Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных ревматоидным артритом - Автореферат
Клинико-электрокардиографические проявления коронарной недостаточности и структурно-функционального ремоделирования миокарда во взаимосвязи со статусом коронарных артерий. Влияние 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината на активность суставного синдрома.
При низкой оригинальности работы "Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных ревматоидным артритом", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
В этой связи, представляется актуальным изучение отечественного лекарственного препарата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола), продемонстрировавшего высокую эффективность и безопасность при лечении ряда хронических заболеваний (Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина Е.Н., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Волчегорский И.А., Местер К.М., 2010; Долгушина А.И., Волчегорский И.А., Шапошник И.И., 2011). Изложенное свидетельствует об актуальности изучения проблемы атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий в ассоциации с нарушениями костной плотности у больных РА, а также оценки эффективности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в комплексном лечении этих пациентов. Определить клинико-патогенетические детерминанты развития атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий во взаимосвязи со снижением минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом и оценить возможности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината при данном заболевании. Определить частоту и особенности атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий у больных ревматоидным артритом.
Список литературы
По теме диссертационного исследования опубликовано 56 работ, из них 16 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов научных исследований докторских диссертаций (из них 5 - в изданиях, цитируемых в международных базах данных). Оформлено 2 свидетельства о депонировании и регистрации объекта авторского права. Издано 2 пособия для студентов и врачей, в том числе 1 пособие - с грифом УМО. Издано информационное письмо Министерства здравоохранения Челябинской области.
Структура и объем диссертации
Диссертация представляет собой рукопись объемом 294 машинописные страницы и состоит из введения, глав обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя цитированной литературы. Библиографический указатель включает 376 наименований, из них - 97 отечественных и 279 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 107 таблицами и 11 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии № 2 и кафедре фармакологии ГБОУ ВПО ЧЕЛГМА Минздравсоцразвития России на базе отделения ревматологии и областного диагностического центра ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница» (г. Челябинск) за период с 2005 по 2011 гг. Обследована 321 женщина, в том числе 282 больные ревматоидным артритом (основная группа, средний возраст 48,6 ± 1,15 лет и 39 клинически здоровых женщин (контрольная группа, средний возраст 47,3 ± 1,7 лет). Лица контрольной группы были сопоставимы по возрасту, наличию и длительности менопаузы, антропометрическим показателям с основной группой (р = 0,345 - 1,0).
Исследование состояло из трех этапов. Первый этап соответствовал дизайну одномоментного поперечного исследования. На данном этапе проводилось комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование 282 женщин страдающих РА с последующим анализом данных в зависимости от состояния коронарных, брахиоцефальных артерий и костной ткани. Набор больных осуществлялся в период с 2005 по 2011 гг. согласно следующим критериям включения: женский пол, согласие на участие в исследовании, диагноз РА, верифицированный в соответствии с критериями АРА (1987 г.). Критериями исключения являлись: отказ больной от участия в исследовании, терапия генноинженерными биологическими препаратами, психические заболевания и ментальные расстройства, затрудняющие контакт, наличие острого или обострение хронического воспалительного процесса, функциональная недостаточность органов и систем второй и более степени, беременность.
Второй этап представлен проспективным пятилетним исследованием 62 пациенток с РА, у которых изучалась динамика показателей минеральной плотности костной ткани в зависимости от особенностей основного заболевания, нарушений липидного обмена, наличия артериальной гипертензии. В группу вошли больные РА, проходившие стационарное лечение в 2005 году. Отбор больных проводился в соответствии с приведенными выше критериями включения и исключения.
На третьем этапе работы проведено краткосрочное, проспективное, простое «слепое», плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование влияния мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, ООО «Фармасофт», Москва) на клинические и лабораторные показатели у 62 больных РА женщин. Методом альтернативной (динамической) рандомизации (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985) пациентки, поступившие на стационарное лечение в 2009 - 2010 гг. и соответствовавшие критериям отбора, были разделены на 2 равновеликие группы, сопоставимые по возрасту, длительности и классификационным характеристикам РА, базисной и глюкокортикоидной терапии (р = 0,123 - 1,0). Больным I группы ежедневно внутривенно капельно вводился раствор, соответствующий по электролитному составу «поляризующей смеси» (9 мл 4 % калия хлорида, 5 мл 25 % магния сульфата, и 190 мл 0,9% натрия хлорида). Данное воздействие рассматривалось, как «активная плацебо-терапия» (Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Волчегорский И.А., Местер К.М., 2010). Пациенткам II группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва), разведенного в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. До терапии и по окончании двухнедельной инфузионной терапии у больных изучались выраженность и активность суставного синдрома, качество жизни, клинические проявления депрессии, а также проводилась оценка лабораторных параметров липидемии, липопероксидемии, антиоксидантной защиты, нитроксидемии, провоспалительных цитокинов.
План научного исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, 2008), с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной ассамблеей ВМА (Вашингтон, 2002), а так же к параграфу 30 (Токио, 2004). От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Организация исследования одобрена этическим комитетом ГОУ ВПО ЧЕЛГМА Росздрава (протокол № 19 от 23.06.2009).
Обследование и терапия женщин больных РА проводились в соответствии с Федеральным стандартом медицинской помощи больным ревматоидным артритом (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 587 от 20 сентября 2005 г.) и клиническими рекомендациями по ревматологии (2005, 2010 гг.).
Клиническое обследование включало оценку суставного синдрома: подсчет общего числа болезненных суставов (ЧБС), общего числа припухших суставов (ЧПС), поражение периартикулярных тканей, наличие деформаций. Оценивалась продолжительность утренней скованности (в часах), оценка боли в суставах и общая оценка состояния здоровья пациентом с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Для анализа использовались классификационные характеристики РА. Степень активности РА определялась по показателю интегрированного индекса активности Disease Activity Score (DAS 28-4). Оценка эффективности терапии по DAS 28-4 проводилась по критериям EULAR. Иммунологическая характеристика РА определялась по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). РФ и АЦЦП исследовались методом иммуноферментного анализа. У больных РА оценивалось наличие системных проявлений основного заболевания. Рентгенологическая стадия РА устанавливалась на основании рентгенографии суставов по модифицированному методу Steinbrocker, 1983г. По данным рентгенографии суставов оценивалась также принадлежность к эрозивному или неэрозивному варианту РА. Степень функциональной недостаточности суставов (ФНС) определялась согласно классификации РА (2007 г.) и по Станфордской анкете оценки здоровья Health Assessment Questionnaire (HAQ), (Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y., 1982). Этот же опросник использован для анализа качества жизни (КЖ) больных РА (Амирджанова В.Н. и др., 2004; Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). На третьем этапе исследования по динамике (?) индекса HAQ оценивалась также эффективность терапии мексидолом согласно критериям ACR: отсутствие эффекта - при разнице значений HAQ до и после лечения 0,8 баллов.
Клиническая характеристика основной группы в соответствии с рабочей классификацией РА (2007 г.) представлена в таблице 1.
Средний возраст больных РА составил 48,6 ± 1,15 лет. Средняя длительность РА - 7,17 ± 0,7 лет. У большинства отмечен серопозитивный РА, реже установлен АЦЦП-позитивный вариант РА. Преобладала высокая степень активности. Рентгенологические стадии РА наблюдались примерно с одинаковой частотой. Системные проявления РА диагностированы у 49 пациенток (17 %) и были представлены уплотнением листков перикарда (n = 41), сухим синдромом (n = 7), ревматоидными узелками (n = 6), периферической полинейропатией (n = 4), сухим плевритом (n = 3). У большинства больных была 2 степень ФНС. Все пациентки (100 %) принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Оценка традиционных поведенческих факторов риска неинфекционных заболеваний проводилась с помощью стандартного опросника программы ВОЗ CINDI (Протокол и практическое руководство: общенациональная интегрированная программа профилактики неинфекционных заболеваний, 1996). Наличие биологических факторов кардиоваскулярного риска анализировалось по рекомендациям ВНОК (Национальные клинические рекомендации, 2010).
С целью выявления синдрома стенокардии использован стандартизованный опросник Роуза и Блэкберна, согласно критериям которого была выделена определенная и вероятная стенокардия (Роуз Дж. А., Блэкберн Х., 1971).
Таблица 1.
Характеристика женщин больных РА, включенных в комплексное исследование (n = 282)
Показатель Общая когорта
Средний возраст, годы (M ± m) 48,6 ± 1,15
Наличие менопаузы (n; %) 146 (51,7 %)
Длительность менопаузы, годы (M ± m) 4,23 ± 0,65
Характеристика ревматоидного артрита
Длительность ревматоидного артрита, годы (M ± m) 7,17 ± 0,7
Число болезненных суставов (n; %) 17 ± 0,9
Число припухших суставов (n; %) 6,86 ± 0,6
DAS 28-4, баллы (M ± m) 5,55 ± 0,13
Клиническая стадия (n; %) Очень ранняя 11 (4 %)
Ранняя 32 (11 %)
Развернутая 137 (49 %)
Поздняя 102 (36 %)
Иммунологическая характеристика (n; %) Серопозитивный по РФ 228 (81 %)
Серопозитивный по АЦЦП 75 (27 %)
Степень активности (n; %) Низкая 21 (7,4 %)
Умеренная 108 (38,3 %)
Высокая 153 (54,3 %)
Эрозивный вариант (n; %) 159 (56 %)
Системные проявления (n; %) 49 (17 %)
Рентгенологическая стадия (n; %) I 56 (20 %)
II а 66 (23,3 %)
II б 46 (16,3 %)
III 76 (27 %)
IV 38 (13,4 %)
Степень функциональной недостаточности (n; %) 1 68 (24 %)
2 183 (65 %)
3 31 (11 %)
Осложнения (n; %) 132 (47 %)
Базисная противовоспалительная и глюкокортикоидная терапия
Метотрексат (n; %) 127 (45 %)
Сульфасалазин (n; %) 45 (16 %)
Делагил (n; %) 58 (21 %)
Плаквенил (n; %) 21 (7 %)
Препараты солей золота (n; %) 11 (4 %)
Прием ГК (n; %) 113 (40 %)
Примечания: 1. Показатели возраста, длительности менопаузы, длительности РА, ЧБС, ЧПС, DAS 28-4 представлены в виде средней арифметической и ее средней ошибки.
2. Все остальные показатели представлены количеством больных, имеющих данный признак и частотой его выявления.
Анализ тяжести симптомов депрессии основывался на применении шкалы депрессии Бека (ОДБ) с раздельной регистрацией выраженности двадцати одной категории симптомов и жалоб (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002). Для оценки качества жизни (КЖ) больных РА, помимо описанного выше опросника HAQ, использовалась русскоязычная валидизированная версия общего опросника EUROQOL - 5D (EQ-5D) (Амирджанова В.Н. и др., 2004; Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). Трактовка результатов EQ-5D проводилась по весовому коэффициенту, представленному в виде EQ-5D-индекса, EQ-5D-термометру а также показателям всех 5 шкал опросника. При оценке эффективности терапии мексидолом минимальное клинически значимое изменение индекса EQ-5D соответствовало разнице (?) показателей до и после лечения = 0,10. Изменения: 0,10 ? ? EQ-5D ? 0,24 расценивались, как минимальный эффект; 0,24 ? ? EQ-5D < 0,31, как удовлетворительный эффект, а ? EQ-5D ? 0,31 баллов, как выраженный эффект терапии. Для комплексной количественной оценки КЖ рассчитывался индекс удовлетворенности жизнью (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002).
Лабораторные методы исследования включали общий развернутый анализ крови, общий анализ мочи, определение гликемии, общего белка, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, билирубина, электролитов сыворотки крови (натрий, калий, общий кальций, ионизированный кальций), фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), активности аланинаминотрансферразы, аспартатаминотрансферазы, общей щелочной фосфатазы (ЩФ).
Исследование показателей липидного обмена, перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ), окислительной модификации белков (ОМБ), нитроксидемии проводили в биохимическом отделе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ЧЕЛГМА Минздравсоцразвития России. Исследование липидемии проводилось ферментативным методом (Климов А.В., Никуличева Н.Г., 1995) и включало определение содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови с использованием реагентов фирмы «Labsystems» А/О 95/419 (Финляндия). Рассчитывалась концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП, ммоль/л).Индекс атерогенности (ИА) рассчитывался по формуле, предложенной А.Н.Климовым, 1995г. Рассчитывали значение ХС-НЕЛПВП (Питер П. Тот, Кевин К. Мэки, 2010). Для анализа использовались оптимальные уровни липидемии в общей женской популяции и уровни, рекомендованные для женщин больных РА (Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). Липопротеины низкой плотности (?-ЛП) определяли турбодиметрическим методом по Бурштейну и Самай (Методы клинических лабораторных исследований, 2011). Аполипопротеины Апо А1 и Апо В исследованы у репрезентативной выборки больных РА (n = 31) методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов фирмы «HUMAN», k 94/124 (Германия).
Параметры ПОЛ в сыворотке крови определяли по методике Волчегорского И.А. с соавт. (1989 г.) спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой [г] и изопропанольных [и] фазах липидного экстракта. Результаты выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) - Е232/Е220 (относительное содержание диеновых конъюгатов - ДК) и Е228/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов - Кд и СТ). Содержание в сыворотке крови продуктов ОМБ определялось по методу Levine R.L. в модификации Дубининой Е.Е. с соавт. (1995 г.). Измерение активности СОД в сыворотке крови проводили на спектрофотометре «СФ 104» (Чевари С., Чаба И., Секей Й., 1985). Содержание церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови определяли по модифицированному методу Ревина (Колб В.Г., Камышников В.С.,1976). Для определения метаболитов оксида азота (нитратов, нитритов и суммарного показателя) в плазме крови использована реакция Грисса (Емченко Н.Л., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В., 1994).
Определение уровня цитокинов: интерлейкина (ИЛ) 1?, ИЛ 6, фактора некроза опухоли ? (ФНО ?) проводилось путем иммуноферментного анализа с использованием тест-систем, произведенных ТОО "Цитокин" (г. Санкт - Петербург) в иммунологическом отделе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ЧЕЛГМА Минздравсоцразвития России.
Инструментальные методы исследования. ЭКГ покоя анализировали по критериям О.Ф. Калева (1988 г.). Суточное ЭКГ-мониторирование проводилось на аппаратно-программном комплексе «Кардиотехника» («Инкарт», г. Санкт-Петербург). Эхокардиография (ЭХО-КГ) выполнялась на ультразвуковой системе «Vivid 4» (GE, США) в М- и В-режимах. Для анализа использовались показатели: конечный диастолический размер (КДР), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), относительная толщина стенок (ОТС), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Расчет ММЛЖ проводили по формуле R. B. Devereux и N. Reichec (1977 г.). Выделяли типы структурно-геометрического ремоделирования миокарда (Горяйнов А.А., 2007; Devereux R.B., 1995).
Для диагностики атеросклероза брахиоцефальных артерий (БЦА) выполнялось дуплексное сканирование на аппарате Vivid 7 (США) линейным датчиком 7 L на частоте 8 MHZ в режиме триплекс, включающем изображение артерий, цветное, энергетическое, а также импульсно-волновое доплеровское картирование. Исследовались общие сонные, внутренние и наружные сонные, подключичные, позвоночные (с 1 по 3 сегмент) артерии с обеих сторон. Оценивался ход сосуда, строение стенки, толщина комплекса интима-медиа (КИМ), наличие бляшек в просвете и их размеры, сужение просвета артерии, патологическая извитость сосуда. Толщина КИМ трактовалась согласно рекомендациям ВНОК.
Коронарные артерии (КА) исследованы методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) на 64-спиральном компьютерном томографе LIGHTSPEED VCT (GE, США). Сканирование зоны интереса (от аортального синуса и до верхушки сердца) проводилось в пошаговом режиме с проспективной кардиосинхронизацией для определения коронарного кальция. МСКТ с коронарографией выполнялась в спиральном режиме с ретроспективной синхронизацией с ЭКГ при введении 100-150 мл контрастного вещества (оптирей). Подсчет коронарного кальция проводился автоматическим методом с использованием программы SMARTSCORE и определением кальциевого индекса (КИ) по шкале Агатстона (Морозов С.П., Насникова И.Ю., Синицын В.Е., 2009; Agatson A.S., Janovitz W.R., Hildner F.J. et al., 1990). Рассчитывался суммарный КИ.
Состояние костной ткани оценивалось с помощью метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy-3 (Lunar, США) и включало определение показателей костной минерализации проксимального отдела левой бедренной кости, поясничного отдела позвоночника в переднезадней проекции. Результаты обследования интерпретировались согласно клиническим рекомендациям по остеопорозу (2009 г.). При анализе результатов денситометрического обследования любое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ): остеопороз и/или остеопения, обозначалось, как остеопенический синдром. Для оценки динамики МПКТ при проспективном наблюдении использована классификационная характеристика течения ОП (Клинические рекомендации. Остеопороз, 2009).
Статистический анализ. Статистическая обработка выполнена с использованием лицензионного пакета прикладных компьютерных программ SPSS-17.0. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и ee средней ошибки (M ± m). Межгрупповые различия оценивали с помощью критерия множественных сравнений Краскелла-Уоллиса (для интервальных и ординальных показателей), с последующим уточнением характера межгрупповых различий по U-критерию Манна-Уитни. Качественные данные представлены абсолютным количеством больных (n) и их процентными долями (%). Для изучения межгрупповых различий по качественным показателям применяли ?2 Пирсона. При частоте появления признака менее 5 использовался точный критерий Фишера. Рассчитывалось отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ) - на первом этапе исследования и относительный риск (ОР) с 95 % ДИ - на втором, проспективном, этапе работы. Для оценки влияния переменных на изучаемый признак и их вклада в его вариацию проводился дисперсионный анализ. С целью изучения межгрупповых различий по нескольким перемененным одновременно в априорно заданных группах и построения функций распознавания новых случаев был применен дискриминантный анализ. Связи переменных изучались путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Динамика изучаемых показателей в связанных выборках анализировалась с помощью парного критерия Вилкоксона (для интервальных показателей) и ?2 МАКНЕМАРА (для номинальных показателей). Для исключения статистических ошибок I-города на третьем этапе исследования результаты терапии 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом считали значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группе «мексидола» и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (Двойрин В.В., Клименков А.А., 1985). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Стенокардия напряжения достоверно чаще установлена у больных РА, чем в контроле (n = 122; 43 % и n = 5; 12,8 % соответственно, р = 0,0001), рис. 1.
Примечание. ? - ? < 0,05
?en 1. ?anoioa noaiiea?aee iai?y?aiey o aieuiuo ?A e a eiio?ieuiie a?oiia
Вероятность иметь стенокардию напряжения значительно повышалась при наличии РА [ОШ = 5,2; 95 % ДИ = 2 - 13,6]. У пятерых из 39 женщин контрольной группы, имевших синдром стенокардии, установлена определенная стенокардия. При РА она диагностирована у 30 % из всех опрошенных больных (n = 84, р = 0,027) и составила 69 % в группе больных со стенокардией. Отношение шансов наличия определенной стенокардии при РА = 2,9 [95 % ДИ = 1,1 - 7,6]. Вероятная стенокардия диагностирована только при РА у 38 больных (13 %, р = 0,008).
Впервые стенокардия напряжения была установлена 99 больным, что составило 81 % от всех пациенток с синдромом стенокардии.
Проведенный статистический анализ показал, что в проявлении вероятной и определенной стенокардии участвует общие факторы: артериальная гипертензия, расстройства депрессивного спектра. Однако, лица с вероятной стенокардией младше. В этой группе чаще встречаются больные репродуктивного возраста, отмечена более высокая активность РА, повышенные уровни церулоплазмина и снижение вторичных продуктов ПОЛ в изопропаноловой фазе. Большая доля пациенток с определенной стенокардией находилась в постменопаузальном периоде. Они имели большую длительность менопаузы и более выраженные метаболические нарушения при повышенной продукции изопропанол-растворимых кетодиенов и сопряженных триенов. Вмешивающимся фактором в проявление стенокардии является противоревматическая терапия. Возможно, более значительные метаболические нарушения у больных с определенной стенокардией связаны не только с постменопаузальным периодом, но и с более высокими дозами глюкокортикоидов. Это объясняет меньшую выраженность ревматоидной симптоматики в этой группе больных. Прием метотрексата ассоциируется со стенокардией, однако нивелирует влияние ряда традиционных факторов кардиоваскулярного риска.
По данным дисперсионного анализа ведущими факторами, связанными с наличием определенной стенокардии, являются возраст, менопауза и артериальная гипертензия. Значимое влияние оказывают депрессивные расстройства (табл. 2). Такие характеристики РА, как ФНС и степень активности, вносят меньший, но статистически значимый вклад.
Таблица 2.
Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с определенной стенокардией у больных РА (F - критерий = 4,428; р = 0,0001)
Показатель F - критерий р
Возраст, годы 20,971 0,0001
Наличие менопаузы 12,827 0,0001
АГ 12,697 0,0001
Депрессивные расстройства по данным CES-D 9,586 0,002
Степень функциональной недостаточности суставов 7,318 0,007
ИМТ 6,545 0,011
Степень активности РА 4,633 0,033
Результаты дисперсионного анализа наличия вероятной стенокардии (F - критерий = 4,369; р = 0,001) значительно отличались от модели определенной стенокардии и были представлены церулоплазмином (F - критерий = 5,274, р = 0,024), АГ (F - критерий = 5,136, р = 0,026), числом болезненных суставов (F - критерий = 5,274, р = 0,024), изопропанол-растворимыми кетодиенами и сопряженными триенами (F - критерий = 4,788, р = 0,031), ФНС (F - критерий = 4,11, р = 0,046). Полученные данные подчеркивают роль дисбаланса системы ПОЛ-АОЗ, вызванного ревматоидным воспалением, в клинических проявлениях стенокардии.
Полученные данные позволяют говорить о патогенетической разнородности определенной и вероятной стенокардии при РА. Первая характеризуется накоплением традиционных факторов кардиоваскулярного риска и развитием атеросклеротических изменений сосудов. Вторая - преобладанием ревматоидного воспаления и активацией системы ПОЛ-АОЗ, которые способны приводить к гуморальным и вегетативным нарушениям регуляции сердечно-сосудистой деятельности.
Больные РА достоверно чаще, чем клинически здоровые женщины, имели патологические изменения ЭКГ покоя (n = 232; 82 % и n = 12; 30 %; р = 0,0001). Изменения ЭКГ, более чем 2А степени, также значительно чаще установлены при РА, чем в контрольной группе (n = 135; 48 % и n = 8; 19 % соответственно; р = 0,002). Таким образом, у больных РА ОШ иметь значительные изменения ЭКГ покоя = 3,4 (95 % ДИ = 1,52 - 7,76). Выраженные изменения ЭКГ 2В и 3А степени выявлены только при РА (n = 35; 12,5 %, р = 0,012 и n = 3, 1 %, р = 1,0 соответственно).
При разделении больных РА на группы в зависимости от наличия и клинических проявлений стенокардии установлено, что патологические изменения ЭКГ статистически значимо чаще наблюдались у больных со стенокардией, чем у женщин без стенокардии (n = 108; 89 % и n = 124; 77,5 % соответственно, р = 0,012). ОШ иметь патологическую ЭКГ при наличии синдрома стенокардии = 2,4 (95 % ДИ 1,2 - 4,7). Указанные различия обусловлены статистически значимым преобладанием патологических типов ЭКГ при определенной стенокардии, чем при ее отсутствии (n = 75; 90 % и n = 124; 77,5 % соответственно, р = 0,013). ОШ для патологических изменений ЭКГ при определенной стенокардии = 2,7 (95 % ДИ 1,2 - 6,2). При сопоставлении лиц с вероятной стенокардией и пациенток без стенокардии не выявлено достоверных различий в частоте патологических ЭКГ (р = 0,248).
ГЛЖ по данным ЭКГ значимо чаще диагностирована у больных с клиническими проявлениями стенокардии, чем без них (n = 15; 12 % и n = 4; 2,5 %, р = 0,004). Достоверность различий сохранялась также для больных с определенной стенокардией при сопоставлении с лицами без стенокардии (n = 13; 15,5 %, р = 0,0001). При корреляционном анализе выявлена прямая связь определенной стенокардии с ГЛЖ (rs = 0,329, р = 0,0001).
Суточное мониторирование ЭКГ проведено 64 больным РА. Из них 33 женщины имели стенокардию, в том числе 25 - определенную стенокардию и 8 - вероятную стенокардию. У 31 пациентки стенокардия отсутствовала. Частота ишемических изменений была сопоставима в группах больных со стенокардией и без нее (n = 16; 48 % и n = 18; 58 % соответственно, р = 0,521). Отсутствовали различия в выраженности депрессии сегмента ST (р = 0,943). Только у 1 из 34 больных с ишемией миокарда (3 %) депрессия сегмента ST сопровождалась болевым синдромом. У этой пациентки была типичная стенокардия напряжения. В остальных 33 случаях наблюдалась безболевая ишемия миокарда (ББИМ).
Изменения эхокардиографической геометрии сердца при РА диагностировано почти в 10 раз чаще, чем в контрольной группе (n = 64; 29 % и n = 1; 3 %, р = 0,0001), рисунок 2.
Примечание. ? - ? < 0,05
?en 2. Структура эхокардиографических изменений сердца у больных РА и в контрольной группе
При этом ОШ для наличия патологического эхокардиографического типа миокарда при РА = 15,3 раза (95 % ДИ = 2 - 114). Ремоделирование миокарда с одинаковой частотой выявлено в обеих группах (n = 20; 9 % и n = 1; 3 %, р = 0,324) и было представлено во всех случаях концентрическим ремоделированием миокарда. Концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ установлены только у пациенток с РА, в 9 % и в 11 % случаев (n = 19, р = 0,087 и n = 25, р = 0,033 соответственно).
Анализ показателей ЭХО-КГ у больных РА в зависимости от клинических проявлений стенокардии выявил значительно большую среднюю толщину МЖП, ЗСЛЖ у больных с определенной стенокардией по сравнению с женщинами без стенокардии (табл. 3). Эти пациентки имели также большую ММЛЖ и ИММЛЖ, чем лица без стенокардии.
Женщины, не предъявлявшие жалобы на боли в области сердца, достоверно чаще имели нормальную геометрию сердца, чем больные со стенокардией, в целом (n = 95; 78 % и n = 64; 63 % соответственно, р = 0,017), и с определенной стенокардией, в частности (n = 41; 57 %, р = 0,002). У лиц без стенокардии и больных с вероятной стенокардией нормальная ЭХО-КГ установлена с одинаковой частотой (р = 0,866). Сопоставление частоты патологических эхокардиографических типов миокарда у больных с различными клиническими проявлениями стенокардии и пациенток без стенокардии не выявило статистически значимых различий (р = 0,157 - 1,0).
Таблица 3.
Особенности эхокардиографических показателей сердца у больных РА с синдромом стенокардии
Показатель Статистические показатели Всего со стенокардией n = 101 Определенная стенокардия, n = 72 Вероятная стенокардия, n = 29 Больные без стенокардии, n = 122
Группа 1 2 3 4
КДР, см M 4,97 4,98 4,93 4,96 m 0,043 0,05 0,07 0,036 p 0,194 0,225 0,435 -
ЗСЛЖ, см M 0,99 1 0,98 0,95 m 0,013 0,01 0,02 0,01 p 0,009 0,009 0,208 -
МЖП, см M 1,02 1,03 1 0,96 m 0,014 0,01 0,03 0,01 p 0,003 0,002 0,221 -
ОТС, см M 0,4 0,4 0,4 0,39 m 0,005 0,006 0,009 0,005 p 0,096 0,102 0,393 -
ММЛЖ, г M 186,9 189,4 180,9 169,7 m 4,9 6 8 3,6 p 0,008 0,010 0,166 -
ИММЛЖ, г/м2 M 107,2 108,8 103,2 98,6 m 2,5 3 3,8 1,9 p 0,012 0,011 0,251 -
Атеросклеротические изменения БЦА достоверно чаще диагностированы у больных с синдромом стенокардии, чем у больных без стенокардии (n = 48; 92 % и n = 26; 74 %, р = 0,021). Достоверность сохранялась при выделении больных с определенной стенокардией (n = 34; 94 %, р = 0,019). При определенной стенокардии достоверно чаще, чем при отсутствии жалоб диагностировано утолщение КИМ БЦА (n = 24; 71 % и n = 15; 44 %, р = 0,027). Толщина КИМ БЦА в сравниваемых группах оказалась сопоставимой и составила: 0,92 ± 0,034 мм - у женщин без стенокардии, 0,92 ± 0,028 мм - у всех больных со стенокардией (р = 0,972), 0,95 ± 0,03 мм - при определенной стенокардии (р = 0,485), 0,84 ± 0,06 мм - при вероятной стенокардии (р = 0,188).
Представленные результаты свидетельствуют о высокой частоте стенокардии напряжения, патологических изменений ЭКГ и ЭХО-КГ при РА. У больных РА с синдромом стенокардии выявлена высокая распространенность АГ и ГЛЖ, как по данным ЭКГ покоя, так и по данным ЭХО-КГ. Ассоциация стенокардии, в целом, и определенной стенокардии, в частности, с ГЛЖ объясняется развитием относительной коронарной недостаточности. В пользу этого свидетельствует прямая корреляционная взаимосвязь ГЛЖ по данным ЭКГ с величиной депрессии сегмента ST (rs = 0,232, р = 0,031). В то же время, во всей массе больных со стенокардией и в группе больных с определенной стенокардией достоверно чаще диагностированы атеросклеротические изменения БЦА. Этот факт позволяет говорить об атеросклеротическом генезе ишемии миокарда. Описанные взаимодействия касаются исключительно классического синдрома стенокардии. При вероятной стенокардии отсутствовали достоверные ассоциации с изменениями ЭКГ и ЭХО-КГ, а также атеросклеротическими изменениями БЦА. Из этого следует вывод, что вероятная стенокардия не является проявлением истинной ишемии миокарда, а выступает в качестве клинического признака формирующейся при ревматоидном артрите воспалительно-метаболической кардиомиопатии. В пользу чего говорят выявленные взаимосвязи вероятной стенокардии с ревматоидным воспалением, показателями системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», АГ, гиперхолестеринемией. Очевидно, вероятную стенокардию необходимо рассматривать, как преморбид кардиоваскулярной патологии атеросклеротического генеза.
Коронарные артерии методом 64-спиральной компьютерной томографии исследованы у 62 женщин, в том числе, у 40 больных РА и 22 лиц контрольной группы. Пациентки с РА, прошедшие МСКТ КА, были сопоставимы с общей когортой больных, включенных в комплексное исследование, по возрасту, менопаузе, всем классификационным характеристикам РА и проводимой терапии (р = 0,123 - 1,0). При наличии РА отмечена явная, но статистически незначимая, тенденция к более высокой частоте атеросклероза КА (n = 16; 40 %), чем в контрольной группе (n = 5; 22 %; р = 0,262). У больных РА выявлены различные проявления атеросклероза КА: сочетание атеросклеротического стеноза с кальцификацией, изолированный стеноз без кальциноза, а также изолированный кальциноз КА без признаков стенозирования просвета рис. 3.
Noaiic EA ?acee?iie noaiaie au?a?aiiinoe cia?eoaeuii ?aua aeaaiinoe?iaai o iaoeaioie n ?A (n = 8; 32 %), ?ai a eiio?ieuiie a?oiia (n = 2; 9 %; ? = 0,048). N?aaiyy noaiaiu ei?iia?iiai noaiica oae?a auea ainoiaa?ii aieuoa o iaoeaioie no?aaa?ueo ?A (50,6 ± 6,4 % e 20 ± 0 % niioaaonoaaiii, ? = 0,031). Aaiiaeiaie?anee cia?eiua noaiicu EA (? 50 %) aeaaiinoe?iaaiu oieuei o aieuiuo ?A (? = 0,014) a 6 neo?ayo ec 8, ?oi ninoaaeei 24 % io ?enea iaoeaioie n ?A i?ioaaoeo INEO-EA. IO auyaeaiey aaiiaeiaie?anee cia?eiuo noaiicia EA o eeo no?aaa?ueo ?A = 1,3 (95 % AE = 1,1 - 1,6). O aieuiuo ?A cia?eoaeuii ?aua, ?ai a eiio?ieuiie a?oiia onoaiiaeaii ii?a?aiea EA a aeaa ni?aoaiey noaiica e eaeuoeiica (n = 6; 24 % e n = 1; 4,5 % ? = 0,049). A 2 neo?ayo noaiica EA eaeuoeoeeaoey ionoonoaiaaea, a oii ?enea o iaoeaioee n 80 % noaiicii i?aaie EA, ?oi ii?ii iauynieou i?aiaeaaaieai i?ioannia ainiaeaiey a ninoaenoie noaiea. Aua iaiei niaoeoe?aneei i?eciaeii aoa?ineea?ica EA o ?aiuei n ?A yaeeinu iaee?ea iii?anoaaiiuo AOA, eioi?ua aeaaiinoe?iaaiu oieuei i?e ?A a 12 % neo?aaa (? = 0,046). Aieaa iaiie AOA n eieaeecaoeae a i?aaie, eaaie EA e ia?aaiae ia??aeoai?eiaie a?oa?eyo eiaee 3 ec 8 aieuiuo ?A n AOA EA (38 %).
I?e ?A onoaiiaeaia noaoenoe?anee iacia?eiay oaiaaioey e aieuoae ?anoioa eaeuoeoeeaoee EA, ?ai a eiio?ieuiie a?oiia (n = 14, 35 % n = 4, 18 %; ? = 0,163). Eiaaen Aaaonoiia o aieuiuo ?A aa?ue?iaae io 1 ai 99 Aa. (25 ± 7 Aa.) e nouanoaaiii ia ioee?aeny io noaiaie eaeuoeoeeaoee EA a eiio?ieuiie a?oiia (20,5 ± 12,3 Aa.; ? = 0,734).
Niiinoaaeaiea ?acoeuoaoia INEO EA n aaiiuie YEA iieiy e oieoa?ianeiai iiieoi?e?iaaiey YEA ia auyaeei noaoenoe?anee cia?eiuo ?acee?ee a a?oiiao eeo n ei?iia?iui aoa?ineea?icii e aac iaai.
I?e aiaeeca ?acoeuoaoia YOI-EA iieacaia acaeiinaycu ei?iia?iiai AN n eiioaio?e?aneie AE?, a oae?a n iaee?eai ieo?aeuii-iaieeey?iie aenooieoee. Onoaiiaeaia i?yiay naycu eiioaio?e?aneie AE? n ?acia?aie AOA (rs = 0,540; ? = 0,021), a oae?a iaee?eai iii?anoaaiiuo AOA (rs = 0,549; ? = 0,008) e eo ?acia?aie (rs = 0,725; ? = 0,0001). E?iia oiai, eiioaio?e?aneay AE? ei??aee?iaaea n eoaie?aneeie eciaiaieyie YEA (rs = 0,325; ? = 0,046).
Iaoeaioee n eaeuoeiicii EA auee ainoiaa?ii noa?oa eeo aac eaeuoeeaoee (53,5 ± 1,17 e 46 ± 1,86 niioaaonoaaiii; ? = 0,025). A oi a?aiy, eae aic?ano aieuiuo n ei?iia?iui AN e eeo n eioaeoiuie EA ainoiaa?ii ia ?acee?aeny (52,3 ± 1,4 eao e 46,2 ± 2 eao niioaaonoaaiii, ? = 0,072).
AN EA o aieuiuo ?A nii?iai?aaeny ainoiaa?iui iiauoaieai o?iaiy EA, ?-EI, ON-EIII, ON-IAEIAI (oaae. 4). Yoi iiaoaa??aa?o e aaiiua ei??aeyoeiiiiai aiaeeca, onoaiiaeaoea acaeiinaycu AN EA n o?iaiai ON-IAEIAI (rs = 0,336; p = 0,034), ON-EIII (rs = 0,407; p = 0,009) e EA (rs = 0,318; p = 0,049).
Oaaeeoa 4.
Iniaaiiinoe iieacaoaeae eeieaiiai iaiaia o aieuiuo ?A n ?acee?iui noaoonii EA (M ± m)
Iieacaoaeu Eciaiaiee EA Iao (n = 24) Eciaiaiey EA Anou (n = 16) ?
Iieacaia ?ieu aeneeieaaie?aneeo ia?ooaiee a eaeuoeoeeaoee EA. O aieuiuo n eaeuoeiicii EA auyaeaiu ainoiaa?ii aieaa aunieea cia?aiey ION, ON-EIII, ON-IAEIAI, ?-EI, EA (oaae. 5). O?iaaiu ON-EIAI o eeo n eaeuoeoeeaoeae EA, iai?ioea, eiae oaiaaioe? e nie?aie? (? = 0,212).
Oaaeeoa 5.
Iniaaiiinoe iieacaoaeae eeieaiiai iaiaia o aieuiuo ?A a caaeneiinoe io iaee?ey ei?iia?iiai eaeuoeiica (M ± m)
Iieacaoaeu Eaeuoeiica EA iao, n = 26 Eaeuoeiic EA anou, n = 14 ?
Iieo?aiiua ?acoeuoaou iicaiey?o i?iaiice?iaaou aoa?ineea?ioe?aneia ii?a?aiea e eaeuoeoeeaoe? EA o ?aiuei aieuiuo ?A ii eiioaio?aoee ON-EIII. O?iaaiu ON-EIII > 2,5 iiieu/e annioee?oaony n 10-e?aoiui iiauoaieai ?enea ei?iia?iie iaoieiaee, a oaeii, e iaae?aaaony o 100 % aieuiuo, eia?ueo eaeuoeoeeaoe? EA. Ia iniiaaiee yoeo aaiiuo iaie aia?aua ?ac?aaioai iaoia iioeiecaoee aeaaiinoeee aoa?ineea?ioe?aneeo eciaiaiee EA i?e ?A, iniiaaiiue ia eiioaio?aoee ON-EIII (Naeaaoaeunoai i aaiiie?iaaiee e ?aaeno?aoee iauaeoa aaoi?neiai i?aaa, Caienu a ?aano?a ? 283 io 17.05.2012), ?en. 4.
?en. 4. Aeai?eoi iioeiecaoee aeaaiinoeee aoa?ineea?ica e eaeuoeiica ei?iia?iuo a?oa?ee i?e ?aaiaoieaiii a?o?eoa e oaeoeee aaaaiey aieuiuo
Aeaaiinoe?aneay ?oanoaeoaeuiinou i?aanoaaeaiiiai iaoiaa ninoaaeyao 100 %, aeaaiinoe?aneay niaoeoe?iinou - 42,3 %, aeaaiinoe?aneay yooaeoeaiinou - 71 %. Aa?iyoiinou auyaeaiey ei?iia?iiai eaeuoeiica i?e ionoonoaee iiauoaiey ON-EIII > 2,5 iiieu/e (i?iaiinoe?aneay oaiiinou io?eoaoaeuiiai ?acoeuoaoa) a aaiiii neo?aa ?aaia 0 %. I?aaei?aiiue iaoia iniiaai ia ainooiiie iaoiaeea ii?aaaeaiey niaa??aiey ON-EIII a nuai?ioea e?iae. I?aeoe?aneia i?eiaiaiea aeai?eoia iicaieeo auaaeeou iaoeaioia n aunieei ?eneii ei?iia?iiai AN e niioonoao?uaai iaiaeeaaoiiai eaeuoeiica, iioeiece?iaaou i?ioann iai?aaeaiey ia INEO EA e ?aoeiiaeece?iaaou ?anoiaiaaiea aaia?iuo n?aanoa.
Iiieii ia?ooaiee eeieaiiai iaiaia cia?eiia aeeyiea ia oi?ie?iaaiea aoa?ineea?ica EA ieacuaaao iaee?ea iaiiiaocu (? = 0,002) e AA (? = 0,01). I?e yoii, AA auea naycaia ia oieuei n iaee?eai ei?iia?iiai noaiica (rs = 0,514; ? = 0,009), ii e n aai noaiaiu? (rs = 0,504; ? = 0,01).
?aiueiu iaiiiaocaeuiiai aic?anoa eiaaoea AN EA, auee ainoiaa?ii noa?oa aieuiuo ?ai?iaoeoeaiiai aic?anoa n ii?a?aiiuie EA (54 ± 1,2 eao e 45 ± 3,5 niioaaonoaaiii, ? = 0,015). N?aaieaaaiua a?oiiu ioee?aeenu oae?a niaa??aieai ?-EI, o?iaaiu eioi?uo aue ainoiaa?ii auoa o eeo iaiiiaocaeuiiai aic?anoa (5,55 ± 0,4 a/e e 3,6 ± 0,35 a/e niioaaonoaaiii, ? = 0,026). Ana aieuiua yoie a?oiiu (n = 13) eiaee iiauoaiea niaa??aiey ON-EIII > 2,5 iiieu/e, a oi a?aiy eae o iaoeaioie ?ai?iaoeoeaiiai aic?anoa yoio iieacaoaeu aue iiauoai a 67 % neo?aaa (n = 2; ? = 0,032). A iinoiaiiiaocaeuiii ia?eiaa eaeuoeiic EA aue i?yii naycai n o?iaiai ON-EIII (rs = 0,445; ? = 0,043). Auyaeaia ia?aoiay ei??aeyoeiiiay naycu AOA EA n aic?anoii aieuiuo (rs = - 0,576; ? = 0,019) e aeeoaeuiinou? iaiiiaocu (rs = - 0,623; ? = 0,013).
Ana aieuiua n eaeuoeiicii e AOA EA eiaee na?iiiceoeaiue ii ?O aa?eaio ?A (100 %). A a?oiia eeo aac eaeuoeoeeaoee EA ?anoioa na?iiiceoeaiiai ?A ninoaaeea 84,6 % (? = 0,122), o aieuiuo n eioaeoiuie EA - 76 % (? = 0,134). Auyaeaia oaiaaioey e aieuoae ?anoioa aunieie noaiaie aeoeaiinoe ?A o ?aiuei n eaeuoeiicii EA (n = 11; 78,6 %), ?ai o aieuiuo aac eaeuoeiica (n = 15; 57,7 %; ? = 0,187). Aiaeiae?iay oaiaaioey iaae?aaeinu o iaoeaioie n AOA EA i?e n?aaiaiee n ?aiueiaie aac AOA EA (n = 7; 87,5 % e n = 10; 58,8 % niioaaonoaaiii; ? = 0,152). Aieaa aunieea oeo?u AOOI onoaiiaeaiu o ?aiuei oa?oeeuiiai aic?anoa, eia?ueo AN EA, ?ai o aieuiuo iaiiiaocaeuiiai aic?anoa n AN EA (700 ± 271 IA/ie e 36,9 ± 28,4 IA/ie niioaaonoaaiii, ? = 0,025).
Onoaiiaeaii ainoiaa?iia iiauoaiea a 2,36 ?aca o?iaiy EE 1? o eeo n AN EA (45,5 ± 12,8 ia/ie e 19,2 ± 3,3 ia/ie niioaaonoaaiii; ? = 0,046). O aieuiuo n eaeuoeiicii EA, iacaaeneii io iaee?ey AOA, o?iaaiu EE 1? aue ainoiaa?ii auoa, ?ai o eeo aac eaeuoeoeeaoee (50,3 ± 14, ia/ie e 18,6 ± 3, ia/ie niioaaonoaaiii; ? = 0,013). Aieaa aunieia niaa??aiea EE 1? a nuai?ioea e?iae ei??aee?iaaei n AN EA (rs = 0,324; ? = 0,044). I?e yoii onoaiiaeaia naycu eiioaio?aoee aaiiiai i?iainiaeeoaeuiiai oeoieeia, eae n iaee?eai e noaiaiu? eaeuoeiica EA (rs = 0,404 e ? = 0,011 rs = 0,406; ? = 0,012 niioaaonoaaiii), oae e n ?acia?aie AOA EA (rs = 0,61; ? = 0,009). Ia?auaao ia naay aieiaiea ainoiaa?iay nii?y?aiiinou iiauoaiiiai o?iaiy EE 1? n eiaaenii HAQ (rs = 0,413; ? = 0,009) e aunieie noaiaiu? OIN (rs = 0,375; ? = 0,019). Neaaiaaoaeuii, aunieay eiioaio?aoey EE 1? annioee?oaony n aieaa oy?aeui oa?aieai ?A, inei?iy?ueiny ?acaeoeai ei?iia?iiai aoa?ineea?ica.
O eeo n AN EA onoaiiaeaii ainoiaa?iia nie?aiea aeoeaiinoe NIA ii n?aaiaie? n aieuiuie aac ei?iia?iiai AN (0,84 ± 0,09 o.a./ie e 1,1 ± 0,05 o.a./ie niioaaonoaaiii; ? = 0,021). Aeoeaiinou NIA o aieuiuo n eaeuoeoeeaoeae EA ninoaaeea 0,8 ± 0,09 o.a./ie i?ioea 1,1 ± 0,05 o.a./ie o iaoeaioie aac eaeuoeiica EA (? = 0,005). I?e ei??aeyoeiiiii aiaeeca auyaeaia io?eoaoaeuiay naycu iaee?ey eaeuoeiica e eiaaena Aaaonoiia n aeoeaiinou? NIA (rs = - 0,452; ? = 0,003 e rs = - 0,371; ? = 0,02 niioaaonoaaiii). Iieacaii oae?a, ?oi o ?aiuei ?ai?iaoeoeaiiai aic?anoa noaiaiu eaeuoeiica EA oai auoa, ?ai ie?a aeoeaiinou NIA (rs = - 0,534; ? = 0,019).
