Клинико-патогенетические механизмы эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения и антител к фактору некроза опухоли альфа у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов - Автореферат
Показания для включения артрофоона и низкоинтенсивного лазерного излучения в схему лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом, его дозировки. Анализ показателей фактора некроза опухоли альфа, интерлейкинов-1b, 6 и малонового диальдегида.
При низкой оригинальности работы "Клинико-патогенетические механизмы эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения и антител к фактору некроза опухоли альфа у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Повысить клиническую эффективность лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов путем разработки патогенетически обоснованной схемы лечения с дифференцированным включением в комплексную терапию низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с препаратом нового поколения артрофоон (антитела к фактору некроза опухоли альфа). Оценить прогностическую значимость тяжести суставного синдрома и его динамику под влиянием лечения артрофооном в комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующей патологией внутренних органов. Разработать научно обоснованные рекомендации по применению артрофоона и его комбинации с низкоинтенсивным лазерным излучением у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями. Разработан научно-обоснованный метод дифференцированного подхода лечения больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов с применением артрофоона в комбинации с НИЛИ с учетом показателей цитокинового обмена, ПОЛ, клинико-лабораторных признаков заболевания. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в комбинации с артрофооном у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом с выраженным болевым суставным синдромом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов при сравнении с традиционными схемами лечения более эффективно ускоряет положительную динамику заболевания и не ухудшает течение сопутствующей патологии.Исследование клинико-лабораторных показателей у больных, пролеченных артрофооном в комбинации с НИЛИ и традиционной терапией, показало, что уже на 12-14-й, на 28-30 день от начала лечения динамика клинико-лабораторных показателей заболевания по большинству исследованных параметров носила достоверный положительный характер. Суммарный показатель активности болезни DAS - 28 достоверно снизился в данной группе больных с 5,8±0,86 до лечения до 4,2± 0,46 на 12-14 день лечения и до 3,82 ± 0,22 на 28-30 день лечения. Исследование показателей сопутствующих заболеваний по данным анамнеза и дополнительных методов обследования показало, что до лечения субъективные жалобы на органы пищеварения из 50 больных страдающих заболеваниями ЖКТ предъявлял только один пациент (3,12 ±0,86%), на 12 - 14 день лечения ухудшение отмечалось только у двух больных, что составило 6,66% и эти цифры не менялись на 28-30 день болезни и через 6 месяцев. Повышенные показатели МДА до лечения у больных 1-й группы по сравнению с группой контроля уменьшились до 3,66±0,86 на 12-14 день лечения и до 2,9±0,11 на 28-30 день, и это уменьшение было достоверно p< 0,05. Среди получавших традиционную терапию и артрофоон - у 2 больных (2,8%), что было значительно меньше, чем в других сравниваемых группах: среди больных, получавших традиционную терапию у 12 больных (17%), в группе больных, получавших лазерную терапию в сочетании с традиционным лечением, болевой синдром сохранялся у 10 больных (16%).Показатели фактора некроза опухоли - альфа, интерлейкин - 1b, интерлейкин-6, и МАД у больных РА, ОА до лечения были значительно увеличены, достоверно отличались от здоровых доноров и характеризовались прямыми корреляционными связями с клиническими и лабораторными показателями тяжести заболевания. Курсовая комбинированная терапия артрофооном с НИЛИ оказывала положительное влияние на клиническое течение заболевания у больных РА и не оказывала отрицательного воздействия на сопутствующие заболевания. Положительная динамика клинических признаков болезни у больных РА под воздействием комбинированной антицитокиновой фармакотерапии артрофооном и НИЛИ находилась в прямой корреляционной связи со снижением содержания МАД, ФНО-?, ИЛ-1, ИЛ-6 и лабораторных показателей Обследование пациентов через 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения позволяет утверждать, что положительные терапевтические эффекты, достигнутые в процессе лечения, не только сохраняются, но и имеют тенденцию к нарастанию при дополнении стандартной противовоспалительной терапии артрофооном, НИЛИ, особенно, сочетанием этих методов и не вызывают обострение сопутствующих заболеваний. Наибольшая длительность ремиссии, отмечена в группах, пролеченных артрофооном в сочетании с НИЛИ, снижение суточной дозы НПВП в этих группах достигло 3 раза у 80% больных ОА, в 1, 5 у больных РА, в группах с дополнением стандартной противовоспалительной терапии артрофооном доза НПВС снижена у 30% больных ОА и РА в 2 раза.
Вывод
Клинико-лабораторные показатели и показатели цитокинов, МАД у больных ревматоидным артритом до и после лечения комбинированной терапией
Исследование клинико-лабораторных показателей у больных, пролеченных артрофооном в комбинации с НИЛИ и традиционной терапией, показало, что уже на 12-14-й, на 28-30 день от начала лечения динамика клинико-лабораторных показателей заболевания по большинству исследованных параметров носила достоверный положительный характер.
У больных значительно уменьшилась длительность утренней скованности со 120,6 минут ± 11,8 до 100±12,46 на 12-14 день болезни и до 90.8 ±8,2 минут на 28-30 день болезни. Суммарный показатель активности болезни DAS - 28 достоверно снизился в данной группе больных с 5,8±0,86 до лечения до 4,2± 0,46 на 12-14 день лечения и до 3,82 ± 0,22 на 28-30 день лечения. Отмечалось уменьшение содержания РФ с 36,46±3,64 до лечения до 32,24±2,86 на 12-14 день лечения, и 28,62± 3,34 на 28-30 день лечения. Статистически достоверно уменьшились показатели СОЭ с 45,24±1,86 до32,62±1,64 на 12 день лечения (p< 0,05) и СРБ с 18,36± 2,16 до 12,24±1,96 (p< 0,05). На 28-30 день лечения данные показатели продолжали достоверно уменьшаться (таблица3).
Таблица 3. Динамика клинических и лабораторных показателей в группе больных, пролеченных артрофооном и НИЛИ n=30 M ± m
Показатели До лечения 14 день лечения 28-30 день лечения 6 месяцев лечения
Жалобы на органы пищеварения в% 3,12±0,86 6,66 ±1, 28 6,66±1,34 6,34±1,48*
Оценка боли по ВАШ больным, общая оценка состояния здоровья больным в мм, ЧПС из 28, ЧБС, общая оценка состояния здоровья пациента врачом по ВАШ в мм достоверно снизились на 12-14 и 28-30 день лечения. После 6 месячного курса лечения в этой группе произошло статистически значимое уменьшение всех исследованных показателей по сравнению с исходным состоянием (p< 0,05). Получены прямые корреляционные связи r = 0,44, p< 0,05 между ФНО - a и значениями СОЭ, r = 0,35 p< 0,05 между ФНО - a и ЧБС, r = 0,26, 0 p< 0,05 между ФНО- a и ВАШ через 6 месяцев лечения. Констатировалась прямая корреляция связь между ФНО- a и ВАШ, МАД на 12-14 день лечения, (r = 0,44), 28-30 день лечения (r = 0,46), при p< 0,05.
Выявленные взаимосвязи свидетельствуют о патогенетической значимости данного цитокина и ПОЛ в развитии клинико-лабораторной активности РА (Беляева И.В., 2007).
Исследование показателей сопутствующих заболеваний по данным анамнеза и дополнительных методов обследования показало, что до лечения субъективные жалобы на органы пищеварения из 50 больных страдающих заболеваниями ЖКТ предъявлял только один пациент (3,12 ±0,86%), на 12 - 14 день лечения ухудшение отмечалось только у двух больных, что составило 6,66% и эти цифры не менялись на 28-30 день болезни и через 6 месяцев. Исследование состояния органов пищеварения у больных, предъявивших жалобы методом ЭГДС после проведенного комбинированного лечения артрофооном в сочетании с НИЛИ на 28-30 день, не показало ухудшения. Анализ параметров АД по данным ежедневного контроля АД и суточного мониторирования АД у пациентов, длительно страдающих АГ, не выявил статистически значимого ухудшения по сравнению с показателями до лечения. Не отмечалось ухудшения ЭКГ, по данным электрокардиографического обследования, показателей МНО, ПТИ, фибриногена у всех больных с сопутствующим диагнозом ИБС.
Таким образом, в течение исследования только у одного больного появились данные, свидетельствующие об ухудшении состояния органов пищеварения.
Анализ динамики провоспалительных цитокинов и лейкоцитов у больных ревматоидным артритом под влиянием комбинированной терапии НИЛИ и артрофооном
Исследование динамики провоспалительных цитокинов показало, что на 28-30 день лечения произошло достоверное уменьшение всех трех исследованных цитокинов: ФНО -?, ИЛ-1 и ИЛ-6, исходно увеличенных по сравнению с показателями здоровых добровольцев. Следует подчеркнуть, что достигнутая на этапе 28-30 дня лечения положительная динамика цитокинового профиля сохранялась и на этапе 6-месячного курса лечения артрофооном. Уровень провоспалительных цитокинов оказался достоверно ниже исходных значений по всем трем показателям. Количество лейкоцитов в единице объема крови достоверно по сравнению с исходными цифрами повышенное, снизилось на 12 - 14 день лечения до 7,6±2,3. Эта положительная динамика сохранялась на 28-30 день лечения и через 6 месяцев лечения показатели лейкоцитов составили соответственно 6,4±2,84 и 6,2±2,50 (p1< 0,05), табл. 4.
Таблица 4. Динамика провоспалительных цитокинов у больных РА, пролеченных артрофооном и НИЛИ, M ±m (n = 30)
Уровень цитокина Контр. группа (добровольцы) До лечения 14-й день лечения 26-30 день лечения 6 месяцев лечения
Полученные результаты свидетельствуют о положительном воздействии сверхмалых доз антител к ФНО -? и НИЛИ на цитокиновую активность пациентов РА, приводящем к уменьшению их неконтролируемой продукции, характерной для ревматоидного воспаления.
Динамика показателей перекисного окисления у больных ревматоидным артритом под влиянием комбинированной терапии НИЛИ и артрофооном
Концентрация МДА в плазме крови у здоровых лиц контрольной группы составила 1,68 ±0,55 мкм/мл. При исследовании концентрации малонового диальдегида у всех больных РА было обнаружено значительное увеличение этого показателя в плазме крови тем большее, чем выше была активность воспалительного процесса. У больных первой группы, пролеченных артрофооном в комбинации с НИЛИ и традиционной терапией отмечалась отчетливая положительная динамика МАД под влиянием лечения, коррелировавшая со снижением ФНО - a, интерлейкином 1b, клиническими показателями активности заболевания.
Повышенные показатели МДА до лечения у больных 1-й группы по сравнению с группой контроля уменьшились до 3,66±0,86 на 12-14 день лечения и до 2,9±0,11 на 28-30 день, и это уменьшение было достоверно p< 0,05. Через 6 месяцев лечения показатели МДА у больных приблизились к значениям здоровых доноров и составили 1,8±0,06 (p<0,05). И на 28-30 день, и через 6 месяцев лечения показатели МДА в первой группе были достоверно ниже исходных 1,8±0,06 и находились в прямой корреляционной связи с такими клиническими показателями как: РФ, (r=0,38, p<0,05), СОЭ (r=0,47, p<0,05), скованность (r=0,49, p<0,05), ВАШ (r=0,81, p<0,05), и со снижением ФНО-а, (r=0,46 при p<0,05).
Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом в группах наблюдения, артрофоон в сочетании с ТТ
После 12-14, а в дальнейшем 28-30-го дня лечения во второй группе, пролеченной артрофооном в сочетании с ТТ не произошло значительных изменений лабораторных и иммунологических показателей активности РА, показателей перекисного окисления липидов, показателей цитокинового обмена Но такие клинические параметры, как скованность, в минутах уже на 12 - 14 день лечения достоверно уменьшились со 126,6±8,26 до 116,24 ± 11,32, а на 28-30 день лечения скованность уменьшилась до 100,68 ±8,4 (p 0,05. Показатели АД, ЭКГ, ПТИ достоверно не ухудшились у пациентов этой группы (p < 0,05). Таким образом достоверная положительная динамика ряда клинико-лабораторных признаков активности РА и уровня цитокинов крови и МДА имела место в группе больных пролеченной артрофооном в комбинации с традиционной терапией на 28-30 день лечения и после 6-месячного курса лечения и так же не сопровождалась высоким процентом ухудшения течения сопутствующих заболеваний.
Оценка эффективности лечения больных ревматоидным артритом в группах наблюдения, пролеченных низкоинтнсивным лазерным излучением в сочетании с ТТ и в группах, пролеченных ТТ и метотрексатом
У пациентов, получивших традиционную терапию в сочетании с НИЛИ, отмечалась достоверная положительная динамика на 28-30 день лечения по ряду параметров таких как: скованность, уменьшившаяся со 129±7,96 минут до 120,24±7,36 при p <0,05, число болезненных суставов уменьшилось с 19,26±2,88 до12,42±2,78, p <0,05. Улучшилась общая оценка активности болезни врачом в мм, снизившаяся с 66,44±4,24 мм до лечения до 56,26±3,24 мм на 28-30 день лечения p <0,05. Однако в процессе лечения наблюдалось появление или увеличение количества жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта уже на 28-30 день лечения и через 6 месяцев лечения. Данный феномен, по-видимому, можно объяснить тем, что количество медикаментозных противовоспалительных препаратов у больных РА этой группы было значительно выше по сравнению с пациентами, принимавшими артрофоон и НИЛИ и группой, пролеченных артрофооном в сочетании с традиционным лечением. В группе больных -4, пролеченной традиционно в сочетании с базисными препаратами (метотрексат) отмечалась существенная достоверная положительная динамика по ряду клинических, лабораторных показателей и значений цитокинового обмена. Однако эти изменения отмечались через более длительный срок (у основного процента больных через 6 месяцев). И у пациентов этой группы наблюдались значительные побочные эффекты, выражающиеся в значительном достоверном уменьшении количества лейкоцитов и появлении болей в сердце, жалоб со стороны органов пищеварения, повышении АД, по данным ежедневного контроля АД (p<0,05). Это объясняется побочным эффектом значительных доз, принимаемых впервые 2-3 месяца лечения противовоспалительных средств (ГК, НПВП) и метотрексата (Н.И. Евсикова, Ю.В. Муравьев, 2004).
Таким образом лечение больных РА комбинацией артрофоона с НИЛИ в сочетании с ТТ приводила к более эффективным результатам. Достоверно улучшились показатели цитокиновой активности (ФНО-а, ИЛ-1b, 6), показатели перекисного окисления липидов (МАД), основные клинические и лабораторные параметры уже на 12-14 и на 28 - 30 день лечения. Отмечались прямые корреляционные связи между снижением показателей цитокиновой активности и улучшением клинических параметров, сохранявшиеся через 6 месяцев.
Клинико-лабораторные показатели, показатели цитокинов и МАД у больных остеартрозом до и после комбинированной терапии атрофооном и НИЛИ
В соответствии с целью и задачами исследования нами, в период 2001-2008 гг. проведено обследование и лечение 250 больных остеоартрозом, распределение пациентов по подгруппам согласно проведенному лечению (рис. 1).
В исследование, после предварительного подписания информированного согласия, были включены 50 (20%), мужчин и 200 (80%) женщин в возрасте от 45 до 78 лет, средний возраст которых составил 50,62±8,9. Сопутствующими заболеваниями внутренних органов страдало 130 пациентов, что составило 52% (таблица1).
Наблюдение за больными в динамике лечения показало, что у пациентов, получавших комбинированную терапию артрофооном и НИЛИ (1 группа) положительная динамика показателей болевого синдрома была достоверной уже на 12-14 день, в дальнейшем на 28-30 день лечения и через 6 месяцев положительная динамика сохранялась. Боль в суставах по оценке больных уменьшилась на 1,78 балла (р0,05). Из 60 больных, наблюдавшихся в первой группе в эти сроки, болевой суставной синдром сохранялся только у 1-го больного (1,6%). Среди получавших традиционную терапию и артрофоон - у 2 больных (2,8%), что было значительно меньше, чем в других сравниваемых группах: среди больных, получавших традиционную терапию у 12 больных (17%), в группе больных, получавших лазерную терапию в сочетании с традиционным лечением, болевой синдром сохранялся у 10 больных (16%). В группах больных, получавших комбинированную терапию с артрофооном, НИЛИ и в группе получавших НИЛИ с традиционной терапией, интенсивность болевого синдрома уменьшилась достоверно ниже и у большего количества пациентов, чем в других группах. Более значительная достоверная динамика отмечалась в группах 1,2 через 6 месяцев. В группе пролеченной артрофооном в сочетании с НИЛИ эта динамика была более выраженная по сравнении с группой, получившей только артрофоон и традиционную терапию НПВП и с группой 3, пролеченной НИЛИ и ТТ (р<0,05) (табл. 5, рис. 3).
Таблица 5. Изменение выраженности боли в сравниваемых группах в баллах под влиянием различных видов терапии в динамике лечения (M±m)
Группы больных Характер боли (баллы)
1-3 день 12-14 день 28-30 дней 6 месяцев
1 группа 3,28±0,72 1,5±0,08* 1,12±0,42** 0,78±0,22**
2 группа 3,17±0,44 1,85±0,32* 1,64±0,18** 1,24±0,18**
3 группа 2,84±0,79 1,6±1,02* 1,44±0,24* 1,42±0,32*
4 группа 3,01±0,82 2,5±0,89 2,44±0,36 2,6±0,22
Исследование боли по ВАШ и скованности в группах
Сравнительный анализ параметра «боль при пальпации» по ВАШ в мм в группах 1, 2 был следующим. Средний уровень боли при пальпации в наиболее пораженном суставе до лечения составил 59,5±2,4 и 60,4±1,8 соответственно. На 12-14 день в первой группе боль уменьшилась до 37,9±1,4 и эти изменения были достоверны, (р0,05), таблица 6, рисунок 4.
Рис. 3. Изменение болевого синдрома в группах, по сравнению с показателями до лечения (%)
Таблица 6. Боль при пальпации по ВАШ в мм у больных ОА в сравниваемых группах (M±m)
Боль при пальпации по ВАШ, мм Больные ОА (n=120)
1 группа (n=60) 2 группа (n=60)
До лечения 62,5±2,4 60,4±1,8
14 день, мм 37,9±1,4* 54,8±1,5
Исследование показателей утренней скованности показало, что длительность утренней скованности достоверно уменьшилась в динамике лечения у больных 1 группы, получившей артрофоон в комбинации с НИЛИ и ТТ и в группе, пролеченной артрофооном и ТТ. Скованность в 3-й группе, пролеченной НИЛИ и ТТ также менялась достоверно, но показатели были ниже по сравнению с пациентами первой и второй групп (p< 0,05). Наихудшие показатели были в 4-й группе больных, получивших только ТТ по сравнению с остальными группами (рис. 5).
Так, до начала лечения выраженность скованности (баллы) и длительность (минуты) утренней скованности во всех группах, составила 3,36 - 3,12 балла или 38,8 - 27,7 минуты. Через 12-14 дней после начала лечения скованность наиболее значимо уменьшилась в первой группе, получавшей комплексное лечение (противовоспалительная терапия, артрофоон, НИЛИ). В баллах снизилась от 3,36 до 1,8 и в минутах уменьшилась с 38,8 до 19,4 соответственно p < 0,05.
Значительное снижение показателя произошло во второй группе, пролеченной артрофооном в сочетании с традиционной терапией - динамика 0,94 балла и 8,8 минуты. В третьей группе сокращение составило 0,32 балла и 7,2 минуты. Наименьшую динамику уменьшения показателя наблюдали в четвертой группе, получавшей только стандартную противовоспалительную терапию. Сокращение составило 0,29 балла и 6,1 минуты соответственно p > 0,05. Положительная динамика показателя в минутах являлась статистически достоверной при р 0,05 (рис. 4).
Сравнительный анализ полученных результатов выявил статистически достоверные различия между группами (р<0,001). Исследование взаимосвязи под влиянием лечения таких показателей клинического течения заболевания как: оценка боли по ВАШ в мм при пальпации, в покое, при нагрузке, оценка скованности в баллах, минутах продемонстрировали отчетливую положительную корреляцию r= 0,66 при p<0,05.
Рис. 4. Динамика боли по ВАШ (мм) у больных остеоартрозом в группах 1,2 (р<0,001)
Рис. 5. Динамика утренней скованности при сравнении с показателями до лечения в группах (минуты), р<0,05
В ходе исследования отмечены положительные, статистически значимые изменения клинических признаков заболевания, отражающих процесс воспаления в суставах. Особенно эти изменения были выражены в первой группе: так уже к 12-14 дню комбинированной терапии уменьшилась припухлость суставов на 0,69 балла (р<0,05), болезненность при пальпации на 0,76 балла, увеличился объем движений в суставах на 1,31 балла (р<0,05) (табл. 7, 8, 9). Эта положительная динамика отмечалась и в последующие сроки наблюдения.
Таблица 7. Изменение припухлости суставов под влиянием различных видов терапии в сравниваемых группах с ОА (M±m)
Группы больных Выраженность дефигурации (баллы) Динамика показателей P1
1-3 день 12-14 день
1 группа 2,44±0,35 1,75±0,21* 0,69
2 группа 2,15±0,21 1,63±0,51 0,52
3 группа 1,98±0,09 1,21±0,08* 0,77
4 группа 2,01±0,15 1,74±0,91 0,27
Примечания: * - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,05); ** - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,001); P1 - разность показателей до лечения и через 12-14 дней терапии в сравниваемых группах
Таблица 8. Динамика болезненности суставов при пальпации в баллах в группах исследования (M±m)
Группы больных Интенсивность болезненности (баллы) Динамика показателей R1
1-3 день 12-14 день
1 группа 2,84±0,54 2,08±0,09* 0,76
2 группа 2,92±0,37 2,33±0,81 0,59
3 группа 2,54±0,53 1,85±1,1* 0,69
4 группа 2,49±0,21 2,11±0,91 0,38
Примечания: * - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,05); ** - достоверность различий показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах (р<0,001); R1 - разность показателей до лечения и через 14 дней терапии в сравниваемых группах
Таблица 9. Изменение активности и объема движений в суставах в группах больных с ОА после лечения (M m)
Группы больных Изменение объема движений в суставах (баллы) Динамика показателей P1
1-3 день 12-14 день
1 группа 2,95±0,79 1,64±0,14* 1,31
2 группа 2,76±0,68 1,98±0,74 0,78
3 группа 2,34±0,14 1,22±1,03* 1,12
4 группа 2,53±0,44 1,92±1,2 0,61
Исследование динамики индекса Лекена в группах
Анализ динамики индекса Лекена (Валет Жан-Пьер) в группах под влиянием лечения продемонстрировал его значительное снижение в группе больных, получивших артрофоон, НИЛИ и традиционную терапию. Это снижение достигло уменьшения в 1,4 раза (рис. 6), уже на 12-14 день комбинированной терапии, во второй группе, получившей артрофоон и традиционную терапию НПВП в 0,9, в третьей групп пролеченной НИЛИ и традиционными средствами в 1, 2, в четвертой группе, получившей только традиционную терапию в 0,78 раза. Исследование корреляционных связей выявило прямую корреляционную связь r = 0,48 при p< 0,05 между индексом Лекена и ВАШ в мм в группе 1, пролеченной артрофооном в комбинации с НИЛИ и традиционной терапией. Отмечалась прямая корреляция и в группе 2, получившей артрофоон и традиционное лечение r= 0,36, при p< 0,05. Однако эта связь была менее прочной.
Положительная динамика индекса Лекена являлась статистически достоверной при р<0,05 в группах 1,2,3 на 12-14 и 28-30 день лечения.
Исследование лабораторных параметров у больных остеоартрозом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов
Исследование лабораторных параметров, показателей фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1b, интерлейкина-6 и МДА, выявили значительную достоверную их динамику в группе больных пролеченных артрофооном и НИЛИ р<0,05 (табл. 10).
Таблица 10. Динамика лабораторных показателей у больных ОА под влиянием различных видов терапии (M±m)
1 группа (n=60) 2 группа (n=60) 3 группа (n=70) 4 группа (n=60)
СОЭ мм/час 1-3 день 25,8±1,2 24,5±1,5 23,9±0,85 22,8±1,1
12-14 день 12,1±1,1 16,6±1,4 13,4±1,1 17,6±1,2 р* р0,05
СРБ (мг/л) 1-3 день 7,2±1,3 6,6±1,1 6,2±1,2 6,8±1,4
12-14 день 3,6±1,2 4,9±1,5 4,2±1,6 5,5±1,8 р* р0,05 р>0,05 р>0,05 интерлейкин-1b пг/мл 1-3 день 8,94±0,074 7,86±0,51 8,24±0,085 8,44±0,08
12-14 день 5,24±0,067 6,94±0,021 7,24±0,085 8,26±0,07 р* р0,05 р>0,05 р>0,05 интерлейкин-6 пг/мл 1-3 день 10,44±2,1 9,96±2,8 11,12±1,7 10,96±2,0
12-14 день 6,26±2,2 7,82±1,96 9,84±2,4 9,36±3,2 р* р0,05 р>0,05
Фибриноген г/л 1-3 день 5,58±1,25 4,6±1,1 5,55±0,85 4,51±1,2
12-14 день 3,71±0,54 3,9±1,86 4,0±1,0 4,46±1,3 р* р0,05 р0,05
ФНО? пг/мл 1-3 день 18,42 ±1,92 21,6±1,44 15,55±1,85 19,51±1,2
12-14 день 10,71±0,54 14,6±1,76 14,0±1,94 17,26±1,32 р* р0,05 р>0,05
МДА мкм/мл 1-3 день 5,94±1,24 4,68±1,46 6,55±0,85 5,51±1,62
12-14 день 1,71±0,94 3,68±1,72 5,0±1,12 5,46±1,38 р* р0,05 р>0,05 р>0,05
В группе больных, пролеченных артрофооном и ТТ и в группе больных, получивших только НИЛИ в комбинации с ТТ также наблюдалось снижение лабораторных показателей, МДА и фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина-1b, интерлейкина-6, но изменения были достоверными только в группе больных, пролеченных артрофооном и ТТ по таким показателям как: СОЭ, ИЛ-6, ФНО-а (р0,05).Таким образом, терапия артрофооном в комбинации с НИЛИ у больных ОА превосходит по эффективности традиционные схемы лечения на этапе 12-14 дня и месячного курса лечения. В последующем по влиянию на такие показатели, как интенсивность боли, продолжительность утренней скованности, суставной счет, индексы Лекена, уровень фактора некроза опухоли альфа, МАД, СРП через 6 месяцев эффективность так же сохранялась в группе больных, пролеченной артрофооном в комбинации с НИЛИ и ТТ и в группе больных, пролеченных артрофооном и ТТ (табл. 10).
Анализ влияния лечения на сопутствующую патологию в группах больных ОА
Анализ течения сопутствующей патологии (хронический гастрит, ЯБ, ГБ, ИБС) у пациентов всех групп больных ОА не выявил значительной отрицательной динамики клинических признаков заболеваний в группах 1,2,3. В группе 4, получившей традиционную терапию, включающую значительные дозы НПВП, наблюдалось появление и (или) увеличение жалоб со стороны органов пищеварения таких как боли в эпигастрии, тошнота изжога у пяти больных уже на 12-14 день лечения (8,3%). Исследование параметров сердечнососудистой системы выявило появление болей в сердце, головной боли, увеличение цифр АД, на 12-14 день лечения у 7 больных (11,7%), таблица11. Отмена лечения не проводилась. Но во всех случаях больным этой группы были назначены дополнительные препараты и проведены дополнительные обследования. Отрицательная клиническая динамика подтверждалась ухудшением со стороны показателей дополнительных методов обследования, таких как ЭГДС, ЭКГ, контроль АД, СМАД.
Таблица 11. Анализ отрицательного воздействия терапии в исследуемых группах
Осложнения Группа 1 Группа 2 Группа 3 Группа 4
Повышение АД - 1 (1,6%) - 3 (5%)
Боли в сердце 1 (1,6%) 1 (1,6%) - 4 (6,7%)
Боли в эпигастрии 1 (1,6%) 2 (2,8%) 5 (8,3%)
Ухудшение ЭКГ 1 (1,6%) 1 (1,6%) - 2 (3%)
Ухудшение ЭГДС - 1 (1,6%) 1 (1,6%) 3 (5%)
Таким образом наибольшая эффективность лечения по нашей оценке установлена в группе 1, пролеченной артрофооном в комбинации с НИЛИ. Положительный эффект на 12-14 день имелся у 52 пациентов (86,6%) 1 группы и у 32 пациентов (53%) 2 группы. Во 3 и 4 группах, эффект достигнут только у 29 (42%) пациентов и 22 (37%) пациентов соответственно. Лечение пациентов только традиционной терапией сопровождалось ухудшением течения сопутствующих заболеваний у 12 больных (20%). Лазеротерапия в комбинации с артрофооном значительно эффективнее.
Результаты катамнестических наблюдений за больными остеоартрозом и ревматоидным артритом, получавших артрофоон и лазерную терапию, через 6 и 12 месяцев
У 26 больных ОА и 40 больных РА с выраженным болевым суставным синдромом и сопутствующими заболеваниями внутренних органов, из которых у 14 ОА (54%) и 20 (50%) больных РА была проведена комплексная терапия с использованием артрофоона и НИЛИ, а у 12 больных ОА (36%) и 20 больных РА (50%) - медикаментозная терапия в сочетании с артрофооном оценивались параметры заболевания через 6 и 12 месяцев. Наиболее продолжительная ремиссия была достигнута в группах больных, получавших артрофоон и НИЛИ.
В результате воздействия артрофоона и НИЛИ у больных ОА и РА отмечалась положительная динамика клинической картины артрологического статуса, что подтверждалось, прежде всего, совокупностью благоприятных сдвигов со стороны таких клинических показателей, как интенсивность боли, продолжительность утренней скованности, суставной счет (p <0,05).
В группе пациентов, получавших традиционную терапию и артрофоон, исследуемые клинико-лабораторные параметры также улучшались, но улучшение было статистически недостоверно. Однако ухудшение так же не отмечалось. Анализ продолжительности клинического эффекта артрофоона и НИЛИ показал, что у больных ОА длительность последействия составила 5,2 месяца, а больных РА 3.6 месяца. При анализе динамики клинических и лабораторных показателей у больных РА и ОА через год после окончания лечения с помощью артрофоона и лазерной терапии, было выявлено, что комплексная терапия, включающая применение артрофоона и НИЛИ в течение даже относительно короткого времени (6 месяцев), способствовала в дальнейшем снижению частоты повторных обострений заболевания и числа дней нетрудоспособности, и, следовательно, повторных госпитализаций и повторных обращений больных амбулаторно, что, безусловно, имеет важное значение не только с точки зрения улучшения качества жизни больных РА и ОА, но и существенно снижает экономические затраты на лечение РА и ОА.
Сравнительная оценка исследуемых показателей в течение года с группой больных РА и ОА пролеченных традиционной медикаментозной терапией и артрофооном с пациентами, получавшими комплексное лечение с артрофооном и НИЛИ, выявила преимущество комбинации артрофоона и лазерной терапии у больных РА и ОА и еще раз подтвердила клиническую эффективность артрофоона и лазерных процедур.1. Показатели фактора некроза опухоли - альфа, интерлейкин - 1b, интерлейкин-6, и МАД у больных РА, ОА до лечения были значительно увеличены, достоверно отличались от здоровых доноров и характеризовались прямыми корреляционными связями с клиническими и лабораторными показателями тяжести заболевания.
2. Устранение клинических проявлений воспаления и болевого суставного синдрома у больных остеоартрозом в наибольшей степени выражено при дополнении стандартной противовоспалительной терапии сочетанием НИЛИ с артрофооном.
3. Клиническое и лабораторное обследование пациентов РА перед включением в исследование показало, что у 100% пациентов имела место умеренная и высокая активность процесса по критерию DAS-28, коррелировавшая с высокой концентрацией ФНО -?, ИЛ-1 и ИЛ-6 и увеличением значений МАД в крови. Среднее значение показателя DAS-28 превышало 6 баллов во всех трех группах, что говорит о недостаточной эффективности проводимого ранее лечения.
4. Курсовая комбинированная терапия артрофооном с НИЛИ оказывала положительное влияние на клиническое течение заболевания у больных РА и не оказывала отрицательного воздействия на сопутствующие заболевания.
5. Положительная динамика клинических признаков болезни у больных РА под воздействием комбинированной антицитокиновой фармакотерапии артрофооном и НИЛИ находилась в прямой корреляционной связи со снижением содержания МАД, ФНО -?, ИЛ-1, ИЛ-6 и лабораторных показателей
6. Обследование пациентов через 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения позволяет утверждать, что положительные терапевтические эффекты, достигнутые в процессе лечения, не только сохраняются, но и имеют тенденцию к нарастанию при дополнении стандартной противовоспалительной терапии артрофооном, НИЛИ, особенно, сочетанием этих методов и не вызывают обострение сопутствующих заболеваний.
7. Наибольшая длительность ремиссии, отмечена в группах, пролеченных артрофооном в сочетании с НИЛИ, снижение суточной дозы НПВП в этих группах достигло 3 раза у 80% больных ОА, в 1, 5 у больных РА, в группах с дополнением стандартной противовоспалительной терапии артрофооном доза НПВС снижена у 30% больных ОА и РА в 2 раза. 50% больным РА, принимавших базисную терапию МТ и НПВП суточная доза НПВП уменьшена в 1,5 раза, однако добавлены препараты, стимулирующие лейкопоэз и ингибиторы протоновых помп, для коррекции побочных эффектов.
8. В группе традиционной терапии и НИЛИ количество НПВС не уменьшено. Больным ОА, пролеченным только традиционными средствами увеличены суточные дозы НПВП изза сохранения болевого суставного синдрома. Больным этой группы с ухудшением течения сопутствующей патологии добавлялась по показаниям патогенетическая терапия.
9. Проведенные исследования подтверждают расположение использованных схем лечения в порядке возрастания эффективности в следующей последовательности: одна традиционная противовоспалительная терапия (ТТ); ТТ в сочетании только с НИЛИ; ТТ в сочетании только с артрофооном; стандартная противовоспалительная терапия в сочетании с НИЛИ и артрофооном.
Практические рекомендации
1. Для воздействия на различные звенья патогенеза остеоартроза и ревматоидного артрита и достижения выраженного клинического эффекта в комплексное лечение больных РА и ОА целесообразно включать артрофоон в комбинации с НИЛИ.
2. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения и артрофоона рекомендуется использовать у больных ОА и РА, как в период обострения, так и в период ремиссии с целью профилактики обострения.
3. Для снижения дозировку НПВП у больных РА и ОА рекомендуется применять метод коррекции болевого суставного синдрома путем совместного воздействия артрофоона и НИЛИ.
4. Исследованные схемы лечения, включающие НИЛИ или прием артрофоона, а также комбинация этих методов практически лишены побочных реакций и осложнений, легко выполнимы, доступны и могут использоваться в клинических, поликлинических, реабилитационных учреждениях системы здравоохранения.
Список литературы
1. Евстратова Е.Ф. Результаты лечения артепароном и лазерным излучением больных деформирующим остеоартрозом. / Е.Ф. Евстратова // Тезисы докладов XV Воронежской областной конференции терапевтов, 20-21 июня 1995 г. - Воронеж, 1995. - С. 35-36.
2. Никитин А.В. Оценка эффективности комбинированного лазерного облучения в терапии больных деформирующим остеоартрозом / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова // Актуальные проблемы лазерной терапии: тезисы докладов республиканской научно-практической конференции, 3-5 октября 1995 г. - Воронеж, 1995. - С. 47.
3. Никитин А.В. Клинико-имммунологический анализ результатов лазерных методов лечения ревматоидного артрита и деформирующего остеоартроза / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова // Актуальные проблемы лазерной терапии: тезисы докладов республиканской научно-практической конференции, 3-4 октября 1996. - Воронеж, - С. 62.
4. Никитин А.В. Диагностическая значимость исследования показателей иммунитета в оценке тяжести течения заболевания больных ревматоидным артритом /А.В. Никитин, В.Д. Хван, Е.Ф. Евстратова // Актуальные вопросы современной медицины: межрегиональный сборник научных трудов. - Воронеж, 1997. - С. 108.
5. Никитин А.В. Оценка иммуномодулирующей и лазерной терапии на клинические, лабораторные иммунологические показатели при ревматоидном артрите / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, В.Д. Хван // Актуальные проблемы лазерной медицины: сборник научных трудов. - Воронеж, 1998. - С. 13-14.
6. Никитин А.В Прогнозирование течения заболеваний по динамике клинико-лабораторных показателей у больных ревматоидным артритом, леченых лазеротерапией / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова // Актуальные проблемы медицины: юбилейный сборник научных трудов. - Воронеж, 1998. - С. 304.
7. Клиническая эффективность лазеротерапии и алфлутопа в лечении деформирующего остеоартроза. /А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, В.Д. Хван, Т.М. Бахметьева // Внедрение и развитие лазерной медицины: сборник 7 научно-практической конференции. - Воронеж, 1999. - С. 23.
8. Никитин А.В. Использование современных сестринских технологий в лазеротерапии. /А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Е.А. Никитина // Внедрение и развитие лазерной медицины: сборник 7 научно-практической конференции. - Воронеж, 1999. - С. 39-40.
9. Никитин А.В. Положительные эффекты комбинаций низкоинтенсивной лазеротерапии (ЛТ) и хондропротекторов на клинико-иммунологические показатели у больных деформирующим остеоартрозом (ДОА) / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Н.С. Бурдина // Клинические аспекты лазерной медицины: тезисы 8 научно-практической конференции, 24 октября 2000 г. - Воронеж, 2000. - С. 43.
10. Использование современных сестринских технологий в лазеротерапии /А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Е.А. Добрынина, О.В. Титова // Научно-практическая конференции, посв. 10-летию ФВСО Самарского Ун-та: сб. научных трудов. - Самара, 2002. - C. 83-85.
11. Повышение эффективности деятельности и усиление роли сестринского персонала в оказании медицинской и медико-социальной помощи больным с заболеваниями костно-мышечной системы /А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Г.Я. Клименко, Э.В. Куприянова // Актуальные проблемы обучения и деятельности сестринского персонала: материалы научно-практической конференции. - Липецк, 2003. - С. 73-75.
12. Евстратова Е.Ф. Медико-социальные проблемы больных с деформирующим остеоартрозом и пути улучшения амбулаторно-поликлинической помощи /Е.Ф. Евстратова, Г.Я. Клименко, Л.В. Васильева // Факультет повышения квалификации и переподготовки специалистов - 20 лет», к 85-летию Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко: сборник материалов научно-практической деятельности сотрудников факультета. - Воронеж, 2003. - С. 66-69.
13. Оптимизация физической культуры для реабилитации больных деформирующим остеоартрозом (ДОА) / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Н.Н. Стаценко, Б.М. Переверзев, Е.А. Добрынина // Актуальные проблемы физической культуры и спорта: тезисы Всероссийской научно-практической конференции. - Ульяновск, 2004.-С. 78.
14. Никитин А.В Роль медсестры с высшим сестринским образованием в реабилитации больных с костно-мышечными заболеваниями / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Е.А. Добрынина // Сестринское дело и высшее сестринское образование в XXI веке. Проблемы и перспективы: труды международной научно-практической конференции. - СПБ., 2005. - С. 24.
15. Евстратова Е.Ф. Роль специалиста сестринского дела в организации ухода за ревматологическими больными, испытывающими боль / Е.Ф. Евстратова, Е.А. Добрынина, Н.Н. Стаценко // Первоочередные задачи развития сестринского дела в условиях модернизации здравоохранения: материалы областной конференции специалистов со средним медицинским образованием, 20 мая 2005. - Липецк, 2005. - С. 5-7.
16. Никитин А.В Низкоинтенсивная лазерная терапии в лечении ревматоидного артрита / А.В. Никитин, Е.В. Орлова Е.Ф. Евстратова // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сборник научно-практических работ. - Воронеж, 2006. - С. 93.
17. Никитин А.В. Низкоинтенсивная лазерная терапия в лечении ревматоидного артрита/ А.В. Никитин, Е.В. Орлова, Е.Ф. Евстратова // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сборник научно-практических работ. - Воронеж, 2006. - С. 75.
18. Никитин А.В. Влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на иммунную систему больных ревматоидным артритом / А.В. Никитин, Е.В. Орлова, Е.Ф. Евстратова // Скорая медицинская помощь: реальность и перспективы: сборник научно-практических работ. - Воронеж, 2006. - С. 91 -92.
19. Никитин А.В. Клиническая эффективность низкоинтенсивной лазерной терапии в лечении суставного синдрома при ревматоидном артрите/ А.В. Никитин, Е.В. Орлова, Е.Ф. Евстратова // Журнал теоретической и практической медицины. -2006. - Т.4, №1. - С. 24-30.
20. Никитин А.В. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения различных длин волн для иммунокоррекции у больных ревматоидным артритом / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Е.В. Орлова // Журнал теоретической и практической медицины. - 2006. - Т. 4, №3. - С. 291 - 303.
21. Никитин А.В. Анализ показателей иммунного статуса и их динамики под влиянием низкоинтенсивного лазерного излучения различных длин волн у больных ревматоидным артритом / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Е.В. Орлова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2006. - Т. 5, №3. - С. 513 - 519.
22. Никитин А.В. Современные аспекты применения низкоинтенсивного лазерного излучения в лечении ревматоидного артрита / А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Е.В. Орлова // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2006. - №25. - С. 90 - 94.
23. Евстратова Е.Ф. Роль медсестры с высшим сестринским образованием в обучении ревматологических больных / Е.Ф. Евстратова, Н.А. Барсукова // Научно-практическая ревматология. - 2006. - №2. - С. 83.
24. Прогнозирование состояния здоровья среднего медицинского персонала, занятого в лечебно-профилактических учреждениях стационарного типа, по медико-биологическим и социально-гигиеническим факторам риска / И.Э Есауленко, П.Е. Чесноков, Г.Я. Клименко, А.В. Никитин, Е.Ф. Евстратова, Н.Н. Стаценко, Э.В. Куприянова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. - 2007. - Т. 6, №2. - С. 472-474.
25. Васильева Л.В. Эффективность применения низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) и терафлекса при реактивных периартритах у больных остеоартрозом (ОА) / Л.В. Васильева, Н.А. Барсукова, Г.П. Рыжкова, Е.Ф. Евстратова // Инновационные технологии в ревматологии: материалы 4 Всероссийской конференции. - Н. Новгород, 2008. - С. 7.
26. Евстратова Е.Ф. Воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением (НИЛИ) в комбинации с антителами к фактору некроза опухоли-альфа (артрофоон) на суставной синдром у больных ревматоидным артритом (РА) / Е.Ф. Евстратова, А.В. Никитин, Н.А. Барсукова // Инновационные технологии в ревматологии: материалы 4 Всероссийской конференции. - Н. Новгород, 2008. - С. 15.
27. Никитин А.В. Лечение суставного синдрома у больных ревматоидным артритом с использование комбинированной терапии низкоинтенсивным лазерным излучением и антителами к фактору некроза опухоли-? (артрофоон) / А.В. Никитин, Е.В. Орлова, Л.В. Васильева, Е.Ф. Евстратова // ИПМО-25 лет: материалы научно-практической деятельности сотрудников института последипломного медобразования. - Воронеж, 2008. - С. 194-197.
28. Евстратова Е.Ф. Эффективность применения комбинации низкоинтенсивного лазерного излучения и антител к фактору некрозу опухоли-альфа (артрофоон) у больных остеоартрозом (ОА) с болевым суставным синдромом / Е.Ф. Евстратова, А.В. Никитин // Проблемы современной ревматологии: 5 научно-практическая конференция: главный клинический госпиталь МВД РФ, 23 апреля 2008 г. - М., 2008. - С. 62-66.
29. Влияние комбинированной терапии низкоинтенсивным лазерным излучением и антителами к фактору некроза опухоли-? (артрофоон) на клинические и лабораторные показатели у больных с суставным синдромом / Е.Ф. Евстратова, А.В. Никитин, Е.В. Орлова, Л.В. Васильева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2008. - Т.7, №3. - С. 440-444.
30. Евстратова Е.Ф. Клинико-патогенетические механизмы воздействия НИЛИ и антител к фактору некроза опухоли альфа (артрофоон) у больных с остеоартрозом / Е.Ф. Евстратова, А.В. Никитин // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2008. - Т.7, №4. - С. 989-991.
31. Евстратова Е.Ф. Показатели перекисного окисления липидов и их взаимосвязь с клиническим течением заболевания при лечении больных остеоартрозом артрофооном в комбинации с НИЛИ / Е.Ф. Евстратова, А.В. Никитин, Н.В. Лобеева // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2009. - Т.8, №2. - С. 98-99.
32. Евстратова Е.Ф. Клиническая оценка эффективности различных методов патогенетической терапии больных суставным синдромом с сопутствующими заболеваниями внутренних органов / Е.Ф. Евстратова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2009. - Т.8, №2. - С. 239-242.
33. Клиническая ревматология / А.В. Никитин, Л.В. Васильева Е.Ф. Евстратова, Б.М. Переверзев - Ст. Оскол, 2009. - 350 с.
34. Динамика клинических признаков у больных остеоартрозом при лечении антителами к фактору некроза опухоли альфа (артрофоон) в комбинации с низко интенсивным лазерным излучением/ Е.Ф. Евстратова, А.В. Никитин, Л.В. Васильева, Н.А. Барсукова // Сборник материалов 5 съезда ревматологов России: тезисы, Москва, 23-27 марта. 2009 год. - М., 2009. - С. 42.
35. Барсукова Н.А. Использование артрофоона при ОА у женщин с остеопеническим синдромом / Н.А. Барсукова, Л.В. Васильева, Е.Ф. Евстратова // Сборник материалов 5 съезда ревматологов России (тезисы), Москва. 23-27 марта 2009. - М., 2009. - С. 18.
36. Определение биомаркера хрящевого метаболизма в сыворотке крови до и после курса лазерной терапии / А.В. Никитин, Л.В. Васильева, Е.Ф. Евстратова, И.А. Стародубцева // Лазерная медицина. -2009. - Т. 16, №2. - С. 25-30.
37. Никитин А.В. Проблемы внутрибольничной инфекции в условиях больницы скорой медицинской помощи / А.В. Никитин, Н.И. Старкова, Е.Ф. Евстратова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. -2009. - Т.8, №2. - С. 239-242.
38. Патент 2360717 РФ МПК Способ лечения больных ревматоидным артритом с применением комбинации антител к альфа фактору некроза опухоли / Е.Ф. Евстратова, А.В. Никитин, А.М. Земсков, Е.В. Орлова №2007149213, заявл. 26.12.2007; опубл. 10.07.2009; Бюл. №4.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
