Клiнiко-фармакологічне обґрунтування застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену - Автореферат

Для лікування РА та ДОА сучасний лікар має досить широкий арсенал протизапальних засобів, серед яких особливе місце займають нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). А це, у свою чергу, дозволяє лікарю варіювати НПЗП з урахуванням їх ефективності й індивідуальної переносності (B.B. Як відомо, не всі НПЗП можливо застосовувати при лікуванні хворих з патологією суглобів - багато з них (індометацин, ібупрофен, фенопрофен, фенілбутазон) пригнічують метаболізм суглобового хряща, що є додатковим фактором, який погіршує перебіг захворювання (И.А. Вивчити основні фармакодинамічні ефекти анальбену у хворих на РА та ДОА. Уперше установлена відсутність інгібуючого впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща, що вигідно відрізняє його від більшості існуючих НПЗП і дозволяє його застосування при лікуванні запального суглобового синдрому будь-якої етіології.Було проведено відкрите контрольоване дослідження у хворих на ДОА, а також “сліпе” дослідження з плацебо у хворих на РА. Усіх хворих на РА було розподілено на 3 групи: I - хворі, що отримували анальбен, II - диклофенак, III - плацебо. Термін лікування хворих I та II груп складав 28-30 діб, хворих III групи-14 діб, а потім було продовжене лікування традиційними методами. Хворих на ДОА було розподілено на 2 групи: I - хворі, що отримують анальбен, II - диклофенак. Клінічне обстеження хворих на ДОА включало оцінку інтенсивності болю в стані спокою, оцінку інтенсивності болю в суглобах при русі, час проходження 30 м, обмеження рухливості суглобів.Проведене фармакологічне та клінічне (в рамках I та II фази клінічних випробувань) дослідження нового ненаркотичного анальгетика з похідних бензойної кислоти - анальбену дозволяє рекомендувати його для лікування хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз. При пероральному введенні анальбену в дозі 12 мг здоровим волонтерам він швидко всмоктується в системний кровотік (Тмах - 18,75 хв), має помітну пресистемну елімінацію (Kel - 0,47 год-1), а також досить швидко виводиться з організму (Т1/2 - 1,45 год). Розрахована графічним методом константа дисоціації комплексу ліпосом з анальбеном складає 1,5ґ10-4 М, що свідчить про високу спорідненість анальбену до ліпідів біомембран та дозволяє припустити у нього здатність легко дифундувати шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин із судинного русла до осередків запалення і накопичуватися в них. Площа під кривою “концентрація-час” (AUC 0®Ґ) для анальбену складає 7,01 мкг·год/мл, а для диклофенаку - 4,75 мкг·год/мл, що свідчить про перевагу анальбену, тому що за менший час присутності в плазмі створюється більш висока концентрація в сироватці крові при введенні значно меншої дози. Запропонований новий метод лікування в ревматології передбачає застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену (2,4-дихлорбензоату калію).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ

Проведене фармакологічне та клінічне (в рамках I та II фази клінічних випробувань) дослідження нового ненаркотичного анальгетика з похідних бензойної кислоти - анальбену дозволяє рекомендувати його для лікування хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз.

У хворих на ревматоїдний артрит та деформуючий остеоартроз анальбен проявляє протизапальну та анальгетичну дію.

1. Рівень ендогенного N-ацетилглюкозаміну в сироватці крові є диференційною ознакою запального чи дегенеративно-дистрофічного ураження суглобів. Вміст ендогенного N-ацетилглюкозаміну є маркером ступеня ураження суглобового хряща й одним із критеріїв ефективності терапії.

2. Анальбен відноситься до хондронейтральних НПЗП, оскільки в експерименті на тваринах не має хондротоксичного впливу на непошкоджений суглобовий хрящ та не підсилює процеси дегенерації при остеоартрозі. Хондронейтральні властивості анальбену дозволяють його застосування для лікування патології суглобів будь-якої етіології.

3. При пероральному введенні анальбену в дозі 12 мг здоровим волонтерам він швидко всмоктується в системний кровотік (Тмах - 18,75 хв), має помітну пресистемну елімінацію (Kel - 0,47 год-1), а також досить швидко виводиться з організму (Т1/2 - 1,45 год).

У хворих на ревматоїдний артрит фармакокінетичні параметри анальбену не відрізняються істотно від таких здорових волонтерів.

4. Розрахована графічним методом константа дисоціації комплексу ліпосом з анальбеном складає 1,5ґ10-4 М, що свідчить про високу спорідненість анальбену до ліпідів біомембран та дозволяє припустити у нього здатність легко дифундувати шляхом пасивної дифузії через мембрани клітин із судинного русла до осередків запалення і накопичуватися в них.

5. Анальбен у дозі 8-12 мг/доб виявляє протизапальний ефект, порівняний з таким диклофенаку в дозі 50-75 мг/доб. Анальбен добре переноситься хворими.

В порівнянні з диклофенаком анальбен перевершує його за силою анальгетичного ефекту і має більш швидкий початок анальгезії.

Площа під кривою “концентрація-час” (AUC 0®Ґ) для анальбену складає 7,01 мкг·год/мл, а для диклофенаку - 4,75 мкг·год/мл, що свідчить про перевагу анальбену, тому що за менший час присутності в плазмі створюється більш висока концентрація в сироватці крові при введенні значно меншої дози.

6. Для досягнення терапевтичного ефекту анальбен необхідно приймати 4 рази на добу по 2-3 мг через 1,5-2 год після прийому їжі. Курс лікування може складати 14-28 діб.

1. Запропонований новий метод лікування в ревматології передбачає застосування нового ненаркотичного анальгетика анальбену (2,4-дихлорбензоату калію).

Застосування анальбену показано при запальному суглобовому синдромі.

Дози призначають з урахуванням тяжкості перебігу захворювання. Дорослі хворі приймають препарат 4 рази на добу по 2-3 мг через 1,5-2 год після прийому їжі. Максимальна добова доза складає 12 мг. Застосовують препарат до моменту зникнення чи значного зменшення клінічних проявів запалення. Курс лікування складає 14-28 діб.

Анальбен протипоказаний при порушенні серцевого ритму, захворюваннях печінки і нирок з їх функціональною недостатністю, під час вагітності і в період лактації, при підвищеній чутливості до препарату.

Можливий одночасний прийом анальбену і глюкокортикоїдів, петльових діуретиків, антибіотиків, антагоністів кальцію. Неприпустиме поєднання анальбену і препаратів калію (ризик розвитку гіперкаліемії).

При застосуванні препарату може спостерігатися посилення перистальтики кишечника.

Запропонований метод є ефективним, має добру переносність, можливість проведення комбінованої терапії, що дозволяє широко використовувати його в медичній практиці для лікування захворювань опорно-рухового апарату.

2. Отримані дані про хондронейтральні властивості анальбену дозволяють рекомендувати лікування анальбеном навіть на стадії деструкції суглобового хряща.

3. Для підвищення прихильності хворого до лікування (комплайенсу) до-цільно розробити ретардну форму анальбену.

4. Динаміка вмісту ендогенного N-ацетилглюкозаміну може служити маркером ефективності терапії запального суглобового синдрому.

ПЕРЕЛІК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яковлєва Л.В., Карпенко О.Л., Шаповал О.М., Чікіткіна В.В., Весніна К.В., Безугла Н.П. Токсикологічна характеристика анальбену //Вісник фармації. - 1995. - № 3-4. - С. 119-121. (Особиста участь - 30%).

2. Зупанець І.А., Безугла Н.П., Попов С.Б., Плющ С.І. Сучасні проблеми створення генеричних нестероїдних протизапальних засобів та ненаркотичних анальгетиків (клінічні аспекти) //Вісник фармації. - 1996. - № 1-2. - С. 137-141. (Особиста участь - 60%).

3. Яковлєва Л.В., Шаповал О.М., Серікова І.І., Безугла Н.П. Вивчення фармакокінетики ненаркотичного анальгетика - анальбену //Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 96-98. (Особиста участь - 30%).

4. Зупанець І.А., Попов С.Б., Безугла Н.П., Бездітко Н.В. Сучасний стан проблеми гастропатій, викликаних прийомом нестероїдних протизапальних препаратів //Клінічна фармація. - 1999. - Т. 3, № 1. - С. 123-125. (Особиста участь - 70%).

5. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Вивчення впливу анальбену на метаболізм суглобового хряща при моделюванні дистрофічних порушень в суглобі //Клінічна фармація. - 2001.- Т. 5, № 2. - С. 56-59. (Особиста участь - 60%).

6. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Експериментальне вивчення впливу анальбену на структурно-метаболічні показники непошкодженого суглобового хряща //Ортопедия, травматология и протезирование. - 2001. - № 4. - С. 31-33. (Особиста участь - 60%).

7. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. Первый опыт применения нового нестероидного противовоспалительного препарата “Анальбен” //Лекарства - человеку: Междунар. сб. науч. статей. - Х., 1996. - Т. 1. - С. 123-124. (Особиста участь - 70%).

8. Зупанец И.А., Попов С.Б., Бездетко Н.В., Безуглая Н.П., Сало И.Д. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных препаратов диклофенака-натрия различных фирм-производителей //Теорія і практика створення лікарських препаратів: Сб. наук. праць, присвяч. 75-річчю з дня народження Сала Д.П. - Х.: Основа, 1998. - С.134-138. (Особиста участь - 40%).

9. Зупанец И.А., Дедух Н.В., Безуглая Н.П. Клинический выбор нестероидных противовоспалительных средств и ненаркотических анальгетиков: современные подходы //Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: Практическое руководство /Под ред. А.И. Трещин-ского, Л.В. Усенко, И.А. Зупанца. - К.: МОРИОН, 2000. - С.31-34. (Особиста участь - 50%).

10. Безуглая Н.П., Левитин Е.Л., Попов С.Б., Гринцов Е.Ф. Новые подходы к созданию ненаркотических анальгетиков (клинические аспекты) //Междунар. науч. конф., посвящ. 150-летию со дня рождения И.И. Мечникова: Тез. докл. - Х., 1995. - С. 22-23. (Особиста участь - 40 %).

11. Безугла Н.П. Вивчення нового ненаркотичного анальгетика на переносимість та безпечність //Актуальні питання теоретичної медицини на сучасному рівні: Мат. доп. наук. конф. - Полтава, 1996. - С. 28. (Особиста участь - 100 %).

12. Горяїнова Н.А., Безугла Н.П. Клінічне вивчення нового ненаркотичного анальгетика “Анальбен” //Тези доп. наук. конф., присвяч. 75-річчю

УКРФА. - Х., 1996. - С. 188. (Особиста участь - 60 %).

13. Безуглая Н.П., Левитин Е.Л. Сравнительная оценка переносимости препаратов “Анальбен” и “Индометацин” //Достижения современной фармацевтической науки и практики на рубеже XXI века: Сб. науч. тр., посвящ.

30-летию фарм. факта Курского гос. мед. ун-та. - Курск, 1997. - С. 179. (Особиста участь - 75 %).

14. Зупанец И.А., Безуглая Н.П., Бездетко Н.В. Использование нового нестероидного противовоспалительного препарата в комплексной терапии системных заболеваний соединительной ткани //Мат. Другого нац. конгресу ревматологів. України. - К., 1997. - С. 130. (Особиста участь - 60 %).

15. Зупанец И.А., Безуглая Н.П. Перспективы использования нового нестероидного противовоспалительного препарата у больных ревматоидным артритом с симптоматическими язвами желудка и 12-перстной кишки //Досягнення та невирішені питання гастроентерології: Мат. наук. праць Республ. наук. практ. конф. - Х., 1998. - С. 88. (Особиста участь - 75 %).

16. Зупанец И.А., Корж Н.А., Дедух Н.В., Коваленко В.Н., Мальцев В.И. и др. Методические рекомендации по экспериментальному исследованию и клиническому изучению противоартрозных (хондромодулирующих) лекарственных средств. - К., 1999. - 56 с. (Особиста участь - 10%).

17. Зупанець І.А., Дєдух Н.В., Безугла Н.П. Вивчення впливу нестероїдного протизапального препарату анальбен на структурно-метаболічні показники суглобового хряща //Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку в новому тисячолітті: Мат. V Нац. зїзду фармацевтів України. - Х., 1999. - С. 661. (Особиста участь - 60 %).

18. Безуглая Н.П. Изучение мембранотропных свойств нового нестероидного противовоспалительного препарата анальбен //Фармакологія 2001 - крок у майбутнє: Мат. II Національного зуїзду фармакологів України. - Дніпропетровськ, 2001. - С. 16. (Особиста участь - 100 %).

19. Зупанец И.А., Коваленко В.Н., Дзяк Г.В., Корж Н.А., Безуглая Н.П. и др. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов при лечении заболеваний суставов: метод. рекомендации /Под ред. И.А. Зупанца, В.Н. Коваленко, Н.А. Коржа. - Х.: 2001. - 28 с. (Особиста участь - 40%).

Размещено на .ru