Клинико-фармакологические подходы к оптимизации фармакотерапии депрессивных расстройств (фармакокинетические, фармакогенетические, клинические, этнические и образовательные аспекты) - Автореферат

Впервые сопоставлены фармакокинетические параметры отечественных антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, как в эксперименте у собак, так и у здоровых добровольцев, а также оригинального отечественного антидепрессанта азафена в эксперименте у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами легкой и средней степени тяжести. Установлено, что пациенты с хроническими депрессивными расстройствами, являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4, чаще получают более низкие дозы амитриптилина (менее 150 мг/сутки) по сравнению с пациентами, не несущими данный аллельный вариант. На этапе проведения доклинических исследований показана возможность прогнозирования уровня концентрации новых антидепрессантов-генериков амитриптилина и флуоксетина, а также азафена в плазме крови человека по данным, полученным на экспериментальных животных (амитриптилина и флуоксетина - на собаках, азафена - на кроликах). 1 Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности отечественных антидепрессантов Амитриптилина (АЛСИ Фарма) и Флуоксетина (ЗАО «БИОКОМ) с зарубежными аналогами у собак n=24 Изучение влияния полиморфизма гена CYP2D6 на активность CYP2D6, оцененную по фармакокинетике Амитриптилина (ФГУП Московский эндокринный завод, Россия) у здоровых добровольцев n=47 Скрининг-анкетирование по выявлению риска депрессивных расстройств в общемедицинской практике n=1200 Клинические исследования в психиатрической практике n=142 Изучение потребности в образовательной программе по депрессиям в общемедицинской практике n=449 Включенные в исследование пациенты принимали в течение не менее 8 недель следующие антидепрессанты: амитриптилин 50-150 мг/сутки, флуоксетин 20-80 мг/сутки, азафен 25-75 мг/сутки, тианептин 25-37,5 мг/сутки, пароксетин 20-40 мг/сутки, венлафаксин 75-150 мг/сутки, флувоксамин 50-150 мг/сутки, эсциталопрам 10-20 мг/сутки, миртазапин 15-45 мг/сутки, кломипрамин 25-150 мг/сутки, милнаципран 25-100 мг/сутки, сертралин 25-150 мг/сутки, дулоксетин 30-60 мг/сутки.Частота депрессивных расстройств в общей медицинской практике достигает 54,5% (при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (33,1%), болезнях костно-мышечной системы (29,0%), болезнях органов дыхания (15,7%) и пищеварения (12,5%)). Отечественные генерики амитриптилин (производства «АЛСИ Фарма», ООО «Озон», ЗАО «ЗИО-Здоровье», ФГУП «Московский эндокринный завод») и флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ» и ФГУП НК НИХФИ) по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности достоверно не отличаются от соответствующих зарубежных оригинальных препаратов (у амитриптилина: эффективность составила 81%, холинолитические, адреноблокирующие и антигистаминные эффекты отмечались у всех пациентов, а хорошая переносимость - только в 29% случаев; у флуоксетина: эффективность - 90%, отсутствие НЛР - у 62,7% пациентов и хорошая переносимость - у 76% пациентов). У здоровых добровольцев полиморфизм гена, кодирующего изофермент CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4), проявляется снижением активности этого изофермента, что приводит к уменьшению скорости биотрансформации и возрастанию фармакокинетических параметров амитриптилина - Cmax в 2 раза, Tmax в 1,9 раза и AUC в 1,5 раза. У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР девяти изучавшихся антидепрессантов с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 гликопротеина-Р (25% vs 57%, ?2=3,979, p=0,0461). У здоровых добровольцев среди представителей русской этнической группы Московского региона аллельный вариант CYP2D6*4 встречается в 3,6 раза чаще, чем у этнических казахов; частота аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей этих двух этнических групп не различается.

депрессивный флуоксетин пипофезин

1. Частота депрессивных расстройств в общей медицинской практике достигает 54,5% (при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (33,1%), болезнях костно-мышечной системы (29,0%), болезнях органов дыхания (15,7%) и пищеварения (12,5%)). Почти половина (47,0%) соматогенных депрессий укладываются в рамки расстройств адаптации (по МКБ-10) с привязанностью психопатологической симптоматики к больному органу.

2. Результаты фармакотерапии больных депрессиями, находящихся в ведении общей практики и специализированной психиатрической практики имеют как явные сходства, так и существенные различия. Среди первых выделяются близкие показатели эффективности (81,6% и 90,3%, соответственно) и безопасности (56,7% и 51,1%, соответственно), а также высокая частота дозозависимости нежелательных лекарственных реакций (наблюдающихся в 80% случаев). Ко вторым относится применение более высоких доз антидепрессантов у психиатрических больных в связи с большей частотой у них тяжелых депрессий (59% vs 21%, c2=8,322, p=0,004).

3. Отечественные генерики амитриптилин (производства «АЛСИ Фарма», ООО «Озон», ЗАО «ЗИО-Здоровье», ФГУП «Московский эндокринный завод») и флуоксетин (ЗАО «БИОКОМ» и ФГУП НК НИХФИ) по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности достоверно не отличаются от соответствующих зарубежных оригинальных препаратов (у амитриптилина: эффективность составила 81%, холинолитические, адреноблокирующие и антигистаминные эффекты отмечались у всех пациентов, а хорошая переносимость - только в 29% случаев; у флуоксетина: эффективность - 90%, отсутствие НЛР - у 62,7% пациентов и хорошая переносимость - у 76% пациентов).

4. У здоровых добровольцев полиморфизм гена, кодирующего изофермент CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4), проявляется снижением активности этого изофермента, что приводит к уменьшению скорости биотрансформации и возрастанию фармакокинетических параметров амитриптилина - Cmax в 2 раза, Tmax в 1,9 раза и AUC в 1,5 раза.

5. Не обнаружено ассоциаций между носительством аллельных вариантов генов CYP2D6 (р=0,98) и MDR1 (р=0,985) и развитием хронического депрессивного расстройства.

6. У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР семи изучавшихся антидепрессантов с носительством аллельного варианта CYP2D6*4 генотипа изофермента CYP2D6 (28% vs 72%, ?2=5,039, p=0,0248). У больных с хроническими депрессивными расстройствами выявлена достоверная связь развития выраженных НЛР девяти изучавшихся антидепрессантов с носительством генотипа ТТ полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 гликопротеина-Р (25% vs 57%, ?2=3,979, p=0,0461).

7. У здоровых добровольцев среди представителей русской этнической группы Московского региона аллельный вариант CYP2D6*4 встречается в 3,6 раза чаще, чем у этнических казахов; частота аллелей и генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 у представителей этих двух этнических групп не различается.

8. Между плазменными концентрациями антидепрессантов у собак и практически здоровых людей имеется положительная линейная корреляция (r=0,6831, p<0,006 для амитриптилина и r=0,9587, p<0,001 для флуоксетина). Полученные данные позволяют предложить собак в качестве экспериментальной модели для прогнозирования плазменных концентраций амитриптилина и флуоксетина у человека, а также для изучения относительной биодоступности воспроизведенных препаратов амитриптилина и флуоксетина.

9. Между плазменными концентрациями трициклического антидепрессанта без холинолитической активности пипофезина (азафена) у кроликов и пациентов с депрессивными расстройствами выявлена в интервале времени 2-8 ч после приема препарата сильная положительная линейная связь (r=0,9857, p<0,005).

10. Скрининг-анкетирование врачей общей практики выявило низкий уровень их знаний в области диагностики и рациональной фармакотерапии депрессий.

Практические рекомендации

1. Поскольку между рядом отечественных генериков амитриптилина и флуоксетина, с одной стороны, и оригинальными зарубежными антидепрессантами амитриптилином и флуоксетином, с другой, у больных с расстройствами депрессивного спектра эндогенного или экзогенного характера не обнаружены достоверные различия по основным фармакокинетическим параметрам, по терапевтической эффективности и по безопасности, то рекомендуется в клинической практике шире использовать указанные отечественные препараты, что целесообразно в первую очередь с точки зрения фармакоэкономики.

2. Учитывая собственные данные о практически полном совпадении относительной биодоступности амитриптилина и флуоксетина у собак и добровольцев, а также доказанную возможность прогнозирования уровней концентрации антидепрессантов у человека, рекомендуется предложить регламентирующим органам рассмотреть вопрос по поводу возможности восстановления разрешения в определенных случаях изучать фармакокинетические параметры новых препаратов и лекарственных форм этих веществ в эксперименте на собаках, что обеспечит повышение безопасности исследований и сократит финансовые затраты.

3. Перед назначением амитриптилина и флуоксетина, принимая во внимание принадлежность пациента к определенной расовой группе, для определения оптимальных начальной и поддерживающей доз рекомендуется проводить типирование генов, кодирующих изофермент CYP2D6 (для выявления аллельного варианта CYP2D6*4) и транспортер гликопротеин-Р (для установления генотипа ТТ гена MDR1); такие полиморфизмы повышают риск развития нежелательных лекарственных реакций, а своевременная диагностика генетических особенностей позволяет повысить безопасность антидепрессантной терапии.

4. В связи с низким уровнем знаний врачей общей практики по клинической фармакологии антидепрессантов и использовании этих средств в терапии депрессий рекомендуется в программах обучения студентов и последипломного образования врачей, включая повышение квалификации на рабочих местах, с помощью методического пособия усилить освещение клинико-фармакологических подходов к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных препаратов, оптимизации диагностики и терапии депрессивных состояний как существенно отягощающего фактора соматической патологии.

1. Коршунов Н.И., Яльцева Н.В., Савельева М.И. Клиническая эффективность препарата сертралин в ревматологической практике. /Тезисы докладов VI-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство»./ М., 1999, C.178-178.

2. Любов Е.Б., Савельева М.И. Фармакоэпидемиология (рецензия). Pharmacoepidemiology/B.L. Strom (Ed.) - 2nd ed. - New York: Willey, 1994. - 741 p. // Социальная и клиническая психиатрия. - 1999. - №2. - С. 91-95.

3. Корнетов Н.А., Лебедева Е.В., Савельева М.И. Каково знание врачей и психологов о депрессии: предварительные результаты анонимного анкетирования. /Сборник трудов научно-практической конференции «Психологический кризис, депрессия, суицид: интеграция целей»./ Томск. -1999. - С. 48-52.

4. Савельева М.И., Цой А.Н., Бартош Н.О., Сулейманов С.Ш., Каркищенко В.Н., Святый Л.И. Клинико-фармакологические подходы к выбору, оценке эффективности и безопасности психотропных лекарственных средств. Учебно-методическое пособие по клинической фармакологии. - М.: Издательский дом «Русский врач», 2006. - 78 с.

5. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Бруслик Т., Хилова Р., Гасанов Н.А., Савельева М.И., Сереброва С.Ю. Изучение транспортеров лекарственных средств как новая возможность персонализации фармакотерапии // Врач. - 2007. - №5. - С. 2-5.

6. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Алеева Г.Н., Савельева М.И., Гасанов Н.А. Особенности биотрансформации антидепрессантов: клиническое значение для персонализированного выбора. // Врач. - 2007. - №11. - С. 6-8.

7. Савельева М.И., Сычев Д.А. Изучение активности CYP2D6 по оценке фармакокинетики амитриптилина у носителей аллельного варианта CYP2D6*4. /Материалы III съезда фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению»./ Психофармакология и биологическая наркология. -2007, Т. 7, спец. выпуск (сентябрь), часть 2, С. 1931-1931.

8. Максимов М.Л., Раменская Г.В., Савельева М.И. Всасывание лекарственных средств. Глава 1.2 (стр. 19-31). /Клиническая фармакология: учебник /Под ред. Кукеса В.Г. - 4-е изд., переработанное и дополненное. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1056 с.

9. Мосолов С.Н., Савельева М.И. Психотропные лекарственные средства. Глава 28 (стр. 925-1028). / Учебник «Клиническая фармакология» /Под ред. Кукеса В.Г. - 4-е изд., переработанное и дополненное. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1056 с.

10. Аладышева Ж.И., Алеева Г.Н., Аристов Е.Г., Городецкий В.В., Журавлева М.В., Раменская Г.В., Савельева М.И., Семенов А.В., Сокова Е.А., Стародубцев А.К., Сычев Д.А., Ших Е.В. Оценка нежелательных реакций лекарственных средств в клинической практике. /Методическое пособие по клинической фармакологии для самостоятельной работы студентов. /Под ред. Кукеса В.Г., Денисова И.Н., Бартоша Н.О. - М., 2008. - 45 с.

11. Savelyeva M.I. The effect of CYP2D6 variant alleles on the pharmacokinetics of Amitriptyline. /The article at the «1st International Online Medical Conference» /IOMC 2008 Proceedings Book, p. 31-31.

12. Савельева М.И. Всасывание лекарственных средств. Глава 3 (стр. 32-61). /Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты. Руководство. /Под ред. Кукеса В.Г. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 с.

13. Савельева М.И., Сокова Е.А. Распределение лекарственных средств в организме человека. Глава 4 (стр. 62-89). /Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты. Руководство. /Под ред. Кукеса В.Г. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 432 с.

14. Кукес В.Г., Архипов В.В., Городецкий В.В., Савельева М.И., Сычев Д.А. и др. (всего 30 соавторов). Взаимодействие лекарственных средств, применяемых в спортивной медицине. Методическое руководство для спортивных врачей./ Под ред. Академика РАМН, проф. Кукеса В.Г. - М: Издательский дом «Русский врач», 2008, -54 с.

15. Кукес В.Г., Савельева М.И., Ташенова А.И., Гасанов Н.А., Сычев Д.А. О необходимости генотипирования по CYP2D6 больных, принимающих антидепрессанты. // Клиническая фармакология и терапия. - 2008. - 17 (4), С. 60-61.

16. Сычев Д.А., Савельева М.И., Кукес В.Г. Проблемы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику. // Медицинская генетика. - 2008. - т. 7. - №11 (77). - С. 21-27.

17. Савельева М.И., Сычев Д.А., Ташенова А.И., Гасанов Н.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Изучение изоферментов метаболизма: новые возможности персонализированного выбора и режимов дозирования антидепрессантов и антипсихотиков. // Клиническая медицина. - 2008. - №11. - С. 22-28.

18. Савельева М.И., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Влияние аллельных вариантов изофермента CYP2D6 на фармакокинетику амитриптилина. // Фармация. - 2009. - №1. - С. 47-50.

19. Кукес В.Г., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Гнеушев Е.Т. Экспериментальная и клиническая фармакокинетика амитриптилина: сравнительный анализ. // Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. - 2009. - №4. - С. 414-417.

20. Кукес В.Г., Чистяков В.В., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Алеева Г.Н. Сравнительный анализ экспериментальной и клинической фармакокинетики азафена. // Фармация. - 2009. - №3. - С. 43-44.

21. Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Савельева М.И., Дмитриев В.А., Кукес В.Г., Герасимова К.В. Фармакогенетическое тестирование: первые шаги в реальной клинической практике и проблемы стандартизации. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. - 2009. - №1. - С. 43-52.

22. Сурнакова Н.Е., Балугян Р.Ш., Савельева М.И. Анализ индивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров антидепрессантов: амитриптилина, флуоксетина и азафена у больных с депрессивными расстройствами. /Сборник материалов XI-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Тезисы докладов./ М., 2009, С. 560-561.

23. Савельева М.И., Игнатьев И.В., Аведисова А.С. и др. (всего 11 соавторов). Полиморфный маркер G1846A гена CYP2D6 и нежелательные лекарственные реакции антидепрессантов. /Тезисы XI Международного конгресса Межрегиональной общественной организации «Общество фармакоэкономических исследований» «Справедливость, качество, экономичность»./ Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2009.-Т.2. - №1.-С. 74.

24. Кукес В.Г., Кондратенко С.Н., Савельева М.И., Стародубцев А.К., Гнеушев Е.Т. Сравнительный анализ фармакокинетики флуоксетина у собак и здоровых добровольцев. // Вопросы биологической медицины и фармацевтической химии. - 2009. - №3. - С. 33-36.

Размещено на .ru