когнитивных нарушений.

3. Наиболее информативными нейропсихологическими тестами для выявления когнитивных нарушений при гипергомоцистеинемии у больных с хронической ишемией головного мозга являются батарея тестов лобной дисфункции и тест на речевую активность с исследованием литеральных и семантических ассоциаций, что выражалось в статистически значимой средней обратной корреляции с уровнем гомоцистеина плазмы крови. Та же тенденция сохранялась при проведении теста рисования часов, теста MMSE и теста пяти слов, но корреляционная связь были менее выраженной.

4. Повышение уровня гипергомоцистеинемии ассоциировано с нарастанием выраженности клинических проявлений хронической ишемии головного мозга, что подтверждается данными исследования количественных неврологических шкал, и не зависит от возраста больных.

5. Гипергомоцистеинемия может быть маркером когнитивных нарушений и независимым фактором риска развития деменции, что доказывает необходимость обязательного исследования уровня гомоцистеина и проведения при ее выявлении лечебно-профилактических мероприятий у больных с клиническими признаками хронической ишемии головного мозга.

Практические рекомендации

С целью улучшения диагностики когнитивных расстройств у больных с хронической ишемией мозга в клинической практике наряду со стандартным неврологическим обследованием целесообразно применять количественные нейропсихологические шкалы для выявления когнитивных расстройств.

С целью повышения эффективности лечения когнитивных расстройств при хронической ишемии головного мозга, уменьшения риска развития деменции в амбулаторных и стационарных условиях целесообразно для диагностики дисметаболических нарушений исследование гомоцистеина крови.

Объективизацию эффективности проводимой терапии позволяет осуществлять клинико-неврологическое обследование с применением нейропсихологических тестов, где наиболее чувствительными при гипергомоцистеинемии являются батарея тестов лобной дисфункции и тест на речевую активность.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Федин А.И., Миронова О.П., Калуга А.С. Когнитивные нарушения при гипергомоцистеинемии у больных с хронической ишемией мозга // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва - 2006г.- с.469.

2. Федин А.И., Миронова О.П., Калуга А.С. Когнитивные нарушения и повышение уровня гомоцистеина крови у больных с хронической ишемией мозга // IX Всероссийский съезд неврологов: Материалы съезда. - Ярославль - 2006г.- с.80.

3. Федин А.И., Миронова О.П., Калуга А.С. Дисгомоцистеинемия в патогенезе когнитивных расстройств при хронической ишемии головного мозга// Сибирский консилиум, медико-фармацевтический журнал - 2006.- №4 (51).- с.124.

4. Федин А.И., Миронова О.П., Калуга А.С. Взаимосвязь выраженности когнитивных нарушений и уровня гомоцистеина крови у больных с хронической ишемией мозга // Тезисы докладов XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва - 2008г.- с.421.

Размещено на .ru