Клініко-патогенетичне обгрунтування ефективності антиоксидантів та дезагрегантів при хронічному гепатиті - Автореферат

Експерти ВООЗ прогнозують тенденцію до різкого зростання захворюванності на хронічний гепатит (ХГ), що на фоні недостатньої ефективності фармакотерапії виголошує одну з найактуальніших проблем сучасної гепатології (Гайдук А.Б., 1997). Виходячи з вищезазначеного вивчення питань антиоксидантного захисту, стану реологічних властивостей тромбоцитів та печінкового кровоплину дозволяють наблизитися до розуміння основних важливих ланок патогенезу, становлення різних форм ХГ і розробки диференційованих лікувальних заходів. Мета дослідження: на основі вивчення клініко-функціональних та структурних закономірностей перебігу хронічного гепатиту розробити метод комплексного лікування з включенням тіотриазоліну та пентоксифіліну. Для досягнення поставленої мети були сформульовані наступні завдання: Дослідити морфо-функціональний стан печінки для встановлення ступеня пошкодження та фази патологічного процесу в печінці з наступною диференціацією різних форм перебігу хронічних гепатитів. Встановити закономірності виникнення патологічних зрушень стану перекисного окислення ліпідів, активності системи антиоксидантного захисту, стану агрегації тромбоцитів та печінкового кровоплину у хворих на хронічний гепатит.

За темою дисертації опубліковано 15 наукових праць (з них 6 статей). Отримано посвідчення на 2 раціоналізаторські пропозиції (№11/2348 від 25.06.1998р., ІФДМА, “Лікування хронічного гепатиту з використанням тіотриазоліну”; №12/2349 від 25.06.1998р., ІФДМА, “Застосування комплексної терапії з використанням тіотриазоліну та пентоксифіліну у хворих на хронічний гепатит”.

Структура дисертації.

Матеріали дисертації викладені українською мовою на 241 сторінці машинописного тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 12 мікрофотографіями, 22 малюнками та 33 таблицями. Бібліографічний покажчик містить 340 джерел, з них 228 кирилицею та 112 латиною.

2. Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження.

Діагноз хронічного гепатиту виставляли шляхом комплексного клініко-лабораторного дослідження враховуючи скарги, відомості анамнезу, а також дані обєктивного обстеження та результати додаткових методів дослідження.

В роботі наведені результати клініко-лабораторного обстеження 245 хворих на ХГ. 155 хворих страждали на ХГ в фазі інтеграції вірусу гепатиту В, з них у 73 (29,81%) пацієнтів встановлено хронічний вірусний гепатит з мінімальною активністю (ХВГМ) і у 82 (33,46%) - з помірною активністю (ХВГП). У 90 (36,73%) хворих констатовано хронічний реактивний гепатит (ХРГ). Паралельно обстежено групу з 20 практично здорових осіб.

Всі хворі були розприділені в залежності від проведеної терапії наступним чином: Хворі першої групи (n=55) отримували традиційне лікування і служили контролем ефективності лікування в наступних групах;

Хворим другої групи (n=65) призначали препарат тіотриазолін;

Хворим третьої групи (n=60) в лікувальний комплекс включали пентоксифілін;

Четверту групу склали хворі, яких лікували шляхом поєднаного застосування тіотриазоліну і пентоксифіліну (n=65).

Діагноз ХГ виставляли за алгоритмом ВООЗ в три етапи: перший - цілеспрямований анамнез та виявлення клінічних печінкових знаків; другий - лабораторна діагностика та інструментальні методи обстеження: ультразвукове дослідження печінки, лапароскопія; третій - морфологічне дослідження печінки. Всім хворим при поступленні в стаціонар і після курсу терапії проводили детальне загальноклінічне та лабораторно-інструментальне обстеження, зокрема, ультразвукове дослідження органів черевної порожнини на апараті “Elegra”, при потребі - фіброезофагогастроскопію або рентгеноскопію шлунка, а також загальні аналізи крові та сечі, копрограму.

Для оцінки цитолітичного синдрому використовували метод Т.С. Пасхиной (1969), визначаючи активність амінотрансфераз сироватки крові. Рівень в крові загального білірубіну та його фракцій визначали за методом Jendrassik (1937).

Визначення вільнорадикальних реакцій проводилося хемілюмінісцентним методом. При вивченні надслабкого світіння сироватки крові нами реєструвалися спонтанна хемілюмінісценція сироватки крові та хемілюмінісценція індукована іонами двовалентного заліза за методом Р.Р. Фурхутдинова, Ю.А. Владимирова (1974). Визначення рівня малонового диальдегіду (МДА) проводили за методикою Р.А.Тимирбулатова, Е.М. Селезнева (1981). Для вивчення стану антиоксидантної системи організму при ХГ визначали активність церулоплазміну (ЦП), насиченість трансферину залізом (ТФ) та вміст сульфгідрильних груп (SH-груп) за методом Г.О. Бабенко (1968).

Агрегатні властивості крові визначали за кількістю тромбоцитів в гемоциркуляції та їх функціональною активністю на аналізаторі “Laborscale Analyser Psl-I” (“Medicor”, Угорщина).

Аналіз стану кровоплину печінки проводили за змінами показників реогепатограм (РГГ), запис яких здійснювали на реографі Р4-02 з приставкою Н338-6Н використовуючи метод А.С. Логинова та Ю.Г. Пушкаря (1962).

З метою визначення ступеня пошкодження та фази патологічного процесу в печінці нами проведено морфологічне дослідження біоптатів печінки, які взяті під час лапароскопічного дослідження шляхом інцізійної біопсії тканини печінки. Біоптати печінки зафарбовували гематоксиліном і еозином; для виявлення сполучнотканинних елементів використовували методику зафарбування за Mallory (1937); з метою вивчення морфологічних змін при порушенні реологічних властивостей крові застосовували метод ОЧГ за Д.Д. Зербино и Л.Л. Лукасевич (1984).

Для встановлення відмінностей метричних показників гепатоцитів, при різних формах перебігу хронічного гепатиту нами проведений морфометричний аналіз препаратів печінки. Вимірювались наступні параметри: площа гепатоцита (S1), площа ядра (S2), периметр клітини (P1) та її ядра (P2), (S=S2/S1), (P=P1/P2), значення коефіцієнтів форми клітини (F1=P12/4?S1) і ядра (F2=P22/4?S2).

З метою встановлення змін функціонального стану геному під впливом лікування нами проведений аналіз інтерфазних ядер соматичних клітин буккального епітелію за методикою К.П. Ганиной (1980).

Для визначення етіології ХГ та ствердження наявності у обстежених хворих фази інтеграції вірусу виявлялли маркери вірусного гепатиту - HBSAG, Anti-HBE і Anti-HBCIGG, використовуючи імунологічні набори фірми “Ізотоп” (Україна).

Статистична обробка отриманих даних проведена на РС ІВМ 586 за допомогою Microsoft Exell-97 і програми “Statgraphics”.

Основні результати дослідження.

Оцінюючи отримані клінічні дані встановлено, що у переважної більшості хворих різниця клінічних проявів чітко корелює з формою перебігу ХГ. Для більшості хворих з ХВГ(п) характерний больовий синдром та прояви астеновегетативного синдрому. Ознаки шлункової та біліарної диспепсії переважають у хворих на ХРГ. Збільшення печінки притаманне для всіх хворих на ХВГ(п). Жовтушність шкіри та склер була виявлена у 96,5% хворих на ХВГ(п), у 62,2% ??з ХВГ(м) та 30,8% хворих з ХРГ. Порушення пігментоутворюючої функції печінки констатовані у всіх хворих. Найвищу гіпербілірубінемію відмічено при ХВГ(п), дещо меншу при ХВГ(м) та ХРГ. Ступінь проявів цитолітичного синдрому теж залежав від активності процесу. Підвищення активності АЛАТ було більш виражене, ніж АСАТ.

При ХГ виявлено значну активізацію процесів ПОЛ. При цьому, наростає інтенсивність спонтанного окислення ліпідів, збільшується вміст гідроперекисів та збільшується ступінь окислюваності ліпідів. Слід відзначити, що вираженість патологічних проявів змінювалася в залежності від важкості патологічного процесу, ступеня активності та тривалості захворювання. Найбільш значна інтенсифікація процесів ПОЛ мала місце у хворих на ХВГ(п). Показники системи АОЗ залежали від клінічного варіанту хвороби. Так, у хворих на ХВГ(п) відмічено найбільш суттєве зростання активності церулоплазміну (ЦП) та зниження насиченості трансферину (ТФ) залізом. У хворих з ХВГ(м) та ХРГ ці зміни є дещо менш вираженими.

Прогресування ХГ супроводжується порушенням реологічних властивостей крові, а саме тромбоцитарної ланки гемостазу. Так, при ХВГ(п) схильність тромбоцитів до агрегації значно підвищена у порівнянні як з нормою, так і з іншими формами гепатитів. Найглибші зрушення стосовно реологічних характеристик крові мають місце при ХВГ(п), дещо менші при ХВГ(м) і найменш виражені при ХРГ. Зміни показників реогепатографії з одного боку характеризуються зменшенням систолічного наповнення печінки, а з іншого - наростанням ознак венозного застою. Найбільш глибокі гемодинамічні зміни були при ХВГ(п).

Особливості патологічних змін при різних варіантах ХГ стверджені і результатами морфологічного дослідження біоптатів печінки. Так, при ХВГ(п) спостерігається виражена вакуольно-гідропічна дистрофія та ступінчаті некрози паренхіми, широкі сполучнотканинні поля та інфільтрація по ходу перипортальних трактів з глибоким проникненням в паренхіму печінки, тромбування синусоїдів фібрином різного ступеня зрілості, численні передтромби. При ХВГ(м) відмічено незначні вогнищеві некрози і дрібновогнищеві проліферати зірчастих ендотеліоцитів, лімфогістіоцитарні інфільтрати виражені переважно по ходу перипортальних трактів. На стінках крупних судин наявні фібринові нашарування із зрілого фібрину, а також поодинокі тромби з молодого фібрину. ХРГ характеризувався вогнищевістю дистрофічних і некротичних змін, слабо вираженою сполучнотканинною реакцією та тромбуванням переважно крупних судин.

Проведені морфометричні дослідження біоптатів печінки вказують на розвиток глибоких дистрофічних змін в гепатоцитах. У хворих на ХВГ(м) існує тенденція до зниження середніх значень показника площі ядра печінкових клітин, а зміни площі гепатоцитів та їх ядер мають пропорційний характер. При ХРГ вказані зміни є менш вираженими.

При застосуванні загальноприйнятої терапії незначно зменшилися клінічні прояви захворювання, а більшість показників пігментного обміну та активності цитолітичного синдрому утримували лише тенденцію до нормалізації. Мала місце деяка стабілізація процесів ПОЛ при виснаженні систем АОЗ. Дезадаптованою залишилась і система ЦП-ТФ із значно нижчими від норми показниками тіолового спектру крові. Фонова терапія не дозволила стабілізувати процеси агрегації тромбоцитів та покращити печінковий кровоплин. У хворих цієї групи не відмічено істотних змін активності функціонального стану геному (ФСГ).

Застосування тіотриазоліну супроводжувалось позитивною динамікою перебігу ХГ. Зокрема, зникнення больового синдрому відмічено у 73,9% хворих на ХВГ(п), 82,4% хворих на ХВГ(м) та 90% хворих - при ХРГ. Зникнення ознак астеновегетативного синдрому та зменшення розмірів печінки спостерігали практично у всіх хворих з ХВГ(м) та ХРГ, а також дещо в меншій мірі у хворих з ХВГ(п).

Терапія тіотриазоліном зумовила зниження вмісту загального білірубіну та його фракцій. При чому, динаміка цих змін чітко змінювалась пропорційно ступеню важкості хвороби. Застосування тіотриазоліну дає можливість швидше зменшити прояви цитолітичного синдрому. При ХРГ АЛАТ активність нормалізувалася, а при ХВГ(м) та ХВГ(п) дещо зменшилась.

Тіотриазолін володіє вираженою антиоксидантною активністю та здатністю впливати на окремі ланки АОЗ. Зниження активності системи ЦП-ТФ відбувалось за рахунок динаміки обидвох показників. Істотно зріс вміст сульфгідрильних груп (SH-груп) у хворих з ХВГ(п), натомість у хворих з ХВГ(м) відмічається нормалізація вмісту білкових та залишкових SH-груп, а кількість основних SH-груп практично наблизилась до норми. Зниження активності ПОЛ при лікуванні тіотриазоліном відбувається із значно меншим виснаженням АОЗ у порівнянні з хворими, яким призначалась тільки фонова терапія.

При терапії тіотриазоліном у хворих з ХВГ(п) зменшується інтенсивність агрегації тромбоцитів при вірогідному зростанні кількості тромбоцитів. Аналогічною була динаміка цих показників у хворих на ХВГ(м) та ХРГ. Констатовано позитивний вплив препарату на стан печінкової гемодинаміки. Це стосується, в першу чергу, кровонаповнення печінки і тонусу артеріальних судин. Найбільш суттєвий ефект був наявний у хворих на ХРГ. При всіх формах ХГ тіотриазолін покращував венозний відтік.

За умов патологічного ураження клітин, внаслідок стимуляції процесів ПОЛ, у хроматині адаптивно блокується клітинний поділ за рахунок гальмування реплікації ДНК та стимулюються реакції її репарації, а також синтез антитоксичних білків (Губський Ю.І. і співавт., 1990). В наших дослідженнях показано, що застосування препаратів з антиоксидантним механізмом дії, зокрема тіотриазоліну, може бути необхідною передумовою реалізації їх антиоксидантного ефекту, як внаслідок запобігання від переокислення хроматин-звязаних ліпідів, так і внаслідок звязування ушкоджуючого агента на поверхні хроматину. Враховуючи те, що ліпіди ядерного хроматину беруть участь не лише в компактизації останнього, але і в регуляції його структурної активності, динаміка показників ФСГ в процесі лікування тіотриазоліном свідчить про молекулярно-генетичні механізми його дії. Встановлено, що дія тіотриазоліну на змінені гепатоцити хворих на ХГ полягає в активації ядерного хроматину, репарації ДНК та покращенні регуляції транскрипції, трансляції і метаболізму клітини.

Використання пентоксифіліну сприяло хорошій динаміці клініко-лабораторних проявів ХГ. Так, незалежно від форми захворювання спостерігали зменшення прояві больового, астеновегетативного та гепатомегалічного синдромів синдромів.

При використанні пентоксифіліну мали місце зміни, які засвідчують опосередковану дію препарату на стан пігментоутворюючої функції печінки, а саме зниження вмісту загального та непрямого білірубіну. Проведене лікування деякою мірою вплинуло і на активність трансаміназ. Однак, активність амінотрансфераз не повернулась до норми при жодній формі ХГ.

Дана терапія сприяла вірогідному зниженню інтенсивності вільнорадикального окислення ліпідів у порівнянні з контрольною групою, однак дані показники також залишалися дещо вищими проти групи хворим, яким призначали тіотриазолін. Позитивні зрушення стану ПОЛ відбуваються за рахунок зниження первинних продуктів ПОЛ. Зміни кількості металопротеїдів вказують на зростання антиоксидантних властивостей крові. Зниження активності системи ЦП-ТФ відбувається переважно за рахунок відновлення насиченості ТФ залізом. Застосована терапія покращує і антиоксидантні властивості тіолових сполук, збільшуючи вміст основних, залишкових та білкових SH-груп.

Застосування пентоксифіліну істотно покращило реологічні властивості крові шляхом зменшення здатності тромбоцитів до агрегації. Аналізуючи стан регіонарної гемодинаміки, нами відмічено позитивні зміни РГГ показників в процесі лікування пентоксифіліном, які характеризують стан обємного кровоплину в печінці, зокрема, артеріальної та венозної ланок її судинного русла. При ХВГ(м) і ХРГ окремі показники наближаються до нормальних величин. Інгібуючи агрегацію тромбоцитів, а також підвищуючи еластичність форменних елементів крові шляхом зміни вмісту Ca 2 в мембранах та їх поляризації, пентоксифілін посилює кровоплин і сприяє оптимальному забезпеченню клітини складовими компонентами хроматину. Це призводить до активної реплікації та репарації ДНК. Враховуючи істотне зростання нуклеолярного індекса, можна припустити, що пентоксифілін сприяє ендоцитозу вуглеводів, азотистих основ для синтезу нуклеотидів і реплікації ДНК, а також активації трансляції за рахунок формування полісом.

Значне підвищення ефективності лікування хворих на ХГ вдалося отримати, поєднавши тіотриазолін і пентоксифілін. Під впливом такого комплексного лікування покращилось самопочуття хворих, значно зменшились біль та відчуття важкості в правому підребірї, що дає підставу вважати запропонований терапевтичний комплекс значно ефективнішим, ніж лікування загальноприйнятими середниками. Після лікування практично стабілізувалась пігментоутворююча функція печінки, що досягалось зниженням вмісту загального, прямого і непрямого білірубіну при всіх формах ХГ. У хворих з ХРГ та ХВГ(м) ці показники досягали рівня здорових осіб. Слід зазначити, що комплексна терапія з включенням тіотриазоліну та пентоксифілну, значно знизила ферментативну активність амінотрансфераз в сироватці крові при всіх формах ХГ, нормалізуючи її у хворих з ХВГ(м) і ХРГ.

Використаний терапевтичний комплекс сприяв покращенню, а в багатьох випадках і нормалізації інтенсивності ПОЛ, та окислювально-відновних процесів. Антиоксидантна активність тіотриазоліну реалізується через його вплив на ферментні фактори антиоксидантного захисту організму та зниженням вмісту гідроперекисів. Одночасно, пентоксифілін стабілізує захисні механізми ПОЛ шляхом підвищення напруження кисню в тканинах, нормалізуючи тканинний метаболізм та стримуючи вільнорадикальні реакції.

Застосування вказаної терапії сприяло стабілізації процесів агрегації тромбоцитів, і як результат, суттєвому зменшенню проявів гіперагрегаційного синдрому. При цьому істотно покращується печінковий кровоплин.

Запропоноване лікування ХГ забезпечує найбільш виражені адаптивні зміни клітинних функцій, що безпосередньо впливають на ПОЛ хроматину і сприяють активному метаболізму на рівні синтезу поліпептидів. Губський Ю.І., Левицький Е.Л., (1994) висловили гіпотезу про регулюючий вплив антиоксидантів на корегування функціональної активності геному. Наші спостереження дозволили констатувати істотне збільшення активності ФСГ. Існує ймовірность хімічної взаємодії антиоксиданту з компонентами хроматину, стимуляції активності ендогенних ДНК та РНК-полімераз. Однак, без субстрату матричних реакцій, який забезпечує пентоксифілін, посилений біосинтез специфічних генних продуктів був би неможливий. Позитивний ефект вказаної терапії базується на безпосередній активації ядерного геному антиоксидантом та забезпечення гепатоцитів складовими компонентами хроматину. Таким чином, запропонований нами терапевтичний комплекс з включенням тіотриазоліну і пентоксифіліну дозволив поєднати позитивні ефекти дії обидвох препаратів. Тіотриазолін нормалізував процеси ПОЛ і в повній мірі посилив антиоксидантний захист. Пентоксифілін покращував реологічні властивості крові, усуваючи при цьому ознаки циркуляторної гіпоксії. Поєднане застосування тіотриазоліну та пентоксифіліну дало можливість оптимізувати печінковий кровоплин, нормалізувати агрегаційні властивості тромбоцитів, стримати надмірну активацію пероксидації ліпідів, що в свою чергу, сприяє зменшенню ушкодження паренхіми печінки і, ймовірно, запобігає прогресуванню гіперагрегаційного синдрому в її судинному руслі. Важливою ланкою дії препаратів є можливість безпосередньої активації ядерного геному через покращення регуляції транскрипції, трансляції та метаболізму клітини в цілому, а також забезпечення гепатоцитів складовими компонентами хроматину. Отримані дані дозволили запропонувати методику комплексного лікування хворих на ХГ з використанням тіотриазоліну та пентоксифіліну, яка володіє вираженим позитивним клінічним ефектом, стримує швидке прогресування захворювання та покращує реабілітацію хворих.

Висновки

Для хронічних гепатитів властива різна глибина патологічних змін перекисного окислення ліпідів, антиоксидантного захисту, реологічних властивостей крові та печінкової гемодинаміки, що зумовлює складність та варіанти клінічного перебігу захворювання і потребує розробки нових патогенетично обгрунтованих методів лікування.

Хронічному вірусному гепатиту притаманні певні морфо-функціональні зміни, які залежать від ступеня активності патологічного процесу в печінці: для ХВГ(п) характерна виражена вакуольно-гідропічна дистрофія та ступінчаті некрози паренхіми, широкі сполучнотканинні поля та інфільтрація по ходу перипортальних трактів з глибоким проникненням в паренхіму печінки, тромбування синусоїдів фібрином різного ступеня зрілості, численні передтромби і пристінкові чисто фібринові тромби в міжчасточкових судинах. При ХВГ(м) відмічено незначні вогнищеві некрози, дрібновогнищеві проліферати зірчастих ендотеліоцитів, лімфогістіоцитарні інфільтрати виражені переважно по ходу перипортальних трактів, наявність на стінках крупних судин фібринових нашарувань із зрілого фібрину, рідкість передтромбів, поодинокі тромби з молодого фібрину. Диференційованими морфометричними характеристиками варіантів хронічного гепатиту є площа печінкових клітин, площа ядра гепатоцитів та коефіцієнт форми клітин.

Активація перекисного окислення ліпідів, пригнічення антиоксидантного захисту, посилення гіперагрегації крові та порушення печінкового кровоплину взаємообумовлюють ланцюг патологічних змін і визначають важкість клінічного перебігу хронічного гепатиту.

Тіотриазолін, лікувальна дія якого при хронічному гепатиті реалізується шляхом нормалізації антиоксидантного захисту та процесів пероксидації ліпідів з одночасним зменшенням ступеня агрегації тромбоцитів та покращенням функціонального стану геному, сприяє отриманню вираженого терапевтичного ефекту, редукції клінічної симптоматики та стриманню прогресування захворювання.

Пентоксифілін у хворих на хронічний гепатит, володіючи вираженими дезагрегантними властивостями, опосередковано стримує вільнорадикальні реакції, суттєво покращує печінковий кровоплин, забезпечує гепатоцити складовими компонентами хроматину, що дозволяє створити оптимальні умови для кровопостачання та метаболізму гепатоцитів.

Значного покращення клінічного перебігу хронічного гепатиту можна досягнути шляхом застосування тіотриазоліну та пентоксифіліну. Саме поєднане застосування цих препаратів забезпечує корекцію більшості патогенетичних ланок перебігу та прогресування хронічних гепатитів.

Практичні РЕКОМЕНДАЦІЇ

У хворих на хронічний гепатит, з метою встановлення ступеня патологічного процесу в печінці та підбору диференційованого лікування, доцільно вивчати глибину змін оксидазно-антиоксидантної системи та реологічних властивостей крові. З цією метою необхідно проводити визначення параметрів хемілюмінісценції індукованої Fe2 , вмісту МДА, активності ферментативних систем АОЗ, ступеня гіперагрегабельності тромбоцитів та стану печінкового кровоплину.

Для прогнозування перебігу хронічного гепатиту і контролю за ефективністю терапії доцільним є визначення функціонального стану геному.

Для створення належного антиоксидантного захисту у хворих на хронічний гепатит рекомендується призначати тіотриазолін по 0,1г тричі на добу.

Створити умови оптимальної гепатопротекції, антиоксидантного захисту та гемодинамічного забезпечення гепатоцитів у хворих на хронічний гепатит можна шляхом поєднаної терапії з призначенням тричі на добу тіотриазоліну (добова доза - 0,3г) та пентоксифіліну - (добова доза - 0,6г), упродовж 18-20 днів.

Публікації

Нейко Є.М., Шевчук І.М. Тіотриазолін як засіб патогенетичної терапії хронічного гепатиту // Журнал АМН України. -1998.- Т.4, №4.- С.736-744.

Нейко Є.М., Шевчук І.М. Патогенетичний підхід до терапії хронічного гепатиту з різними етіологічними чинниками // Проблеми екології та медицини.-1998. -№3-4.- С.21-22.

Шевчук. І.М. Зміни процесів ліпопероксидації, антиоксидантних систем, печінкової гемодинаміки у хворих з хронічним вірусним гепатитом та їх корекція // Матеріали XIV зїзду терапевтів України.- Київ, 1998.- С.474-475.

Шевчук І.М. Морфологічні критерії перебігу різних форм хронічного гепатиту // Галицький лікарський вісник.-1998.-Т.5, число 3.- С.96-99.

Шевчук І.М. Клініко-патогенетичне обгрунтування корекції тіотриазоліном стану перекисного окислення ліпідів, антиоксидантної системи та печінкової гемодинаміки у хворих на хронічний гепатит // Галицький лікарський вісник.-1998.- Т.4, число 4.- С.115-118.

Шевчук І.М. Регуляція функціональної активності спадкового апарату соматичних клітин у хворих на хронічний гепатит під впливом терапії тіотриазоліном та пентоксифіліном // Галицький лікарський вісник.-1998.-Т.5, число 2.- С.101-104.

Шевчук І.М. Стан внутрішньопечінкової гемодинаміки при хронічних гепатитах лікованих тіотриазоліном // Тези доп. республіканської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів “Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней”-Харків, 1997.- С.124-125.

Шевчук І.М. Патогенетичне обгрунтування терапії хронічного гепатиту з проявами протеїнурії тіотриазоліном // Тези доп. республіканської науково-практичної конференції молодих вчених і спеціалістів “Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней”-Харків, 1997.- С.124.

Шевчук І.М. Порівняльна оцінка ефективності терапії тіотриазоліном та силібором при хронічному гепатиті // Зб. праць молодих вчених ІФДМА.- Івано-Франківськ, 1997.- С.85-86.

Шевчук І.М., Нейко Є.М. До лікування хронічного гепатиту з проявами протеїнурії // Матеріали науково-практичної конференції “Нирки та інфекція”.- Івано-Франківськ, 1997.- С.99-100.

Шевчук І.М. Комплексна патогенетична терапія хронічного гепатиту з використанням тіотриазоліну // Вісник проблем медичної реабілітації та фізіотерапії.-1998.- №4-5.- С.23.

Шевчук І.М. Цитогенетичні показники інтерфазних ядер соматичних клітин у хворих на хронічний вірусний гепатит // Матеріали наукових праць республіканської науково-практичної конференції “Досягнення та невирішені питання гастроентерології”.- Харків, 1998.- С.217.

Шевчук І.М. Новий підхід до терапії алкогольних захворювань печінки // Українські медичні вісті. VII Конгрес СФУЛТУ- 1998.- Т.2, число 1-2. -С.178.

Shevchuk I.M. Somatical cells analysis of interphase nuclei as of the criteria of the chronical virus hepatitis course // 2nd International Medical Congress of Students and Young Scientists.-Ternopol.- May 6-8, 1998. -Р.221-222.

Shevchuk I.M. System condition of the peroxidal lipids oxidation and liver haemodynamics in patients with chronical virus hepatitis B // International Medical Conference for students and Young Doctors. - Lublin, Poland.-April 24-26, 1998. -Р.107.

Размещено на .ru