Изучение молекулярно-биологического состояния эндои миометрия в норме и при субмукозной миоме матки в сочетании с гиперпластическим процессом эндометрия. Оценка отдаленных результатов миомэктомии с позиций сохранения репродуктивной функции женщины.
При низкой оригинальности работы "Клинико-морфологические особенности субмукозной миомы матки у женщин репродуктивного возраста", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Особое место занимает разработка тактики ведения таких больных, так как именно в этом возрасте у клиницистов возникают наибольшие трудности при выборе основного пути лечебного воздействия. Миома матки встречается у 25% женщин после 30 лет, способствует формированию первичного и вторичного бесплодия и, как единственная причина репродуктивных неудач, встречается у 12-20% пациенток с нарушением фертильности (Вихляева Е.М., 2006; Balen Субмукозное расположение миоматозного узла является неблагоприятной разновидностью локализации миомы, так как практически всегда требует хирургического лечения. Сочетание миомы матки и гиперплазии эндометрия встречается в 30-76%, что свидетельствует о системном поражении матки при гиперпластических заболеваниях эндои миометрия (Сидорова И.С., 2002; Чернуха Г.Е., 2009; Zaino R.J. Внедрение эндохирургии и эмболизации маточных артерий позволяет расширить возможности хирургического лечения миомы матки, повысить его эффективность, уменьшить риск послеоперационных осложнений, сократить сроки пребывания больных в стационаре и самое главное дать шанс пациенткам репродуктивного возраста реализовать детородную функцию (Адамян Л.В.,2000; Тихомиров А.Л., 2009; Azziz R, et al., 2007).
Список литературы
По результатам выполненных исследований опубликовано 6 научных работ, из них в журналах рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации - 3.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 137 страницах компьютерного текста, содержит 19 таблиц, 57 рисунков. Список литературы состоит из 147 источников, из них 75 на русском и 73 на иностранном языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Для выявления факторов риска, клинико-морфологического течения субмукозной миомы матки, интраи послеоперационных осложнений проведено комплексное обследование 87 женщин, которым была проведена миомэктомия в 2005-2007 гг. в отделении гинекологии «НУЗ Отделенческая больница им. К.Э. Циолковского ст. Калуга ОАО РЖД». С целью анализа отдаленных результатов в 2007-2009 гг. проведен осмотр и анкетирование 62 женщин спустя 2-4 года после операции.
Всем пациенткам было проведено общеклиническое обследование, клинико-лабораторная диагностика, УЗИ органов малого таза, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и полости матки под контролем гистероскопии, при которой использовали классификацию субмукозной миомы матки, предложенную Wamsteker и de Blok, принятую Европейской ассоциацией гистероскопистов в 1995г.: 0. Субмукозные узлы на ножке без интрамурального компонента.
1. Субмукозные узлы на широком основании с интрамуральным компонентом менее 50%.
2. Миоматозные узлы с интрамуральным компонентом 50% и более.
Для иммуногистохимического изучения биомолекулярных маркеров был использован материал субмукозных миом матки и ткани эндометрия, полученный интраоперационно (30 наблюдений). В качестве относительного контроля использовали ткань нормального миометрия и эндометрия (25 наблюдений), полученную в танатологическом отделении бюро судебно-медицинской экспертизы у женщин репродуктивного возраста, погибших от несчастного случая и не имевших патологии матки. Использовался стрептавидин-биотиновый метод окрашивания и следующая панель моноклональных антител: Ki-67 (clone MID-1) маркер пролиферативной активности, разведение 1:50; CD31 или PECAM-1 (clone JC70A - синоним для этого антигена тромбоцит/эндотелиальная клетка адгезивная молекула), разведение 1:40; рецепторы эстрогена (ER) - (клон 1D5, ready-to-use).; рецепторы прогестерона (PR) - (клон PGR 636, ready-to-use). Фирма DAKOCYTOMATION (Дания). Анализ результатов проводился с помощью светооптического микросокопа «Zeiss». Определяли гистологические структуры, которые экспрессировали моноклональные антитела. Оценка проводилось полуколичественным методом по D. C. Allred c соавт., 1998 (табл. 1).
Таблица 1 Оценка экспрессии стероидных гормонов
Доля положительно окрашенных клеток Баллы Общая оценкаа (сумма баллов) Рецепторная зависимость Интенсивность окраски баллы
0 0 0-2 Отсутствие Негативная 0
0-10% 1 3-4 Слабая Слабая 1
10-30% 2 5-6 Умеренная Промежуточная 2
31-50% и > 3 7-8 Сильная сильная 3
Индекс пролиферации по Ki-67 рассчитывали как среднее значение количества окрашенных ядер на 100 клеток в 10 полях зрения. Площадь сосудистого русла определяли с помощью лицензионной программы «ВИДЕОТЕСТ 4.0».
Для определения влияния того или иного события (в нашем исследовании - миомэктомии) на динамику номинального признака в одной и той же выборке «до» и «после» его проведения применяли критерий МАКНЕМАНА для связанных выборок. Допустимый уровень ошибки принимался не более 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В соответствии с целью и задачами было проведено проспективное исследование у 87 пациенток репродуктивного возраста с субмукозной миомой матки, средний возраст которых составил 33,45 6,95 лет. У 54,0% отмечалась сопутствующая экстагенитальная патология, преобладали заболевания желудочно-кишечного тракта (18,4%), органов дыхания (17,2%) и эндокринной системы (14,5%). Выявлялась высокая частота анемии (17,2%), причем больше половины пациенток отмечали неоднократные курсы проводимой антианемической терапии. 73,6% пациенток имели нарушения менструального цикла, в структуре которых превалировала гиперполименорея (54,0%).
Только в 15,0% случаев миома матки встречалась изолированно. Во всех остальных сочеталась с отягощенным гинекологическим анамнезом, где преобладали воспалительные заболевания (77,0%), гиперпластические процессы эндометрия (40,2%), полипы эндометрия (22,9%), кистозные изменения яичников (13,8%), эндометриоз (5,7%). В последние годы ряд ученых выделяют понятие пролиферативных процессов матки, объединяя миому матки, аденомиоз и гиперпластический процесс эндометрия. По данным С.А.Левакова (2001), И.С.Сидоровой (2004), эти заболевания матки имеют общие патогенетические механизмы развития и очень часто сочетаются друг с другом. У пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в анамнезе проводилось от 1 до 3 лечебно-диагностических выскабливаний полости матки, что способствует травматизации эндометрия и как следствие может быть одной из причин формирования миоматозного узла, что нашло отражение в работах А.Л.Тихомирова (2009), посвященных изучению патогенеза образования клетки-предшественника.
Особое внимание уделяется вопросам формирования бесплодия и невынашивания беременности у больных с миомой матки. Так по данным Bulletty C. (1999) бесплодие встречается у 15-20% женщин имеющих миому матки. А в своей монографии Е.М. Вихляева (2004) пишет о риске прерывания беременности у 60% пациенток до проведения миомэктомии. В нашем исследовании частота бесплодия была высокой (83,9%), что связано со специализацией стационара лечение нарушений фертильности. При анализе причин развития бесплодия, только миома матки - присутствовала у 30,1% женщин, во всех остальных случаях миома сочеталась как минимум еще с одним фактором риска.
Анализ наследственной предрасположенности к развитию миомы матки показал, что у матерей и кровных родственников миома матки имела место у 48,3%, у 20,7% другая гинекологическая патология.
Таким образом, среди факторов риска развития миомы в нашем наблюдении преобладали: хронические ВЗОМТ с частыми рецидивами, наследственная предрасположенность, травматизация эндои миометрия при проведении инструментального выскабливания полости матки.
При обращении в стационар основной жалобой у большинства пациенток было бесплодие. При детальном анализе 10,3% женщин указывали на диспареунию, 26,4% на болевой синдром, часто имевшем связь с менструальным циклом. Больше трети больных беспокоили обильные, длительные менструации, а у 17,2% носили нерегулярный характер со склонностью к укорочению менструального цикла и увеличению продолжительности дней кровотечения.
По данным эхографии истинная субмукозная миома матки диагностировалась в 37,9% случаях, в остальных наблюдениях имели место субмукозные узлы с интрамуральным компонентом. Визуализировалось два варианта состояния миоматозных узлов: (1 вариант) - периферический тип кровоснабжения, и диффузный (2 вариант).
В 71,3% наблюдений выявлялось образование с периферическим уплотнением в виде капсулы, характерное для процессов склероза и фиброза. При цветном допплеровском картировании (ЦДК) регистрировались единичные локусы кровотока в центре и умеренно-выраженный кровоток по периферии, со средним уровнем сосудистого сопротивления. У 28,7% пациенток диагностировались единичные или множественные гиперэхогенные образования, имеющие неоднородную структуру, с большим количеством мелких сосудов, как по периферии, так и в центре миоматозного узла, с низким сосудистым сопротивлением, выраженной яркостью цветового сигнала, что свидетельствовало о высокой скорости и неоднородности внутриопухолевого кровотока.
Гистероскопия позволяет с большой точностью диагностировать субмукозную локализацию узлов. У 39,1% пациенток визуализировался единичный субмукозный узел на тонком или широком основании, в остальных наблюдениях интерстициально-подслизистые. Объем интрамурального компонента подтверждался данными УЗИ. У 4,6% пациенток две трети узла располагалось подслизисто, а одна треть интерстициально, у 39,1% соотношение подслизистого и межмышечного объема узла было примерно одинаковым и у 17,2% пациенток больше половины объема узла располагалось интерстициально. У каждой третьей пациентки размер миомы не превышал 2 см, у каждой четвертой был не более 4 см и у остальных больных (44,8%) размеры достигали 5 см и более. Наиболее частой локализацией оказалась задняя стенка матки - 36,8%. Расположение узлов по передней стенке отмечалось у 24,1% женщин, по боковым стенкам у 18,4%, в дне матки у 20,7%. У 74,7% пациенток визуализировались признаки гиперплазии эндометрия, гистологическое подтверждение которой было отмечено в 62,1% наблюдений.
Таким образом, при субмукозной миоме матки только у 11% пациенток репродуктивного возраста заболевание имеет бессимптомное течение. Среди основных жалоб, заставивших женщин обратиться к врачу, были нарушения менструального цикла по типу гиперполименореи и бесплодие. Проведение эхографии и гистероскопии позволяет оценить состояние эндометрия, выявить четкую локализацию и размеры миоматозного узла для выбора метода и доступа хирургического вмешательства.
Всем пациенткам была выполнена миомэктомия, в зависимости от размеров, локализации, количества миоматозных узлов лапаротомным 33 пациентки (38%), методом внутриматочной хирургии 54 пациентки (гистерорезектоскопия 62%)
Вопросам морфогенеза опухолевых процессов матки, состоянию рецепторного аппарата, взаимоотношениям стероидов и рецепторов посвящен целый ряд работ Г.А.Савицкого, А.Г. Савицкого (2000), Кондрикова Н.И. (2007), Wu X., Wang H. (2002), Yin P., Lin Z. et al. (2007). Полученные нами результаты исследования показали, что в тканях субмукозных миом рецепторная зависимость по эстрогену в 56,1% случаев отсутствовала, в 26,4% была слабой, умеренная и сильная составляли 9,9% и 6,6% соответственно. Анализ экспрессии прогестерона в тканях субмукозных миом показал преобладание умеренной (36,3%) и сильной (36,3%) рецепторной зависимости, слабая наблюдалась в 19,8%, отсутствие - в 6,6%.
В тканях нормального миометрия в 78,6% случаев экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона отсутствовала, слабая и умеренная к эстрогену составила 10,0%, на сильную рецепторную зависимость пришлось только 1,4%. Слабая рецепторная зависимость к прогестерону составила 21,1%, на долю умеренной и сильной менее 1%.
Индекс пролиферативной активности в тканях субмукозной миомы матки был низким и находился в интервале от 0 до 15%, в нормальном миометрии мы не обнаружили позитивных клеток по Кі-67.
Обзорная микроскопия сосудов показала типичное гистологическое строение в тканях субмукозныъх узлов, но площадь сосудистого русла в них была на 8,8% меньше по сравнению с тканью неизмененного миометрия, что свидетельствует о нарушении кровоснабжения в узле.
Таким образом, проведенное исследование показало, что субмукозная миома матки может иметь морфогенез, как простой, так и пролиферирующей миомы, обладать различной рецепторной зависимостью, степенью пролиферативной активности и сосудистой сетью.
У данных пациенток субмукозная миома матки сочеталась с простой гиперплазией эндометрия. Имелись различия в экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона в строме и железах эндометрия. Сильная экспрессия рецепторов эстрогена в строме наблюдалась в 40,9%, в железах в 63,9%, что подтверждает распространенное мнение о влиянии гиперэстрогении на формирование гиперпластического процесса. Однако, обращает на себя внимание и сильная рецепторная зависимость к рецепторам прогестерона, как в строме (53,1%), так и в железах (50,3%), что можно объяснить забором материала во вторую фазу менструального цикла.
В нормальном эндометрии структурные изменения соответствовали фазе менструального цикла, во время которой был получен материал. В большинстве наблюдений имела место слабая рецепторная зависимость к стероидным гормонам.
В 95,7% случаев пролиферативная активность клеточных элементов была низкой, как в строме, так и железах. Средняя степень встречалась лишь в 3,3% случаев, что вероятно связано с простой формой гиперплазии эндометрия. В нормальном эндометрии пролиферация клеток отсутствовала, что проявлялось негативной реакцией по Кі-67.
Площадь сосудистого русла в неизмененном эндометрии была меньше на 6,0% по сравнению с гиперплазированным эндометрием, что связано с опосредованным влиянием эстрогенов на клетки стромы и преобладание неоангиогенеза при ГПЭ.
Таким образом, в тканях нормального миометрия и эндометрия, субмукозных миом и при гиперплазии эндометрия имелись различия и данный факт свидетельствует о том, что мы наблюдаем два противоположных процесса в одном органе, которые могут быть одной из причин неэффективности консервативной терапии и необходимости дифференцированного подхода к назначению гормональных препаратов в послеоперационном периоде.
Следующим этапом в хирургическом лечении больных миомой матки является обеспечение благоприятного течения послеоперационного периода, что во многом определялось объемом оперативного вмешательства и используемым доступом и методом хирургического лечения. Анализ показал, что после миомэктомии проведенной методом гистерорезектоскопии послеоперационный период имел самое «гладкое» течение, что проявлялось отсутствием необходимости длительного обезболивания, проведения инфузионной и антианемической терапии, выпиской из стационара на 2-3 сутки.
Одним из компонентов комплексной реабилитационной терапии после миомэктомии является применение гормональных препаратов. По данным А.Л.Тихомирова (2009), гормональную терапию необходимо подбирать индивидуально, с учетом репродуктивных задач пациентки. В нашем исследовании учитывались также и результаты гистоиммунохимического исследования рецепторного аппарата эндометрия и удаленных миоматозных узлов.
Проанализировать отдаленные результаты удалось у 62 женщин, которые были разделены на 2 группы: в первую вошли 30 пациенток, которым гормональные препараты назначались с учетом иммуногистохимических данных;
вторую группу составили 32 женщины, получавшие лечение только на основании морфологического исследования миомы и эндометрия.
16 пациенток первой группы, с сильной рецепторной зависимостью к эстрогенам или прогестерону, повышенной пролиферативной активностью, а также в тех случаях, когда имелись различия в миоме и эндометрии, получали агонисты гонадотропин-релизинг-гормона (ГНРГ). В 10 случаях, когда отмечалась умеренная экспрессия рецепторов стероидных гормонов, назначались КОК по схеме 63 7 дней. 4 женщинам, с наличием рецепторов к прогестерону в эндометрии в сочетании с эстрогензависимой миомой, были назначены гестагены в течение 6 месяцев, затем была введена ВМС, содержащая левоноргестрел. Эти пациентки не были заинтересованным в деторождении.
Во второй группе КОК получали 16 пациенток, агонисты ГНРГ - 12, прогестины 4, из них в виде левоноргестрелсодержащей ВМС 2. Обследование и анкетирование женщин проводили спустя 3, 6 и 12 месяцев после операции, наблюдение за реализацией генеративной функции в течение 2-4 лет.
Одним из критериев эффективности оперативного лечения является характер менструальной функции, который оценивался спустя 3 месяца после отмены гормонотерапии. Отмечено достоверное снижение длительности менструации, уменьшилось количество теряемой крови. Причем у пациенток, получавших терапию с учетом иммуногистохимии, разница была более выраженной (табл. 2).
Достоверно снизилось количество всех предъявляемых ранее жалоб. Снизился болевой синдром, исчез такой симптом как нарушение мочеиспускания. Все это положительно сказалось на самочувствии больных, их работоспособности и качестве жизни (табл.3).
Таблица 2. Изменение менструальной функции после консервативной миомэктомии
Характер менструального цикла До операции После операции (n=62) n=87 % 1 группа n=30 % 2 группа n=32 %
Длительность менструального цикла 28,21±2,4 28,13±1,8 28,24±1,2
*-p<0,001, **-p<0,01, ***-p<0,05
Таблица 3. Структура основных жалоб до и после оперативного лечения
Жалобы До операции После операции n=62 n=87 % 1 группа n=30 % 2 группа n=32 %
Болевой синдром** 23 26,4 2*** 6,67 3 9,38***
Обильные менструации 30 34,5 6 20,0 11 34,38
Нерегулярный менструальный цикл 15 17,2 3 10,0 6 18,75
Нарушение мочеиспускания 4 4,5 - - - -
Межменструальные кровотечения 5 5,8 - - 1 3,13
Диспареуния 9 10,3 1 3,33 1 3,13
Отсутствие жалоб* 10 11,5 16* 53,33 17* 53,13
*-p<0,001, **-p<0,01, ***-p<0,05
Одним из основных показателей успешного проведения миомэктомии является реализация детородной функции в последующем. Из 62 женщин бесплодием страдали 56, из них беременность наступила у 21 (37,5%) пациентки (у 14 (25,0%) в первой группе и у 7 (12,5%) во второй). Из 21 пациентки у 16 миомэктомия была проведена методом гистерорезектоскопии, у 5 была выполнена лапаротомия. Во всех случаях беременность закончилась родами, однако у 4 пациенток произошли преждевременные роды.
При анализе возникновения рецидива заболевания было выявлено всего 5 (8,1%) случаев повторного формирования миоматозных узлов, которые выявлялись спустя 2-3 года после операции. Ни в одном из наблюдений не было субмукозной локализации миомы, как правило, определялись интерстициальные узлы диаметром не превышавшие 2-2,5 см. Из этих 5 пациенток 3 находились в программе ЭКО.
Проведенный анализ показал, что миомэктомия является эффективным хирургическим методом лечения. Гистерорезектоскопия обеспечивает неосложненное течение послеоперационного периода, сокращает сроки пребывания пациентки в стационаре, что в сочетании с гормонотерапией, назначенной с учетом иммуногистохимии, способствует нормализации менструальной функции и создает благоприятные условия для восстановления фертильности.
ВЫВОДЫ
1. Основными факторами риска развития субмукозной миомы матки являются: хронические воспалительные заболевания органов малого таза (77,0%), наследственная предрасположенность (48,3%), травматизация эндои миометрия (60,1%). У 73,6% пациенток субмукозная миома матки сопровождается нарушением менструального цикла. Гиперполименорея является ведущим симптомом (54,0%).
2. Эхография и гистероскопия позволяют оценить состояние эндометрия и выявить четкую локализацию и размеры миоматозного узла для определения метода и доступа хирургического вмешательства. При истинной субмукозной миоме матки, не превышающей в диаметре 5 см, операцией выбора является гистерорезектоскопическая миомэктомия.
3. В тканях неизмененного миометрия в 78,6% случаев экспрессия рецепторов к эстрогену и прогестерону отсутствует. В субмукозных миомах рецепторная зависимость по эстрогену в 56,1% случаев отсутствует, в 26,4% слабая, умеренная и сильная составляет 9,9% и 6,6%, соответственно. Экспрессия прогестерона определяется как умеренная и сильная в 36,3%, слабая в 19,8%, отсутствие в 6,6% случаев. Индекс пролиферативной активности в тканях субмукозной миомы матки находится в интервале от 0 до 15%, площадь сосудистого русла на 9% меньше, чем в нормальном миометрии.
4. В 62,1% случаев субмукозная миома матки сочетается с гиперпластическим процессом эндометрия, при котором наблюдается сильная экспрессия рецепторов эстрогена в строме (40,9%), в железах (63,9%) и прогестерона в строме (53,1%), в железах (50,3%). В 95,7% случаев пролиферативная активность клеточных элементов низкая. Площадь сосудистого русла в гиперплазированном эндометрии на 6,0% больше, чем в неизмененном эндометрии.
5. Проведение миомэктомии с последующей гормональной терапией, с учетом морфологического статуса, привело к снижению болевого синдрома у 93,3%, нормализации менструального цикла у 70,0%, восстановлению детородной функции у 25,0% пациенток.
Практические рекомендации
1. У пациенток репродуктивного возраста с субмукозной миомой матки для сохранения или восстановления репродуктивной функции необходимо проводить миомэктомию сразу после постановки диагноза.
2. С целью оценки локализации, размеров миомы, состояния эндометрия перед проведением операции необходимо проводить УЗИ с допплерометрией, гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и полости матки для выбора метода и доступа хирургического вмешательства.
3. Для минимальной травматизации эндои миометрия, улучшения течения послеоперационного периода, сокращения сроков пребывания в стационаре, операцией выбора при субмукозной локализации миомы следует считать гистерорезектоскопическую миомэктомию.
4. Гистерорезектоскопию целесообразно выполнять при истинной субмукозной миоме матки, не превышающей в диаметре 5 см.
5. У пациенток с сильной рецепторной зависимостью к эстрогенам или прогестерону, повышенной пролиферативной активностью, а также в тех случаях, когда имеются биомолекулярные различия в миоме и эндометрии показано назначение агонистов гонадотропин-релизинг-гормонов (ГНРГ) с первого дня очередной менструации в течение 6 менструальных циклов.
6. При умеренной экспрессии рецепторов стероидных гормонов рекомендовано назначать комбинированные оральные контрацептивы по схеме 63 7 дней. При наличии рецепторов к прогестерону в эндометрии в сочетании с эстрогензависимой миомой матки показаны гестагены с 5 по 25 день менструального цикла.
7. Пациенткам не заинтересованным в деторождении введение внутриматочной спирали, содержащей левоноргестрел.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Щербакова Л.А, Иванян А.Н., Бурак А.Т., Густоварова Т.А. Хирургическое лечение внутриматочной патологии у женщин репродуктивного возраста // Вестник Смоленской медицинской Академии, №4, 2008. С. 19-20
2. Густоварова Т.А., Бехтерева И.А., Щербакова Л.А., Пантелеева Т.Л., Сидоров И.В. Особенности экспрессии стероидных гормонов, пролиферативной активности, площади сосудистого русла в тканях матки при субмукозных миомах и железистой гиперплазии эндометрия // Вестник Витебского государственного медицинского университета.2011.Том 10, №2.С.4553.
3. Густоварова Т.А. Щербакова Л.А., Бехтерева И.А., Рощина Л.М. Вопросы сохранения репродуктивной функции женщин после хирургического лечения субмукозной миомы матки // Вестник Смоленской медицинской академии, №4, 2011. С.9-13
4. Щербакова Л.А., Густоварова Т.А., Иванян А.Н., Бехтерева И.А., Киракосян Л.С., Бурак А.Т. Клинико-морфологические аспекты субмукозной миомы матки у женщин репродуктивного возраста // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - Том 12. №1., 24-28
5. Щербакова Л.А., Густоварова Т.А., Крюковский С.Б., Бурак А.Т. Опыт лечения пролиферативных процессов матки у женщин, страдающих бесплодием // Опухоли женской репродуктивной системы. Маммология /онкогинекология. 2012, №2., С.73-77
6. Щербакова Л.А., Густоварова Т.А, Крюковский С.Б., Бурак А.Т. Особенности ведения женщин репродуктивного возраста с субмукозной миомой матки // Вестник новых медицинских технологий. - 2012, №2, том 19, С. 148-150
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
