Клініко-патогенетичне значення порушень системи імунітету й їхня корекція при генітальному кандидозі у жінок - Автореферат

Роль нераціональної антибактеріальної терапії в розвитку кандидозу обґрунтована великим числом досліджень, у яких вирішальне значення надають пригніченню нормальної мікрофлори макроорганізму, що конкурує з Candida за рецептори слизових оболонок, глюкозу як джерело харчування, блокує проникнення дріжджів через слизовий гель і пригнічує їхній ріст, імовірно, за рахунок летючих жирних кислот (K.L. Таким чином, наряду з вивченням патогенетичних і клінічних особливостей генітального кандидозу, необхідно удосконалювати систему його діагностики, лікування та профілактики з поглибленим вивченням імунологічних зрушень в організмі жінок з метою відновлення репродуктивного здоровя, що і явилося обґрунтуванням для проведення наукової роботи. Дана робота є розділом і витікає з науково-дослідної роботи “Вивчення рівня специфічного імунітету та розповсюдженості грибів роду Candida у промисловому регіоні України (за матеріалами Донецької області) та їх впливу на ендокринний, імунний, алергічний стан і репродуктивне здоровя жінки” (№ держ. реєстрації 0105U008698, МК 06.02.02), затвердженої МОЗ України та виконуваної на базі Центральної науково-дослідної лабораторії та кафедри клінічної імунології, алергології й ендокринології Донецького державного медичного університету ім. Мета дослідження: Відновити імунні реакції та підвищити ефективність лікування при генітальному кандидозі в жінок репродуктивного віку шляхом розробки науково обґрунтованих схем діагностики, профілактики та лікування. Задачі дослідження: Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз особливостей репродуктивного здоровя жінок при генітальному кандидозі, вивчити молекулярну біологію антигену Candida.З них основну групу склали 477 пацієнток (група ІА - 201, ІІА - 192, ІІІА - 84), порівняння - 223 (група ІБ - 96, ІІБ - 75, ІІІБ - 52). У групи ІА й ІБ увійшли пацієнтки з тривалістю захворювання до 5 років, ІІА та ІІБ - 5-10 років, ІІІА та ІІІБ - більше 10 років. Про патогенність штамів грибів, виділених у пацієнток, які страждають на кандидоз 5-10 і більше 10 років, свідчить і наявність ряду особливостей, які відрізняють їх від штамів, виділених у пацієнток з давністю захворювання до 5 років: вони характеризуються ростом безлічі колоній, глибоким вростанням і швидким ростом на живильному середовищі. Діагностичне і, особливо, прогностичне значення має висота рівнів IGG та/або IGA, що, мабуть, залежить від генетично обумовленої сили імунної відповіді, природи збудника, стану імунної системи на момент захворювання, - третю фазу характеризувало падіння нижче норми рівня IGM, підвищена або трохи знижена продукція IGG та/або IGA та високий рівень ЦІК, - для четвертої фази характерні нормативні значення IGM і різні рівні продукції IGG та/або IGA, які відповідають, як правило, третій фазі, тобто рівням, нижчим за норму. Статистичну обробку імунологічних показників 700 пацієнток, у яких тестовано активований стан імунної системи у вигляді розвитку чотирьох фаз продукції Ig й утворення ЦІК, було обґрунтувано розподілом за фазами: - першу фазу тестували у 309 (44,14±1,88%) пацієнток груп ІА та ІБ, з них у 156 (22,29±1,57%) кандидозну інфекцію визначали до 5 років, у 106 (15,14±1,35%) - від 5 до 10 років, у 47 (6,71±0,95%) - більше 10 років, - друга фаза зафіксована в 167 (23,86±1,61%), - третя виявлена в 122 (17,43±1,43%), - четверта фаза - у 102 (14,57±1,33%) жінок.Дана дисертаційна робота є вирішенням актуальної проблеми, що має як наукове, так і прикладне значення - клініко-патогенетичного обґрунтування значення порушень системи імунітету та їхньої корекції при генітальному кандидозі в жінок шляхом розробки нових науково обгрунтованих методів діагностики, прогнозування, профілактики та лікування генітального кандидозу в жінок репродуктивного віку. Установлено наступні клініко-анамнестичні показники репродуктивного здоровя та недостатності імунної системи при генітальному кандидозі: первинна безплідність мала місце в 46,00 % пацієнток, вторинну безплідність виявили у 54,00 %, кольпіт - у 41,40 %, сальпінгіт - у 39,40 %, ерозію шийки матки - у 34,60 %. Визначено ознаки імунного дисбалансу в клітинній ланці імунної системи за гіпо-Т-хелперним типом, які посилюються при давності захворювання більше 5 і 10 років і полягають у зниженні числа Т-лімфоцитів (CD3 ) у порівнянні з контролем (5-10 років - 61,80±0,80 %, >10 років - 63,00±1,20 %, контроль - 70,80 2,10 %, р 10 років - 25,00±0,30 %, контроль - 32,70±1,70 %, р<0,05). При генітальному кандидозі реєстрували істотно нижчі рівні IGA (10 років - 0,69±0,01 г/л, контроль - 1,02±0,04 г/л) і IGG (10 років - 7,2±0,17 г/л, контроль - 9,22±0,38 г/л, р 10 років - 12,3±3,1 МО/мл, контроль - 6,6±3,2 МО/мл, р<0,05) до С. albicans у вагінальному секреті, ніж у здорових осіб. Достовірне підвищення концентрації лактоферину в сироватці крові в 79,40 % обстежених пацієнток свідчить про наявність прихованої активації кандидозної інфекції, особливо при її тривалості більше 10 років.

. Основний зміст дисертації

Дана дисертаційна робота є вирішенням актуальної проблеми, що має як наукове, так і прикладне значення - клініко-патогенетичного обґрунтування значення порушень системи імунітету та їхньої корекції при генітальному кандидозі в жінок шляхом розробки нових науково обгрунтованих методів діагностики, прогнозування, профілактики та лікування генітального кандидозу в жінок репродуктивного віку.

1. Установлено наступні клініко-анамнестичні показники репродуктивного здоровя та недостатності імунної системи при генітальному кандидозі: первинна безплідність мала місце в 46,00 % пацієнток, вторинну безплідність виявили у 54,00 %, кольпіт - у 41,40 %, сальпінгіт - у 39,40 %, ерозію шийки матки - у 34,60 %.

2. Визначено ознаки імунного дисбалансу в клітинній ланці імунної системи за гіпо-Т-хелперним типом, які посилюються при давності захворювання більше 5 і 10 років і полягають у зниженні числа Т-лімфоцитів (CD3 ) у порівнянні з контролем (5-10 років - 61,80±0,80 %, >10 років - 63,00±1,20 %, контроль - 70,80 2,10 %, р 10 років - 25,00±0,30 %, контроль - 32,70±1,70 %, р<0,05).

3. У жінок з генітальним кандидозом визначена стійка, прогресуюча згодом, сенсибілізація за IGE-чуттєвим типом й еозинофілія, причому частота реєстрації підвищених рівнів специфічних сироваткових антикандидозних антитіл класу IGE достовірно (р 10 років - 149,70±10,10, контроль - 66,50 ± 7,60 МО/мл, р<0,05).

4. На тлі високої активності сироваткового гуморального імунітету - стійкої гіперімуноглобулінемії М ( 10 років - 1,48±0,05, контроль - 1,12±0,08 г/л, р 10 років - 110,70±7,20 од., контроль - 59,10±8,40 од., р<0,05). Це свідчить про порушення регуляції процесів антитілогенезу.

5. Отримано дані про недостатність гуморальних факторів місцевого специфічного антикандидозного імунітету слизової оболонки піхви. При генітальному кандидозі реєстрували істотно нижчі рівні IGA ( 10 років - 0,69±0,01 г/л, контроль - 1,02±0,04 г/л) і IGG ( 10 років - 7,2±0,17 г/л, контроль - 9,22±0,38 г/л, р 10 років - 12,3±3,1 МО/мл, контроль - 6,6±3,2 МО/мл, р<0,05) до С. albicans у вагінальному секреті, ніж у здорових осіб. Ці зміни збільшуються при тривалому перебігу інфекції.

6. Генітальний кандидоз супроводжується підвищенням вмісту в сироватці крові TNF-б й IL-8 (р< 0,05), а також підвищенням спонтанного синтезу інтерферону мононуклеарами крові (р< 0,05). Хронічний кандидоз, особливо довгостроковий, викликає пригнічення клітинної ланки імунітету зі зниженням стимульованого антигеном С. albicans синтезу IL-8 (р< 0,037-0,001) й інтерферону-г (р<0,002-0,003).

7. Генітальний кандидоз індукує розвиток автоімунних реакцій за участю ААТ до нативної і денатурованого ДНК, що виражається у високих значеннях показника рівня ААТ до НДНК у 91,14 % спостережень, а ДДНК - у 88,00 %.

8. Достовірне підвищення концентрації лактоферину в сироватці крові в 79,40 % обстежених пацієнток свідчить про наявність прихованої активації кандидозної інфекції, особливо при її тривалості більше 10 років.

9. Визначення підвищених рівнів низькоавідних антикандидозних антитіл класу G (більше 10,20 %, р<0,001) є цінним діагностичним критерієм активної форми інфекції.

10. Установлено, що в пацієнток із хронічною кандидозною інфекцією в стадії клінічної ремісії на тлі безплідності існує достовірне підвищення рівнів Прл, загального тестостерону і ДГЭА-с, що свідчить про напругу в системі гіпофіз-надниркові залози і супроводжується також зниженням продукції периферичних гормонів (Е2, П, ФСГ і ЛГ) та залежить від давності кандидозної інфекції.

11. Розроблена і впроваджена схема сприяла відновленню репродуктивної функції - вагітність наступила в 11,0 % пацієнток, ефективність проведеної терапії досягала 87,3-98,2 %.

Практичні рекомендації

I. Профілактика кандидозної інфекції полягає в тісній взаємодії акушерів-гінекологів, перинатологів і неонатологів і зводиться до реалізації наступних основних стратегій: 1) Рання діагностика повинна бути науково обґрунтована з акушерських і перинатологічних позицій, і її варто здійснювати поетапно в умовах жіночих консультацій, терапевтичної мережі, акушерско-терапевтично-педіатричних комплексів, відділень патології вагітних акушерських стаціонарів.

2) При прогнозуванні розвитку кандидозної інфекції необхідно почати ранні лікарські дії, засновані на глибокому розумінні патогенетичних механізмів формування захворювання.

3) Медичне забезпечення повинно бути спрямоване на попередження екзогенного й ендогенного інфікування грибами Candida, оптимізацію клініко-фізіологічних процесів адаптації, збереження та поліпшення вихідного рівня здоровя жінок.

4) На основі результатів комплексних анамнестичних, клініко-мікробіологічних й імунологічних досліджень нами був розроблений алгоритм поетапної профілактики кандидозної інфекції.

II. Проведення профілактичних заходів доцільно починати на превентивному етапі (поза вагітністю), що дозволяє ліквідувати фактори ризику інфікування ще до зачаття дитини. У тому випадку коли заходи для оздоровлення матері не були початі на даному етапі, їх проводять в антенатальному періоді, що, з одного боку, знижує ефективність профілактики, а з іншого - підвищує імовірність потенційно негативного впливу на плід проведеної щодо матері терапії. Кінцевою метою профілактичних заходів є попередження мікроеколічних порушень, сануючий вплив на імунну систему матері та імуноонтогенез внутрішньоутробного плода.

III. Обовязковим компонентом неспецифічної профілактики є санація вогнищ хронічної інфекції, у першу чергу урогенітальної сфери, а також шлунково-кишкового тракту та ЛОР-органів, проведена при активній участі вузьких фахівців.

IV. Корекцію дисбіозу піхви та кишечнику здійснюють за загальноприйнятими схемами після комплексного мікробіологічного обстеження, що дозволяє одержати уявлення про якісний та кількісний склад біоти зазначених мікроценозів. При цьому найбільш доцільним є сполучення місцевого введення препаратів еубіотичного ряду, бактеріофагів у піхву з їхнім пероральним призначенням, а також уживання жінкою збагачених концентратами бактерій харчових біопродуктів (біокефір, йогурт й ін.).

V. Строго обґрунтоване використання антибактеріальних препаратів виправдане як з позиції профілактики мікроекологічних порушень, так і попередження негативного впливу на імунну систему.

VI. Мікологічний контроль припускає узяття матеріалу для культурального дослідження зі слизових оболонок зіву, конюнктиви, прямої кишки. Далі прогностичну цінність представляють результати динамічного мікологічного контролю. Виявлення факту контамінації грибами Candida указує на високу імовірність інфікування найбільш патогенними штамами збудника, що необхідно враховувати при організації профілактичних і лікувальних заходів.

VII. Імунологічний контроль включає дослідження показників системи імунітету в пуповинній крові. Використання крові з пуповини представляється важливим з різних позицій: по-перше, простота забору крові в досить великому обсязі, що дозволяє здійснити широкий комплекс лабораторних досліджень, по-друге, можливість ранньої діагностики та профілактики.

VIII. З огляду на дані клініко-лабораторних обстежень, пацієнткам з генітальним кандидозом призначають наступне лікування: 1. Пірогенал: через день по 2,5-7,5 мкг, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 мкг.

2. Вітамін Е для хворих групи ІА - 1 капсула на день (100 мг), для ІІА - 1 капсула двічі на день (200 мг), для ІІІА - 2 капсули двічі на день (400 мг) протягом 15 днів у II фазу менструального циклу кожні 3 місяці.

3. Ехінасоль (сироп) - по 1 ч/л двічі на добу 20 днів кожні 3 місяці (3 курси).

4. Пімафуцин - по 1 таблетці тричі на день з 1 по 20 день менструального циклу, свічки в піхву та пряму кишку - з 5 по 10 день менструального циклу (патент України №17467).

5. Лікування статевого партнера.

1. Резниченко Н.А. Современные взгляды на этиологию и патогенез кандидоза // Український медичний альманах. - 2004. - Т. 7, №3. - С. 196-202.

2. Резніченко Н.А. Характеристика окремих видів Candida // Вісник наукових досліджень. - 2005. - №1. - С. 71-74.

3. Резниченко Н.А. Особенности клиники вагинального кандидоза у беременных в зависимости от вида грибов рода Candida // Український медичний альманах. - 2005. - Т. 8, №3. - С 145-146.

4. Резниченко Н.А. Патогенетическая значимость аутоантител к ядерным ДНК и лактоферрину при воспалительных заболеваниях // Український медичний альманах. - 2005. - Т.8, №5. - С. 203-205.

5. Резніченко Н.А. Сучасна діагностика грибів роду CANDIDA // Буковинський медичний вісник. - 2005. - Т.9, №3. - С. 161-166.

6. Резніченко Н.А. Стан імунної системи у жінок при запальних захворюваннях геніталій // Вісник наукових досліджень. - 2006. - №2. - С 131-133.

7. Резніченко Н.А. Функціональний стан гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи та кори надниркових залоз у пацієнток із кандидозною інфекцією // Буковинський медичний вісник. - 2006. - Т. 10, №2. - С. 60-63.

8. Резніченко Н.А. Репродуктивне здоровя, імунітет при кандидозі // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2006. - Т. 11, №1. - С. 93-101.

9. Резниченко Н.А. Клиническая характеристика больных с кандидозной инфекцией // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2006. - Т. 11, №2. - С. 151-153.

10. Резниченко Н.А. Гормональный статус пациенток с длительностью заболевания кандидозной инфекций от 5 до 10 лет // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2006. - Т.11, №3. - С. 151-153.

11. Резниченко Н.А. Особенности гематологических показателей у пациенток с кандидозной инфекцией // Український медичний альманах. - 2006. - Т.9, №4. - С. 148-149.

12. Резниченко Н.А. Особенности клеточного и гуморального звена иммунитета у пациенток с хронической кандидозной инфекцией // Здоровье женщины. - 2006. - Т. 27, №3. - С. 53-55.

13. Резніченко Н.А. Особливості гормонального статусу в пацієнток із тривалістю захворювання кандидозною інфекцією до 5 років // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. - К., 2006. - С. 575-577.

14. Яковлева Э.Б., Филиппова Н.Г., Резниченко Н.А. Особенности течения беременности у юных с урогенитальными инфекциями // Імунологія та алергологія. - 2001. - №4. - С. 65. (Аналіз літератури, клінічні спостереження).

15. Яковлева Э.Б., Резниченко Н.А. Наш опыт лечения хронического сальпингита у женщин // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2003. - Т.8, №2. - С. 137-140. (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення).

16. Яковлева Э.Б., Роговая О.Н., Резниченко Н.А., Клемина И.В. Современные взгляды на терапию вагинитов у юных беременных // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2003.-Т.8, №2. - С. 141-143. (Аналіз літератури, узагальнення).

17. Яковлева Э.Б., Роговая О.Н., Жердева И.В., Резниченко Н.А. Микроэкология влагалища и профилактика ее нарушений в ранние сроки беременности // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2003. - Т.8, №4. - С. 113-119. (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення).

18. Яковлева Э.Б., Роговая О.Н., Жердева И.В., Резниченко Н.А. Нормоценез влагалища в современной гинекологии (клиническая лекция) // Медико-соціальні проблеми сімї. - 2004. - Т.9, №4. - С. 128-134. (Аналіз літератури, клінічні спостереження).

19. Яковлева Э.Б., Резниченко Н.А. Терапия кандидных вульвовагинитов // Здоровье женщины. - 2005. - Т.24, №4. - С. 69-72. (Клінічні спостереження, імунологічні дослідження, проведення методики, аналіз).

20. Гриценко Л.З., Резниченко Н.А. Особенности микробного пейзажа пациенток с кандидозной инфекцией // Репродуктивное здоровье женщины. - 2006. - Т.3, №28. - С. 161-164. (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення).

21. Прилуцкий А.С., Резниченко Н.А., Лесниченко Д.А. и др. Определение специфических антител класса IGE к Candida Albicans у лиц с кандидозным вульвовагинитом // Медико-социальные проблемы семьи. - 2006. - Т. 11, № 4. - С. 48-52 (Аналіз літератури, клінічні спостереження).

22. Прилуцкий А.С., Резниченко Н.А., Лесниченко Д.А., Сергиенко А.С. Уровень и индукция отдельных цитокинов и интерлейкинов у больных хроническим кандидозом // Таврический медикобиологический вестник. - 2007. - Т. 10, № 1. - С. 80-84 (Клінічні спостереження, узагальнення).

23. Резніченко Н.А., Прилуцький О.С., Сергиенко А.С. и др. Определение уровней антител класса Ig A, M, G к C. albicans у лиц с генитальным кандидозом // Український медичний альманах. - 2007. - Т. 10, № 1. - С. 146-147. (Клінічні спостереження, імунологічні дослідження, проведення методики, аналіз).

24. Патент України № 17467. МПК А61В 17/42. „Спосіб лікування генітального кандидозу у сімейної пари репродуктивного віку" / Яковлева Е.Б., Прилуцький О.С., Резніченко Н.А. - №200604545. - Заявл. 25.04.2006, опубл. 15.09.2006, бюл. №9. (Співавтор ідеї корисної моделі, клінічні спостереження, проведення методики, узагальнення).

25. Резніченко Н.А., Прилуцький О.С., Лесніченко Д.О., Майлян Е.А., Прилуцька О.О. Визначення авідності антитіл класу IGG до Candida albikans у жінок з кандидозним кольпітом // Лабораторна діагностика. -2006. - Т.37, №3. - С. 40-42. (Аналіз літератури, клінічні спостереження).

26. Резниченко Н.А., Прилуцкий А.С., Майлян Э.А. и др. Диагностика и лечение генитального кандидоза, вызванного С. albicans, у беременных // Імунологія та алергологія. - 2004. - №2. - С. 6. (Клінічні спостереження, дослідження, аналіз).

27. Резниченко Н.А., Прилуцкий А.С., Руденко А.В., Сергиенко А.С., Лесниченко Д.А., Майлян Э.А. Определение специфических антител класса IGG, A, M, E в сыворотке крови и соскобах из влагалища при генитальном кандидозе // Імунологія та алергологія. - 2006. - № 4. - С. 96. (Клінічні спостереження, дослідження, аналіз).

28. Прилуцкий А.С., Майлян Э.А., Резниченко Н.А. Инфицированность вирусами папилломы типов 16 и 18 у женщин с различными заболеваниями и показателями иммунной реактивности // Онкология. - 2003. - Т.5, №2. - С. 148-149. (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення)

29. Прилуцкий А.С., Лисенко К.Л., Гороховских Е.М., Блакитная Д.Н., Резниченко Н.А. Изучение уровня СЗА компонента комплемента при отдельных заболеваниях // Сб. трудов “Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии”. Том 2. - М.: РАМН, 2002. - С. 121. (Аналіз літератури, узагальнення)

30. Прилуцкий А.С., Майлян Э.А., Резниченко Н.А. Комплексне схемы терапии вульвовагинального кандидоза, вызванного С. albicans // Материалы 2 Всероссийского конгресса по медицинской микологии “Успехи медицинской микологии”. Том 4. - М.: РАМН, 2004. - С. 178-180. (Аналіз літератури, лабораторні дослідження, проведення методики, узагальнення).

31. Руденко А.В., Кругликов В.П., Ромащенко О.В., Прилуцкий А.С., Кузьменко А.Е., Резниченко Н.А. Серологические методы в диагностике урогенитального кандидоза // Материалы 2 Всероссийского конгресса по медицинской микологии “Успехи медицинской микологии”. Том 4. - М.: РАМН, 2004. - С. 266-268. (Аналіз літератури, лабораторні дослідження, узагальнення).

32. Резниченко Н.А., Прилуцкий А.С., Майлян Э.А. и др. Определение специфических антител класса IGG, их авідность в диагностике кандидоза // Імунологія та алергологія. - 2006. - №2. - С. 134. (Клінічні спостереження, імунологічні дослідження, аналіз, узагальнення).

33. Резниченко Н.А., Прилуцкий А.С., Лесниченко Д.А. и др. Исследование антител классов A, M, G в диагностике кандидозной инфекции // Імунологія та алергологія. - 2005. - №3. - С. 113. (Клінічні спостереження, імунологічні дослідження, аналіз).

34. Прилуцкий А.С., Резниченко Н.А., Никонец Л.Д. и др. Описание случая хронического кожно-слизистого кандидоза вследствие аутоиммунной полиэндокринопатии - кандидозно-эктодермальной дистрофии // Імунологія та алергологія. - 2006. - №1. - С. 51-54. (Клінічні спостереження, імунологічні дослідження, аналіз, узагальнення).

35. Филиппова Н.Г., Яковлева Э.Б., Резниченко Н.А. Особенности течения беременности у юных с TORCH-инфекцией // Материалы I Международной конференции “Ранние сроки беременности. Проблемы, пути решения, рекомендации, перспективы”. - М.: Издательство Российского университета дружбы народов, 2002. - С. 315-319. (Аналіз дослідження, узагальнення).

36. Резниченко Н.А., Прилуцкий А.С., Майлян Э.А., Лесниченко Д.А. Определение антител классов G, A, M в диагностике кандидоза // Материалы 4 Всероссийского конгресса по медицинской микологии. Том 8. - М.: РАМН, 2006. - С. 80-81. (Клінічні спостереження, узагальнення).

37. Резниченко Н.А. Вагинальный кандиодоз: клиника, этиология, эпидемиология, патогенез // Медицинские аспекты квалитологии. Сборник научных статей и сообщений. Периодическое приложение к научному медицинскому журналу “Вестник новых медицинских технологий”. - Львов-Тула-Донецк, 2006. - С. 150-154.

38. Прилуцкий А.С., Яковлева Э.Б., Резниченко Н.А. Особенности гормонального статуса у женщин с хронической кандидозной инфекцией гениталий // Міжнародний Ендокринологічний журнал. - 2006. - Т.5, №3. - С. 14-16. (Аналіз літератури, клінічні спостереження, узагальнення).

39. Талалаенко Ю.А., Бутина Л.И., Петров Ю.А., Резниченко Н.А., Мелехина Л.М. Основные принципы преподавания акушерства и гинекологии // Сучасні технології медичної освіти. - Донецьк: ДОНДМУ, 2006. - С. 13-17. (Аналіз літератури, узагальнення).