Клініко-патогенетичне обґрунтування комплексної терапії ендоцервікозів, ускладнених папіломавірусною інфекцією - Автореферат

Ендоцервікоз - найчастіше фонове захворювання шийки матки (ШМ) у молодих жінок, яке становить 25-65,6% доброякісної цервікальної патології (Василевськая Л. Н., 1987, Рудакова Е. Б., 1996). Єтіопатогенетичними факторами ендоцервікозу традиційно вважаються гормональний дисбаланс, запальний процес, травми шийки матки (Степанківська Г. К., 1999, Вишнякова С. В., 2000), і недостатньо враховуються онкогенні інфекції та порушення локального імунітету, що призводять до цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (ЦІН) (Прилепская В. Н., 1990, Zur Hausen H., 2002). Таким чином, розробка нових діагностично-терапевтичних комплексів з урахуванням ролі папіламавірусу та локального імунітету при ендоцервікозі, широко розповсюдженого серед молодих жінок, сприятиме ефективній профілактиці та ранньому виявленню раку шийки матки. Підвищити ефективність лікування ендоцервікозу шляхом поглиблення діагностики та удосконалення терапевтичних заходів на основі ідентифікації вірусу папіломи людини, встановлення взаємозвязків особливостей морфологічної структури та клітинних імунних факторів слизової оболонки шийки матки. Охарактеризувати клітинні імунні фактори слизової оболонки ШМ при ендоцервікозі залежно від ВПЛ-інфікування та особливостей патоморфологічних змін.Для визначення впливу ВПЛ-інфекції на слизову оболонку ШМ контрольними вважали І та ІІІ групи, до яких увійшли пацієнтки без ВПЛ-інфекції: 84 із візуально здоровою ШМ (Ігр.) та 48 із ендоцервікозом (ІІІГР.). Клітинні імунні фактори слизової оболонки ШМ (CD4 , CD8 , CD19 , HLA-DR клітин) досліджували в цервікобіоптатах непрямим біоти-екстравідін пероксидазним методом з елементами власного модифікування (патент 2530 А 61 В17/42 Україна). Отримані дані свідчать про високу латентну та субклінічну ВПЛ-інфікованість жінок із ендоцервікозом (57,5±9,3%), яка була у 2 рази більшою ніж пацієнток із клінічно здоровою ШМ (29,4±8,4%). Епідеміологічні дослідження дозволили доповнити „традиційні” фактори ризику ВПЛ-інфікованості, які мали місце у наших пацієнток (раннє статеве життя, високий проміскуїтет, часті пологи та аборти, супутні статеві інфекції), такими як захворюваність на ендоцервікоз та екстрагенітальна патологія, повязана із імунодефіцитом та дисбактеріозом (часті ГРВІ та хронічні захворювання травної системи). Ацедобілий епітелій реєструвався у 5 разів частіше у ВПЛ-носіїв із ендоцервікозом, ніж із візуально нормальною ШМ, що надає ендоцервікозу статус сприятливого фону для вірусної інвазії.В результаті проведеної роботи запропоновано нове рішення щодо діагностично-лікувального алгоритму при ендоцервікозі, спрямованого на усунення локального імунодефіциту та епітеліальної дисплазії, на основі виявлених етіопатогенетичних звязків між ступенем патоморфологічних змін шийкового епітелію, станом імунологічного апарату ШМ та ВПЛ-інфікованостю. Папіломавірусна інфекція у жінок репродуктивного віку із ендоцервікозом виявляється у 57,6% і перебуває переважно у субклінічній формі, що вдвічі частіше ніж із візуально здоровою ШМ (29,4%) та характеризує ендоцервікоз як сприятливий фон для вірусної інвазії. На фоні ВПЛ-інфекції розбіжність результатів цитологічного дослідження із верифікацією зустрічається у 52,3% ендоцервікозу, полягає у цитологічній гіпердіагностиці ЦІН і усувається після комплексної імуномодуляції, тоді як на тлі ВПЛ-негативного ендоцервікозу така розбіжність - не достовірна. Наявність епітеліоцитів у передраковому стані при ендоцервікозі підтвержується на біохімічному рівні у 19,1% цервікобіоптатів, де реєструється гіперекспресія імуногістохімічного маркеру онкоцитотрансформації, білка р16INK4, при цьому локалізація тест-позитивних клітин співпадає із зонами ЦІН, а інтенсивність забарвлення прямопропорційна ступеню ЦІН. Після комплексної терапії при ВПЛ-негативному ендоцервікозі реєструється спостерігається скорочення термінів "загоювання", в середньому, на 10-12 діб порівняно із традиційними термінами, зменшення частоти ускладнень у 2,8 рази, рецидивів протягом 1-року - у 2,8 рази, а при ВПЛ-позитивному - у 2,5 та у 3,2 рази, відповідно.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В результаті проведеної роботи запропоновано нове рішення щодо діагностично-лікувального алгоритму при ендоцервікозі, спрямованого на усунення локального імунодефіциту та епітеліальної дисплазії, на основі виявлених етіопатогенетичних звязків між ступенем патоморфологічних змін шийкового епітелію, станом імунологічного апарату ШМ та ВПЛ-інфікованостю.

1. Папіломавірусна інфекція у жінок репродуктивного віку із ендоцервікозом виявляється у 57,6% і перебуває переважно у субклінічній формі, що вдвічі частіше ніж із візуально здоровою ШМ (29,4%) та характеризує ендоцервікоз як сприятливий фон для вірусної інвазії.

2. ВПЛ-позитивний ендоцервікоз ускладнюється цервікальною інтраепітеліальною неоплазією частіше у 4,6 разів ніж ВПЛ-негативний, що свідчить про вірусіндукований характер дисплазії. Найбільша частота ЦІН реєструється на фоні епідермізуючого ендоцервікозу порівняно із проліферуючим та звичайним.

3. Кольпоскопічні та гістологічні діагнози співпадають у 97,4%, незалежно від інфікування папіломавірусом. На фоні ВПЛ-інфекції розбіжність результатів цитологічного дослідження із верифікацією зустрічається у 52,3% ендоцервікозу, полягає у цитологічній гіпердіагностиці ЦІН і усувається після комплексної імуномодуляції, тоді як на тлі ВПЛ-негативного ендоцервікозу така розбіжність - не достовірна.

4. Наявність епітеліоцитів у передраковому стані при ендоцервікозі підтвержується на біохімічному рівні у 19,1% цервікобіоптатів, де реєструється гіперекспресія імуногістохімічного маркеру онкоцитотрансформації, білка р16INK4, при цьому локалізація тест-позитивних клітин співпадає із зонами ЦІН, а інтенсивність забарвлення прямопропорційна ступеню ЦІН.

5. При ВПЛ-позитивному ендоцервікозі, порівняно із ВПЛ-негативним, спостерігається підвищення кількості антигенпрезентуючих (HLA-DR ) та пониження рівня регуляторно-ефекторних (CD4 , CD8 ) імуноцитів у цервікобіоптатах. Зона локалізації імунокомпетентних клітин знаходиться у базальному, парабазальному шарах епітелію ШМ, і є одночасно „епіцентром” дисплазії та „воротами” вірусної інвазії. Це дозволяє вважати локальний цитоімунний дисбаланс етіопатогенетичним фактором розвитку передраку на тлі ендоцервікозу.

6. Має місце пряма кореляційна взаємозалежність між кількістю атипових клітин у цервікоцитограмах та числом HLA-DR імуноцитів у цервікобіоптатах, а також сильний зворотній кореляційний звязок між числом дискаріоцитів, койлоцитів та CD4 , CD8 клітин, що свідчить про єдиний механізм патологічних змін в імунологічному апараті та морфологічній структурі ШМ, незалежно від ВПЛ-інфікованості.

7. При комплексному використанні сучасних імуномодуляторів (протефлазіду, неовіру, віферону) досягається ерадикація папіломавірусу у 33,8%, співбіжність цитологічного та гістологічного діагнозів у 94,5%, кількісно-якісні зміни локальних імуноцитів ШМ, регрес 75% епітеліальних дисплазій. Після комплексної терапії при ВПЛ-негативному ендоцервікозі реєструється спостерігається скорочення термінів "загоювання", в середньому, на 10-12 діб порівняно із традиційними термінами, зменшення частоти ускладнень у 2,8 рази, рецидивів протягом 1-року - у 2,8 рази, а при ВПЛ-позитивному - у 2,5 та у 3,2 рази, відповідно.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Діагностику ендоцервікозу необхідно проводити поетапно, поглиблено і комплексно, з використанням сучасних методів дослідження (полімеразної ланцюгової реакції, імуногістохімічних тестів) з метою ідентифікації папіломавірусу, стану морфологічної структури, клітинного імунітету ШМ та уникнення гіпердіагностичних заключень.

2. На першому етапі рекомендується обстежувати жінок кольпоскопічно, цитологічно, бактеріологічно, вірусологічно.

На другому етапі - потрібне протизапальне, антибактеріальне лікування з урахуванням чутливості мікрофлори та послідуючою імуномодуляцією. Імуномодулятори (неовір, протефлазід) доцільно застосовувати комбіновано: загально та вагінально. Неовір - по 2 мл 12,5% розчин в/м через 2 доби (6-8 інєкцій) одночасно протефлазід - вагінальні тампони з 3 мл ротефлазіду і 20 мл фізрозчину 2 рази на добу, протягом 20 діб. По завершенню другого етапу - бажаний кольпоскопічний та цитологічний контроль із послідуючим гістологічним дослідженням цервікобіоптатів.

На третьому етапі - доцільна деструкція патологічного вогнища ШМ із урахуванням верифікації (хіміо- кріодеструкція, діатермокоагуляція, діатермоексцизія). У ВПЛ-носіїв доцільно використовувати електродеструкцію, на фоні якої зменшується число рецидивів у 3,6 та 6,5 разів порівняно із рівнем рецидивів після кріо- та хіміодеструкції, відповідно.

На четвертому етапі - доцільно продовжити підтримуючу імунокорекцію протягом 1 - 1,5 місяця протефлазідом per os 3 рази на добу по 8 крапель з одночасним використанням вагінальних супозіторіїв „віферон” по 2 рази на добу 20 діб.

Такий підхід дозволяє скоротити тривалість епітелізації на 10-12 діб та зменшити кількість ускладнень та рецидивів, в середньому, у 3 рази.

1. Громова А.М., Крутікова Е.І. Частота захворювань шийки матки в Полтавській області. -// Вісник проблем біології і медицини. - 2002, №1. - С.5-9. (Автором зібрано фактичний матеріал та здіснено його статистичний аналіз)

2. Крутикова Е.І. Клініка та діагностика фонових і передракових захворювань шийки матки в залежності від факторів ризику їх розвитку. // Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2002. - Т.2, вип.1. - С.78-80.

3. Громова А.М., Крутікова Е.І., Білаш А.В. Патоморфологічна характеристика фонових і передракових захворювань шийки матки, асоційованих з папіломавірусною інфекцією // ПАГ. - 2002. - № 6. - С.86-91. (Автором особисто проводилась більшість досліджень та статистична обробка результатів)

4. Крутікова Е.І. Білок pl6INK4a як маркер диспластичних змін у клітинах епітелію шийки матки при ендоцервікозах // Шпитальна хірургія. - 2003. - №4.- С. 56-59.

5. Крутикова Е.І. Клітинні фактори локального імунітету шийки матки при фонових та передракових захворюваннях, асоційованих із папіломавірусною інфекцією //ПАГ. - 2003. - №4. - С.100-104.

6. Крутікова Е.І. Патогенетичне обгрунтування імуномодулюючої терапії ендоцервікозу //Ліки України. - 2004. - №2. - С.19-22.

7. Імуногістохімічне дослідження слизових оболонок / І.П.Кайдашев, В.І.Шинкевич, В.В.Рябенко та інш. // Лабораторна діагностика. -2003. - №3. - С.15-20. (Автор приймала участь у проведенні досліджень та аналізі отриманих результатів)

8. Патент 2530 А 61 В17/42 Україна Спосіб оцінки функціонального стану слизової оболонки шийки макти / І.П.Кайдашев, А.М.Громова, Е.І.Крутикова, В. І. Шинкевич. - МПК 20021210055; Заявл. 13. 12. 2002; Опубл. 06. 04, Бюл. №6.

9. Громова А.М., Крутикова Е.І. Метод комплексного етіопатогеничного лікування фонових та передракових захворювань шийки матки: Інформаційний лист, Випуск 4 з проблем „Акушерство та гінекологія” Протокол № 3, від 24. 04. 2003 р.

10. Крутікова Е.І. Комплексне етіотропне лікування ендоцервікозів: „Сучасні принципи діагностики та лікування візуальних форм геніального раку у жінок. Якість життя”: Збірка науков. робіт // Матеріали наук.-практичної конференції - Львів, 2002.- С. 80-81.