Клініко-патогенетичне обґрунтування лікувальної тактики при поєднаних доброякісних процесів матки - Автореферат

Актуальність проблеми поєднаної доброякісної патології матки, що обєднує міому й ендометріоз матки, пояснюється соціальним значенням захворювання. Очевидна тенденція, що намітилася в останнє десятиліття, до зростання частоти, як ендометріозу, що варіює в широких межах і досягає, за даними деяких авторів, 80%, так і міоми матки до 25-27% (Л.В. У лікуванні хворих на ендометріоз матки найбільша складність виникає саме при поєднанні внутрішнього ендометріозу з міомою. Недостатня ефективність у лікуванні внутрішнього ендометріозу, який поєднується з міомою матки, традиційними гормональними препаратами обумовлена декількома моментами: недостатнім вивченням питань етіології й патогенезу цього захворювання, високою частотою супутньої екстрагенітальної патології, великою кількістю побічних дій гормонотерапії, частим рецидивуванням хвороби після лікування. Розробити на цій основі інформативні методи діагностики і створити ефективні схеми лікування, оптимізувати лікувально-діагностичні й організаційно-методичні підходи, спрямовані на зниження гінекологічної захворюваності та підвищення результативності реабілітації хворих поєднаними доброякісними процесами матки.Для рішення поставлених задач, проведене комплексне обстеження 563 пацієнток із поєднаними доброякісними процесами матки, що дозволило виявити міому та ендометріоз матки в 201 (35,7%) пацієнтки, які склали основну групу; міома матки була діагностована в 179 (31,8%) жінок, вони склали І групу порівняння; у 183 (32,6%) обстежених установили ендометріоз матки (ІІ група порівняння). Для характеристики й оцінки значимості проблеми поєднаних доброякісних процесів матки (ПДПМ) проведена клініко-епідеміологічна оцінка 1217 статистичних карт, що містять 145 параметрів, заповнених на 430 хворих міомою матки, 264 - внутрішнім ендометріозом, і на 523 жінки (основна група), у яких міома матки поєдналася з внутрішнім ендометріозом. За етіологічною значимістю (за розміром відносного ризику), що показує міру звязку між впливом визначених чинників і виникненням захворювання, були зроблені наступні висновки: для хворих із поєднанням міоми матки й внутрішнім ендометріозом виявлені загальні чинники ризику, це - обтяжена спадкоємність (ВР=3,4), творчий характер праці й одноманітна дієта (ВР=4,1 і 3,2), хронічні запальні процеси матки й патологія менструальної функції (ВР=6,5 і 3,5), операції на матці та придатках (ВР=3,8), відсутність родів і вторинна безплідність після штучного аборту (ВР=3,3 і 3,8), ендокринологічні захворювання (ВР=3,1). У обстежених нами пацієнток найбільш частою скаргою в жінок із міомою матки були порушення менструальної функції (89,9%), у хворих із внутрішнім ендометріозом біль різного характеру (96,7%), і при поєднанні міоми й ендометріозу матки - больовий синдром спостерігався в 98.1% пацієнтів, а порушення менструальної функції в 75,6%. Характерно, що найбільші величини пролактину в крові зареєстровані в жінок із поєднанням міоми й ендометріозу матки (734,5±5,3 ММО/л проти 279,3±7,05 ММО/л, р<0,05), у той час, як у жінок із міомою матки рівень пролактину практично не відрізнявся від аналогічного показника здорових жінок.У дисертації наведене нове вирішення наукової задачі, що виявляється у вивченні механізму патогенезу поєднаних доброякісних процесів матки і на цій основі виробки обгрунтованої лікувальної тактики, спрямованої на зниження гінекологічної захворюваності та підвищення результативності реабілітації хворих поєднаними доброякісними процесами матки. Поєднані доброякісні процеси матки (ПДПМ) мають тяжкий клінічний перебіг із частими рецидивами (59,2%), вираженим больовим синдромом (98,1%), порушенням менструальної (75,6%) та репродуктивної функції (22,4%). За етіологічною значимістю (за розміром відносного ризику), що показує міру зв?язку між впливом визначених чинників і виникненням захворювання, для хворих із ПДПМ значними чинниками ризику є: обтяжена спадкоємність (ВЗ=3,4), творчий характер праці й одноманітна дієта (ВР=6,5 й 3,5), операції на матці й придатках (ВР=3,8), відсутність родів й вторинна безплідність після аборту (ВР=3,3 й 3,8), ендокринологічні захворювання (ВР=3,1). За показчиком залежної пропорції (ЗП), що враховує як ступінь впливу чинника на ризик розвитку ПДПМ, так і частоту його поширення серед хворих ПДПМ, найбільш значимими у виникненні ПДПМ є такі чинники, як відсутність або недостатня реалізація генеративної функції, патологія менструальної функції, перенесені або супутні гінекологічні захворювання, відсутність контрацепції й велика кількість абортів. Поєднання міоми й ендометріозу матки потребує від організму жінок із ПДПМ швидкої мобілізації захисних сил і викликає активацію захисних механізмів, що відзначається високим рівнем ЦАМФ у крові жінок із ПДПМ, який перевищує рівень здорових жінок більш ніж у 50 разів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. У дисертації наведене нове вирішення наукової задачі, що виявляється у вивченні механізму патогенезу поєднаних доброякісних процесів матки і на цій основі виробки обгрунтованої лікувальної тактики, спрямованої на зниження гінекологічної захворюваності та підвищення результативності реабілітації хворих поєднаними доброякісними процесами матки.

2. Поєднані доброякісні процеси матки (ПДПМ) мають тяжкий клінічний перебіг із частими рецидивами (59,2%), вираженим больовим синдромом (98,1%), порушенням менструальної (75,6%) та репродуктивної функції (22,4%). Стан молочних залоз у хворих із ПДПМ характеризується високою частотою гіперпластичних змін (86,9%). Досить часто доброякісні процеси в матці поєднуються з дифузійними (68,7%) та вузловими (7,1%) формами змін молочних залоз. Ці стани розвиваються й перебігають на змінюваному гормональному (69,2%) й несприятливому психоемоційному фоні (38,3%). Захворюваність одночасно міомою й ендометріозом матки складає 35,7%.

При амбулаторному лікуванні пацієнток із ПДПМ з приводу відсутності вірогідних критеріїв результативності окремих методів лікування не здійснюється диференційований підхід, послідовність підбору лікувальних заходів та їх прогностична оцінка.

Труднощі диференціальної діагностики захворювання й відсутність ефективних засобів лікування потребує застосування нових неінвазивних, економічнодоступних, диференціально-діагностичних критеріїв та систематизованих лікувальних підходів.

3. За етіологічною значимістю (за розміром відносного ризику), що показує міру зв?язку між впливом визначених чинників і виникненням захворювання, для хворих із ПДПМ значними чинниками ризику є: обтяжена спадкоємність (ВЗ=3,4), творчий характер праці й одноманітна дієта (ВР=6,5 й 3,5), операції на матці й придатках (ВР=3,8), відсутність родів й вторинна безплідність після аборту (ВР=3,3 й 3,8), ендокринологічні захворювання (ВР=3,1). За показчиком залежної пропорції (ЗП), що враховує як ступінь впливу чинника на ризик розвитку ПДПМ, так і частоту його поширення серед хворих ПДПМ, найбільш значимими у виникненні ПДПМ є такі чинники, як відсутність або недостатня реалізація генеративної функції, патологія менструальної функції, перенесені або супутні гінекологічні захворювання, відсутність контрацепції й велика кількість абортів.

4. Виникнення й розвиток ПДПМ зв?язано з нездатністю клітин ендометріоїдних гетеротопій та міоматозних утворень піддаватися апоптозу. Ця нездатність обумовлена метаболічними порушеннями взаємодії інгібіторів та індукторів апоптозу при ПДПМ. Метаболічні порушення виявляються підвищенням ліпідних медіаторів запалення - лейкотриєнів та ЦАМФ. Підвищений рівень ліпідних медіаторів запалення ЛТ у сироватці крові жінок із ПДПМ свідчить про їхню суттєву роль у розвитку й клінічному перебігу ДПМ і припускає запускаючу роль ЛТ при больовому синдромі, що в жінок із ДПМ є головним клінічним проявом.

Поєднання міоми й ендометріозу матки потребує від організму жінок із ПДПМ швидкої мобілізації захисних сил і викликає активацію захисних механізмів, що відзначається високим рівнем ЦАМФ у крові жінок із ПДПМ, який перевищує рівень здорових жінок більш ніж у 50 разів. Оскільки підвищення рівня ЦАМФ оцінюється як сигнал тривоги на клітинному рівні, це може використовуватися як ранній скринінговий тест при ПДПМ.

5. У хворих з ПДПМ відзначаються значні порушення функції гіпофізарно-яєчникової вісі. При поєднанні міоми й ендометріозу матки зареєстровано "гормональний вибух" гонадотропінів, при якому рівень ФСГ зростає в 7-8, а ЛГ у 15 разів. Такий стан гіпофізарно-яєчникової вісі є результатом розладів, викликаних хронічно існуючим неадекватним механізмом зворотнього зв?язку із боку гонад, який виникає на несприятливому преморбідному фоні.

6. При ПДПМ у жінок виникають зрушення у системі екстреної адаптації, про що свідчать зміни гормонів гіпофізарно-надниркової вісі - АКТГ та кортизолу. Ступінь і характер цих порушень залежать від типу доброякісного процесу в матці: при міомі переважно підвищується утримання АКТГ, при внутрішньому ендометріозі - обох гормонів (АКТГ й кортизол). При поєднанні міоми й ендометріозу матки рівень обох гормонів знижений, що свідчить про зрив механізмів адаптації й розцінюється, як результат посиленого споживання гормону для забезпечення компенсаторно-адаптаційних реакцій.

7. Значну роль у патогенезі ДПМ грають ендогенні імуномодулятори-інтерлейкіни та чинник некрозу пухлин. Сінергізм у підвищенні ІЛ-1, ІЛ-2, ЧНП при міомі та ендометріозі матки, а також при їх поєднанні відбиває як механізми розвитку патології, так і захисні реакції організму й свідчать про стан "імунного стресу" в жінок із ДПМ. Підвищення концентрації ІЛ можуть бути причиною порушень у синтезі гонадотропних та статевих гормонів, як однієї із ланок патогенезу ДПМ. Визначення цитокінів у крові жінок із ДПМ може бути раннім скринінговим тестом імунологічних порушень.

8. Розвиток ПДПМ супроводжують гіперпластичні зміни ендометрія, які при міомі матки складають 62,8%, при внутрішньому ендометріозі - 60,5% і при поєднанні цих процесів - 57,3%. Виявлений у 4,9% поліпоз ендометрія в жінок із внутрішнім ендометріозом, зустрічався частіше в жінок із міомою матки - 6,4% та при їх поєднанні - 5,6%. Порівняння аспіраційно-цитологічного й морфологічного дослідження ендометрія показало, що аспіраційно-цитологічне дослідження дозволяє установити тільки виразність проліферативних змін в ендометрії, але не дає чіткого уявлення про патоморфологічну структуру тканини. Тому виявлене при УЗД стійке збільшення розмірів М-ехо понад 7-8 мм, втрата чіткості межі "ендометрій/міометрій" диктує необхідність морфологічного дослідження ендометрія.

9. При проведенні імуногістохімії встановлено, що ЕР розташовані переважно в стромі. Для імуногістохімічної картини внутрішнього ендометріозу характерна вираженість експресії ЕР в ядрах клітин та експресія середнього та низького ступенів у цитоплазмі, при поєднанні міоми й ендометріозу матки експресія виражена в більшому ступені. Критеріями морфофункціональної активності ендометріоїдних гетеротопій та міоматозних гіперплазій варто вважати варіабельність стромально-мезенхімальних взаємовідношень при ДПМ, виражену експресію ЕР як у цитоплазмі, так і ядрі клітин. Причому, при ПДПМ ця експресія більш виражена, що поєднується із більш вираженою клінічною картиною ПДПМ, ступенем проліферації ендометрія, виразністю гормональних порушень.

Виходячи з концепції апоптозу, можна припустити, що при ПДПМ порушення цієї програми звязано з порушенням програми епітеліальної цитодиференціровки й функціональної активності тканин, розташованої у стромі, стан якої при ПДПМ значно змінений.

Виявлені зміни рецепторного апарату корелюють з гормональними порушеннями й диктують необхідність застосування при ПДПМ гормонотерапії, яка є модулюючою для апоптозу.

10. Побудова гістограм при ехографічній диференціальній діагностиці міоматозних гіперплазій й ендометріоїдних гетеротопій при поєднанні міоми й ендометріозу матки дозволяє підвищити діагностичну цінність ультразвукової ехографії й включити цей метод у скринінгову програму обстеження хворих із ПДПМ.

11. Терапія при ДПМ гормонами дає виражений клінічний ефект лише при застосуванні декапептила або золадексу. Застосування данола, оргаметрила, депо-провера також мають позитивний ефект, але менш виражений (77,5%). Застосування лікувальної програми, яка містить патогенетично підібрані препарати: месулід, вобензим, лаферон, тіотриазолін, мілдронат - дозволяє збільшити тривалість ремісії захворювання, підвищити ефективність гормонотерапії, нормалізувати гемостазіологічні показники.

12. Використання програми профілактики ДПМ та скринінгової програми диференційованого ведення хворих із ПДПМ дозволяє тривалий час проводити диспансерне спостереження за жінками з поєднанням міоми й ендометріозу матки, у 99,2% запобігти виникненню злоякісної трансформації матки, у 87,6% видаленню матки в жінок репродуктивного віку.

1. Лещинский П.Т., Симрок В.В., Дзюба Г.А. Иммунологическая реактивность у больных с сочетанной доброкачественной патологией матки // Проблеми медичної та екологічної генетики.- Луганськ, Київ.-1996.- С.97-98.

2. Симрок В.В. Клинические аспекты исследования системы интерлейкинов при неопластических заболеваниях (обзор литературы) // Проблеми медичної та екологічної генетики.- Луганськ, Київ.- 1996.-С.119-121.

3.Симрок В.В. Состояние молочных желез при доброкачественных процессах матки // Проблеми медичної та екологічної генетики. Випуск 3(9).- Луганськ, Київ.- 1996.- С.118-122.

4. Сімрок В.В. Клінічний ефект оргаметрилу при поєднаній доброякісній патології матки // Педіатрія, акушерство і гінекологія.- 1997.-№5.- С.60-62.

5. Сімрок В.В. Лейкотрієни в теоретичній і практичній медицині.// Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. Збірник наукових праць. Випуск 2.- Київ-Луганськ.- 1998.- С.283-290.

6. Сімрок В.В. Сучасні уявлення про поєднану доброякісну патологію матки // Педіатрія, акушерство і гінекологія.- 1998.- №3.- С.98-102.

7. Сімрок В.В. Взаємовідносини між цитокінами та гіпофізарнояєчниковою системою у хворих з доброякісними процесами матки // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології. Збірник наукових праць. Випуск 4 (24).- Київ-Луганськ-Харків.- 1999.- С.302-311.

8. Сімрок В.В. Функціональна морфологія ендометрія при доброякісній патології матки // Український Медичний Альманах.- 1999.-№1.- С.131-133.

9. Сімрок В.В. Ензимотерапія при поєднаній доброякісній патології матки // Ліки.- 1999.- №1.- С.85-87.

10. Сімрок В.В. Стан системи екстреної адаптації (АКТГ, кортизол) при поєднаних доброякісних процесах матки.// Український Медичний Альманах.- 1999.- №2.- С.135-137.

11.Сімрок В.В. Месулід - новий напрямок у лікуванні доброякісних процесів матки // Фармакологічний вісник.- 1999.- №2.- С.59-61.

12.Симрок В.В. Эпидемиологическое исследование факторов риска возникновения доброкачественных процессов матки // Український Медичний Альманах.- 1999.- №3.- С.149-153.

13. Симрок В.В. Клинические аспекты гормонотерапии при сочетанных доброкачественных процессах матки // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. Випуск 3.- Київ-Луганськ.- 1999.- С.117-125.

14. Сімрок В.В. Роль циклічних нуклеотидів (ЦАМФ) при поєднаних доброякісних процесах матки // Вісник проблем біології і медицини.- Полтава.- 1999.- №13.- С.19-23.

15. Сімрок В.В. Клініко-патогенетичне значення ліпідних медіаторів запалення при поєднаних доброякісних процесах матки // Вісник проблем біології і медицини.- Полтава.- 1999.- №14.- С.22-25.

16. Симрок В.В. Клиническое и теоретическое обоснование применения лаферона при доброкачественных процессах матки // Український медичний альманах.- 1999.- №4.- С.131-133.

17. Сімрок В.В. Основні напрямки медикаментозної терапії доброякісних процесів матки // Педіатрія, акушерство і гінекологія.- 1999.-№5.- С.64-66.

18. Симрок В.В. Физиологические и биохимические факторы апоптоза при доброкачественных процессах матки // Вісник асоціації акушерів-гінекологів України.- 1999.- №5/6.- С.16-20.

19. Сімрок В.В. Мілдронат у комплексній терапії доброякісних процесів матки // Український Медичний Альманах.- 2000.- №1.- С.157-159.

20. Симрок В.В. Объективный контроль за величиной матки при диспансерном наблюдении больных с сочетанием миомы и эндометриоза матки // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики. Збірник наукових праць. Випуск 4.-Київ-Луганськ.- 2000.- С.228-232.

21. Сімрок В.В., Хомінська З.Б. Патогенетична роль ендогенних імуномодуляторів при доброякісних процесах матки // Педіатрія, акушерство і гінекологія.- 2000.- №2.- С.97-99.

22. Симрок В.В. Программа профилактики доброкачественных процессов матки // Медико-социальные проблемы семьи.- 2000.- №1.-С.46-50.

23. Сімрок В.В. Тіотриазолін в комплексній терапії доброякісних процесів матки // Науковий вісник Ужгородського університету, серія "Медицина".- 1999.- №11.- С.289-292.

24. Сімрок В.В. Гормональні показники у хворих із доброякісною патологією матки // Ендокринологія.- 2000.- №1.- С.10-14.

25. Симрок В.В., Симрок Н.И. Дифференциальная диагностика миомы матки и внутреннего эндометриоза по данным эхографических гистограмм // Український Медичний Альманах.- 2000.- № 2.- С.148-149.

Рішення на видачу патентів України: 1. Винахід № 99063240; Заявл. 11.06.1999; МПК 6 А61К35/00. Спосіб лікування запалення, що виникає при поєднаних доброякісних процесах матки / Сімрок В.В.

2. Винахід № 99063239; Заявл. 11.06.1999; МПК 6 А61К37/00. Спосіб корекції імунологічних порушень, що виникають у хворих з поєднанням міоми й ендометріозу матки / Сімрок В.В.

3. Винахід № 99063241; Заявл. 11.06.1999; МПК 6 А61В17/00. Спосіб об?єктивізації розміру матки при поєднанні внутрішнього ендометріозу з міомою матки / Сімрок В.В.