Клініко-фармакологічне вивчення ненаркотичного анальгетика з похідних бензойної кислоти – анальбену у хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз. Порівняння його протизапальної та анальгетичної дії з такими ж ефектами препарату диклофенаку.
Аннотация к работе
Для лікування РА та ДОА сучасний лікар має досить широкий арсенал протизапальних засобів, серед яких особливе місце займають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). А це, у свою чергу, дозволяє лікарю варіювати НПЗП з урахуванням їх ефективності й індивідуальної переносності (B.B. Як відомо, не всі НПЗП можливо застосовувати при лікуванні хворих з патологією суглобів - багато з них (індометацин, ібупрофен, фенопрофен, фенілбутазон) пригнічують метаболізм суглобового хряща, що є додатковим фактором, який погіршує перебіг захворювання (И.А. Вивчити основні фармакодинамічні ефекти анальбену у хворих на РА та ДОА. Уперше установлена відсутність інгібуючого впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща, що вигідно відрізняє його від більшості існуючих НПЗП і дозволяє його застосування при лікуванні запального суглобового синдрому будь-якої етіології.Було проведено відкрите контрольоване дослідження у хворих на ДОА, а також “сліпе” дослідження з плацебо у хворих на РА. Усіх хворих на РА було розподілено на 3 групи: I - хворі, що отримували анальбен, II - диклофенак, III - плацебо. Термін лікування хворих I та II груп складав 28-30 діб, хворих III групи-14 діб, а потім було продовжене лікування традиційними методами. Хворих на ДОА було розподілено на 2 групи: I - хворі, що отримують анальбен, II - диклофенак. Клінічне обстеження хворих на ДОА включало оцінку інтенсивності болю в стані спокою, оцінку інтенсивності болю в суглобах при русі, час проходження 30 м, обмеження рухливості суглобів.Проведене фармакологічне та клінічне (в рамках I та II фази клінічних випробувань) дослідження нового ненаркотичного анальгетика з похідних бензойної кислоти - анальбену дозволяє рекомендувати його для лікування хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз. При пероральному введенні анальбену в дозі 12 мг здоровим волонтерам він швидко всмоктується в системний кровотік (Тмах - 18,75 хв), має помітну пресистемну елімінацію (Kel - 0,47 год-1), а також досить швидко виводиться з організму (Т1/2 - 1,45 год). Розрахована графічним методом константа дисоціації комплексу ліпосом з анальбеном складає 1,5ґ10-4 М, що свідчить про високу спорідненість анальбену до ліпідів біомембран та дозволяє припустити у нього здатність легко дифундувати шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин із судинного русла до осередків запалення і накопичуватися в них. Площа під кривою “концентрація-час” (AUC 0®Ґ) для анальбену складає 7,01 мкг·год/мл, а для диклофенаку - 4,75 мкг·год/мл, що свідчить про перевагу анальбену, тому що за менший час присутності в плазмі створюється більш висока концентрація в сироватці крові при введенні значно меншої дози. Запропонований новий метод лікування в ревматології передбачає застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену (2,4-дихлорбензоату калію).
План
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ
Вывод
Проведене фармакологічне та клінічне (в рамках I та II фази клінічних випробувань) дослідження нового ненаркотичного анальгетика з похідних бензойної кислоти - анальбену дозволяє рекомендувати його для лікування хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз.
У хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз анальбен проявляє протизапальну та анальгетичну дію.
1. Рівень ендогенного N-ацетилглюкозаміну в сироватці крові є диференційною ознакою запального чи дегенеративно-дистрофічного ураження суглобів. Вміст ендогенного N-ацетилглюкозаміну є маркером ступеня ураження суглобового хряща й одним із критеріїв ефективності терапії.
2. Анальбен відноситься до хондронейтральних НПЗП, оскільки в експерименті на тваринах не має хондротоксичного впливу на непошкоджений суглобовий хрящ та не підсилює процеси дегенерації при остеоартрозі. Хондронейтральні властивості анальбену дозволяють його застосування для лікування патології суглобів будь-якої етіології.
3. При пероральному введенні анальбену в дозі 12 мг здоровим волонтерам він швидко всмоктується в системний кровотік (Тмах - 18,75 хв), має помітну пресистемну елімінацію (Kel - 0,47 год-1), а також досить швидко виводиться з організму (Т1/2 - 1,45 год).
У хворих на ревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри анальбену не відрізняються істотно від таких здорових волонтерів.
4. Розрахована графічним методом константа дисоціації комплексу ліпосом з анальбеном складає 1,5ґ10-4 М, що свідчить про високу спорідненість анальбену до ліпідів біомембран та дозволяє припустити у нього здатність легко дифундувати шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин із судинного русла до осередків запалення і накопичуватися в них.
5. Анальбен у дозі 8-12 мг/доб виявляє протизапальний ефект, порівняний з таким диклофенаку в дозі 50-75 мг/доб. Анальбен добре переноситься хворими.
В порівнянні з диклофенаком анальбен перевершує його за силою анальгетичного ефекту і має більш швидкий початок анальгезії.
Площа під кривою “концентрація-час” (AUC 0®Ґ) для анальбену складає 7,01 мкг·год/мл, а для диклофенаку - 4,75 мкг·год/мл, що свідчить про перевагу анальбену, тому що за менший час присутності в плазмі створюється більш висока концентрація в сироватці крові при введенні значно меншої дози.
6. Для досягнення терапевтичного ефекту анальбен необхідно приймати 4 рази на добу по 2-3 мг через 1,5-2 год після прийому їжі. Курс лікування може складати 14-28 діб.
1. Запропонований новий метод лікування в ревматології передбачає застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену (2,4-дихлорбензоату калію).
Застосування анальбену показано при запальному суглобовому синдромі.
Дози призначають з урахуванням тяжкості перебігу захворювання. Дорослі хворі приймають препарат 4 рази на добу по 2-3 мг через 1,5-2 год після прийому їжі. Максимальна добова доза складає 12 мг. Застосовують препарат до моменту зникнення чи значного зменшення клінічних проявів запалення. Курс лікування складає 14-28 діб.
Анальбен протипоказаний при порушенні серцевого ритму, захворюваннях печінки і нирок з їх функціональною недостатністю, під час вагітності і в період лактації, при підвищеній чутливості до препарату.
Можливий одночасний прийом анальбену і глюкокортикоїдів, петльових діуретиків, антибіотиків, антагоністів кальцію. Неприпустиме поєднання анальбену і препаратів калію (ризик розвитку гіперкаліемії).
При застосуванні препарату може спостерігатися посилення перистальтики кишечника.
Запропонований метод є ефективним, має добру переносність, можливість проведення комбінованої терапії, що дозволяє широко використовувати його в медичній практиці для лікування захворювань опорно-рухового апарату.
2. Отримані дані про хондронейтральні властивості анальбену дозволяють рекомендувати лікування анальбеном навіть на стадії деструкції суглобового хряща.
3. Для підвищення прихильності хворого до лікування (комплайенсу) до-цільно розробити ретардну форму анальбену.
4. Динаміка вмісту ендогенного N-ацетилглюкозаміну може служити маркером ефективності терапії запального суглобового синдрому.
2. Зупанець І.А., Безугла Н.П., Попов С.Б., Плющ С.І. Сучасні проблеми створення генеричних нестероїдних протизапальних засобів та ненаркотичних анальгетиків (клінічні аспекти) //Вісник фармації. - 1996. - № 1-2. - С. 137-141. (Особиста участь - 60%).
3. Яковлєва Л.В., Шаповал О.М., Серікова І.І., Безугла Н.П. Вивчення фармакокінетики ненаркотичного анальгетика - анальбену //Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 96-98. (Особиста участь - 30%).
4. Зупанець І.А., Попов С.Б., Безугла Н.П., Бездітко Н.В. Сучасний стан проблеми гастропатій, викликаних прийомом нестероїдних протизапальних препаратів //Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 123-125. (Особиста участь - 70%).
5. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Вивчення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща при моделюванні дистрофічних порушень в суглобі //Клінічна фармація. - 2001.- Т. 5, № 2. - С. 56-59. (Особиста участь - 60%).
6. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Експериментальне вивчення впливу анальбену на структурно-метаболічні показники непошкодженого суглобового хряща //Ортопедия, травматология и протезирование. - 2001. - № 4. - С. 31-33. (Особиста участь - 60%).
7. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. Первый опыт применения нового нестероидного противовоспалительного препарата “Анальбен” //Лекарства - человеку: Междунар. сб. науч. статей. - Х., 1996. - Т. 1. - С. 123-124. (Особиста участь - 70%).
8. Зупанец И.А., Попов С.Б., Бездетко Н.В., Безуглая Н.П., Сало И.Д. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных препаратов диклофенака-натрия различных фирм-производителей //Теорія і практика створення лікарських препаратів: Сб. наук. праць, присвяч. 75-річчю з дня народження Сала Д.П. - Х.: Основа, 1998. - С.134-138. (Особиста участь - 40%).
9. Зупанец И.А., Дедух Н.В., Безуглая Н.П. Клинический выбор нестероидных противовоспалительных средств и ненаркотических анальгетиков: современные подходы //Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практическое руководство /Под ред. А.И. Трещин-ского, Л.В. Усенко, И.А. Зупанца. - К.: МОРИОН, 2000. - С.31-34. (Особиста участь - 50%).
10. Безуглая Н.П., Левитин Е.Л., Попов С.Б., Гринцов Е.Ф. Новые подходы к созданию ненаркотических анальгетиков (клинические аспекты) //Междунар. науч. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения И.И. Мечникова: Тез. докл. - Х., 1995. - С. 22-23. (Особиста участь - 40 %).
11. Безугла Н.П. Вивчення нового ненаркотичного анальгетика на переносимість та безпечність //Актуальні питання теоретичної медицини на сучасному рівні: Мат. доп. наук. конф. - Полтава, 1996. - С. 28. (Особиста участь - 100 %).
12. Горяїнова Н.А., Безугла Н.П. Клінічне вивчення нового ненаркотичного анальгетика “Анальбен” //Тези доп. наук. конф., присвяч. 75-річчю
УКРФА. - Х., 1996. - С. 188. (Особиста участь - 60 %).
13. Безуглая Н.П., Левитин Е.Л. Сравнительная оценка переносимости препаратов “Анальбен” и “Индометацин” //Достижения современной фармацевтической науки и практики на рубеже XXI века: Сб. науч. тр., посвящ.
30-летию фарм. факта Курского гос. мед. ун-та. - Курск, 1997. - С. 179. (Особиста участь - 75 %).
14. Зупанец И.А., Безуглая Н.П., Бездетко Н.В. Использование нового нестероидного противовоспалительного препарата в комплексной терапии системных заболеваний соединительной ткани //Мат. Другого нац. конгресу ревматологів. України. - К., 1997. - С. 130. (Особиста участь - 60 %).
15. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. Перспективы использования нового нестероидного противовоспалительного препарата у больных ревматоидным артритом с симптоматическими язвами желудка и 12-перстной кишки //Досягнення та невирішені питання гастроентерології: Мат. наук. праць Республ. наук. практ. конф. - Х., 1998. - С. 88. (Особиста участь - 75 %).
16. Зупанец И.А., Корж Н.А., Дедух Н.В., Коваленко В.Н., Мальцев В.И. и др. Методические рекомендации по экспериментальному исследованию и клиническому изучению противоартрозных (хондромодулирующих) лекарственных средств. - К., 1999. - 56 с. (Особиста участь - 10%).
17. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Вивчення впливу нестероїдного протизапального препарату анальбен на структурно-метаболічні показники суглобового хряща //Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті: Мат. V Нац. зїзду фармацевтів України. - Х., 1999. - С. 661. (Особиста участь - 60 %).
18. Безуглая Н.П. Изучение мембранотропных свойств нового нестероидного противовоспалительного препарата анальбен //Фармакологія 2001 - крок у майбутнє: Мат. II Національного зуїзду фармакологів України. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 16. (Особиста участь - 100 %).
19. Зупанец И.А., Коваленко В.Н., Дзяк Г.В., Корж Н.А., Безуглая Н.П. и др. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении заболеваний суставов: метод. рекомендации /Под ред. И.А. Зупанца, В.Н. Коваленко, Н.А. Коржа. - Х.: 2001. - 28 с. (Особиста участь - 40%).