Клініко-патогенетична гетерогенність та шляхи оптимізації лікування ревматоїдного артриту та системного червоного вовчаку: значення змін кисневого забезпечення тканин та визначаючих його процесів - Автореферат

Середня тривалість життя хворих на 10-15 років менша за очікувану, а у пацієнтів з системними формами РА смертність протягом 5 років перевищує 50% [Pincus T., Callahan L.F., 1992]. Виявилось, що, незважаючи на лікування, протягом перших 2 років ерозивне ураження суглобів розвивається у 70% хворих з активним, позитивним за ревматоїдним фактором (РФ) артритом [Mottonen T. et al., 1994]. Між тим дослідники визнають, що прогнозування перебігу хвороби досить приблизно здійснюється, як і раніше, переважно на підставі клінічних даних та звичайних лабораторних тестів, а передбачення наслідків лікування практично нереальне [Pincus T., Callahan L.F., 1990; Buckley C.D., 1997]. Тобто в оптимізації лікування хворих на РА та СЧВ на перший план вийшла проблема неоднорідності таких хворих за клінічними і патогенетичними ознаками. Мета роботи - підвищити ефективність та безпеку застосування методів інтенсивної терапії у хворих на РА та СЧВ шляхом розробки індивідуалізованих підходів до їх призначення та контролю результату лікування, які грунтуються на особливостях патогенезу порушень КЗТ.У хворих на РА та СЧВ мають місце порушення транспорту кисню в організмі на всіх етапах, починаючи з оксигенації крові в легенях і закінчуючи інтенсивністю тканинного дихання, однак визначальними детермінантами кисневого режиму тканин є швидкість капілярно-тканинної дифузії, активність дихальних ферментів та стан мікрогемодинаміки. Характер порушень кисневого режиму тканин тісно повязаний з клінічними особливостями РА та СЧВ: за суглобово-вісцеральної форми РА, а також по мірі зростання активності запального процесу при обох захворюваннях підвищується інтенсивність тканинного дихання та активізується артеріовенозне шунтування крові, при РА блокується, а при СЧВ полегшується транспортування кисню в мікроциркуляторному басейні за рахунок змін агрегатного стану крові. При обох захворюваннях, особливо - РА, значно інформативнішим обєктом для досліджень вільнорадикальних окисних процесів, структурно-функціональних змін в мембранних структурах, енергетичного статусу клітин, агрегатного стану крові (за винятком дезагрегації тромбоцитів) є артеріальна кров, де акумулюються наслідки мембранодеструктивних процесів не лише в окремій групі суглобів чи тканин, а в усьому опорно-руховому апараті та внутрішніх органах. “Ранній” РА (тривалістю до 1 року) є патогенетично особливим етапом розвитку хвороби, який характеризується активною взаємодією вогнищ запалення з кровю, підвищенням чи збереженням нормального рівня проникності мембранних структур (у 78,6% хворих) та інтенсивності тканинного дихання (у 92,9% хворих), найбільш вираженою генералізацією мембраноушкоджуючих процесів, порушень реології крові та енергетичного балансу клітин. У хворих на РА застосування всіх ЕМЛ приводить до покращання оксигенації артеріальної крові, однак після курсів ГС, ПА та ЕСВ підвищується інтенсивність тканинного дихання, активізуються механізми масопереносу кисню, зростає його поглинання; крім того, за негативного клінічного результату ГС та ПА збільшується артеріовенозне шунтування крові, в разі неефективного застосування ПА та ЕСВ відбувається зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну ліворуч, що погіршує віддачу кисню еритроцитами.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. У хворих на РА та СЧВ мають місце порушення транспорту кисню в організмі на всіх етапах, починаючи з оксигенації крові в легенях і закінчуючи інтенсивністю тканинного дихання, однак визначальними детермінантами кисневого режиму тканин є швидкість капілярно-тканинної дифузії, активність дихальних ферментів та стан мікрогемодинаміки.

2. Характер порушень кисневого режиму тканин тісно повязаний з клінічними особливостями РА та СЧВ: за суглобово-вісцеральної форми РА, а також по мірі зростання активності запального процесу при обох захворюваннях підвищується інтенсивність тканинного дихання та активізується артеріовенозне шунтування крові, при РА блокується, а при СЧВ полегшується транспортування кисню в мікроциркуляторному басейні за рахунок змін агрегатного стану крові. Капілярно-тканинна дифузія кисню уповільнена у 49,7% хворих на РА та 41,7% хворих на СЧВ, а нормальна її швидкість типова для найбільш важкої категорії хворих та ранніх стадій захворювань.

3. В формуванні гіпоксії тканин важливу роль відіграють альтеративні зміни в ліпідному та білковому компонентах клітинних мембран, які, зокрема, перешкоджають реалізації внутрішньоеритроцитарних 2,3-ДФГ-опосередкованих механізмів регуляції десатурації оксигемоглобіну в тканинах. Найбільший ступінь порушення кисневотранспортної функції еритроцитів спостерігається у хворих з системними проявами РА без вісцеритів та з помірною активністю СЧВ.

4. Максимальна вираженість дисбалансу аденілових нуклеотидів, структурно-функціональних змін в мембранах еритроцитів у вигляді збільшення насиченості жирнокислотного комплексу фосфоліпідів, зниження вмісту неестерифікованого холестерину та погіршення проникності характерна для хворих з системними проявами РА без вісцеритів, П ступенем активності запального процесу та тривалістю хвороби менше одного року. Типовими для суглобово-вісцеральної форми РА є значне підвищення рівня R-білків та b2-мікроглобуліну в артеріальній крові та зниження активності комплементу в артеріальній крові порівняно з венозною, що має діагностичне значення.

5. При обох захворюваннях, особливо - РА, значно інформативнішим обєктом для досліджень вільнорадикальних окисних процесів, структурно-функціональних змін в мембранних структурах, енергетичного статусу клітин, агрегатного стану крові (за винятком дезагрегації тромбоцитів) є артеріальна кров, де акумулюються наслідки мембранодеструктивних процесів не лише в окремій групі суглобів чи тканин, а в усьому опорно-руховому апараті та внутрішніх органах.

6. “Ранній” РА (тривалістю до 1 року) є патогенетично особливим етапом розвитку хвороби, який характеризується активною взаємодією вогнищ запалення з кровю, підвищенням чи збереженням нормального рівня проникності мембранних структур (у 78,6% хворих) та інтенсивності тканинного дихання (у 92,9% хворих), найбільш вираженою генералізацією мембраноушкоджуючих процесів, порушень реології крові та енергетичного балансу клітин. В подальшому прогресує автономізація вогнищ запалення, формуються системні пристосувальні зміни гістогематичного барєру із зменшенням його проникності, наростає анатомічне та функціональне шунтування крові.

7. У хворих на РА застосування всіх ЕМЛ приводить до покращання оксигенації артеріальної крові, однак після курсів ГС, ПА та ЕСВ підвищується інтенсивність тканинного дихання, активізуються механізми масопереносу кисню, зростає його поглинання; крім того, за негативного клінічного результату ГС та ПА збільшується артеріовенозне шунтування крові, в разі неефективного застосування ПА та ЕСВ відбувається зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну ліворуч, що погіршує віддачу кисню еритроцитами. Метод ЕСП - єдиний з ЕМЛ, який не підвищує потребу тканин у кисні і не стимулює його постачання, а покращує кисневий режим за рахунок неенерговитратного механізму - зменшення трансмембранного опору дифузії кисню (в 2,1 рази).

8. Активізація кисневозалежного метаболізму та збільшення функціонального навантаження на кисневотранспортну систему внаслідок застосування ГС, ПА та ЕСВ асоціюються з гіршими порівняно з ЕСП клінічними результатами - більшою частотою рикошетних синдромів (в 1,8-7,9 разів) та меншою тривалістю збереження позитивного ефекту (в 1,7-2,3 рази). Визначення кінетичних параметрів кисневого режиму тканин дозволяє прогнозувати наслідки застосування ПА (за величиною константи швидкості утилізації кисню; передбачувальна цінність - 80%) та ЕСП (за часом капілярно-тканинної дифузії кисню; передбачувальна цінність - 94,1%).

9. Під впливом ЕСП у хворих на РА значно зменшується інтенсивність вільнорадикального окислення ліпідів, підвищується вміст ненасичених жирних кислот та холестерину в мембранах еритроцитів, внаслідок чого покращується їх проникність. В разі позитивного клінічного ефекту від застосування ПА та ЕСВ структурно-функціональний стан клітинних мембран не змінюється, а за його відсутності поглиблюються дисбаланс в жирнокислотній формулі мембранних фосфоліпідів та порушення обміну аденілових нуклеотидів. Хоча ГС сприяє поліпшенню проникності мембран еритроцитів, однак зниження вмісту в них арахідонової кислоти (в 3,4 рази) та підвищення концентрації в крові b2-мікроглобуліну (в 2,5 рази) свідчать назагал про агресивний характер впливу цієї процедури на цитоплазматичні мембрани.

10. При СЧВ курси неселективної ГС, ПА та ЕСВ індукують суттєве погіршення кисневого забезпечення тканин та значну активацію мембранодеструктивних процесів і є клінічно ефективними лише у 12,5-26,3% хворих, в звязку з чим використання цих методів з метою зниження активності хвороби недоцільне. Застосування ЕСП припустиме лише у хворих із зниженою проникністю мембранних структур.

11. Специфічна анти-ДНК-імуносорбція завдяки покращанню параметрів гуморального та клітинного імунітету позитивно впливає на перебіг люпус-нефриту і може застосовуватись в його комплексному лікуванні в разі наявності підвищених титрів антитіл до НДНК, однак з метою запобігання загострень хвороби така терапія повинна здійснюватись на тлі призначення високих доз глюкокортикостероїдів або їх комбінації з цитостатичними імуносупресантами.

12. Пероральний варіант пульс-терапії метилпреднізолоном за ступенем покращання оксигенації артеріальної крові, зменшення інтенсивності тканинного дихання, проникності мембран еритроцитів та капілярно-тканинного барєру, за стабільністю позитивних змін агрегатного стану крові та вираженістю інших неспецифічних фармакодинамічних реакцій є більш ефективним порівняно з внутрішньовенним варіантом. Гібернація тканинного кисневого обміну є критерієм адекватності терапевтичної дії високих доз глюкокортикостероїдів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В разі необхідності дослідження активності вільнорадикального окислення, реологічних властивостей крові, структурно-функціонального стану мембран форменних елементів та енергетичного балансу клітин у хворих з генералізованим запальним процесом перевагу слід віддавати пробам артеріальної крові.

2. Вісцеральні ураження у хворих на РА можуть бути діагностовані за збільшенням концентрації b2-мікроглобуліну в артеріальній крові вище 3,33 мг/л, незалежно від рівня цього метаболіту в венозній крові.

3. У хворих на РА, які планово не отримують глюкокортикостероїди, ревматоїдні вісцерити можуть бути виявлені шляхом дослідження загальної гемолітичної активності комплементу (СН50) одночасно в артеріальній та венозній крові: діагностично значущою є вено-артеріальна різниця показника ? 8 одиниць.

4. При вирішенні питання про застосування ЕМЛ у хворих на РА необхідно враховувати, що за частотою ятрогенних загострень хвороби, синдромів “рикошету” та швидкістю втрати досягнутого позитивного ефекту еферентні методи розташовуються в послідовності ГС>ПА>ЕСВ>ЕСП. При цьому передбачити наслідки застосування методів, які базуються на використанні в якості сорбуючого матеріалу активованого вугілля - ГС та ЕСВ - практично неможливо.

5. Незалежно від наявності РФ, стадії РА та вираженості змін лабораторних ознак запалення у хворих з системними проявами захворювання в разі незадовільного результату медикаментозного лікування найбільш доцільно призначити курс ПА. Його не слід застосовувати у осіб з відносно високою інтенсивністю тканинного дихання (для підшкірної клітковини прогностично несприятливими є величини константи швидкості утилізації кисню ? 0,090 хв-1).

6. Для всіх категорій хворих з активним, рефрактерним до медикаментозного лікування РА, за винятком пацієнтів з короткою (до 2-3 років) тривалістю захворювання, найбільш безпечним методом еферентної терапії є ЕСП. З метою зведення до мінімуму імовірності погіршення перебігу хвороби цей метод доцільно призначати тільки хворим із зниженою проникністю капілярно-тканинного барєру для кисню (полярографічний показник Тл більше 30 секунд) або погіршеною неселективною проникністю мембран еритроцитів (час повного гемолізу еритроцитів в 1,8% розчині сечовини більше 97 секунд). У випадках, коли величини цих показників не перевищують вказаних граничних значень, варто розглянути питання про призначення чи підвищення дози ГКС.

7. У хворих на СЧВ застосовувати неселективну ГС, ПА та ЕСВ з метою зниження активності хвороби недоцільно, позаяк ризик викликати загострення хвороби співвідноситься з імовірністю позитивного результату як 3,3:1 (для ГС) - 1,2:1 (для ЕСВ). Метод ЕСП може використовуватись як допоміжний засіб для лікування деяких клінічних синдромів (шкіряного, інтоксикаційного) тільки у хворих із зниженою проникністю мембранних структур.

8. Показаннями для проведення імуносорбції на сорбентах, що містять ДНК, хворим на СЧВ є недостатня ефективність медикаментозного лікування, підвищений титр антитіл до НДНК (за методом ELISA) та наявність люпус-нефриту. За 1-2 тижні до або відразу після проведення імуносорбції рекомендується проводити пульс-терапію метілпреднізолоном.

9. Пероральний варіант пульс-терапії (по 1000 мг розчину метилпреднізолону внутрішньо три дні поспіль), як потенційно більш ефективний порівняно з внутрішньовенним варіантом, може використовуватись в лікуванні найбільш важкої категорії хворих на РА та СЧВ, які не мають відомих протипоказань для прийому глюкокортикостероїдів, насамперед - ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту. Найбільш доцільно застосовувати пульс-терапію у хворих з нормальною чи підвищеною інтенсивністю тканинного дихання та проникністю мембран. Зниження останніх є критерієм ефективності лікування та стабільності досягнутого результату.

1. Тер-Вартаньян С.Х., Яременко О.Б., Худина В.С. Локальная инъекционная терапия при поражениях суставов и периартикулярных тканей. - К.: Книга-плюс, 1997. - 139 с.

Яременко О.Б., Тер-Вартаньян С.Х., Лопушенко Л.Г., Михальчук Г.А. Зміна біохімічних показників крові за умов використання ентеросорбентів ваулену та полісорбу // Укр. біохім. журн. - 1994. - T. 66, №3. - С. 110-113.

Яременко О.Б., Барташевич Л.Н. Являются ли молекулы средней массы маркерами эндогенной интоксикации у больных ревматическими заболеваниями? // Современные аспекты военной медицины. - К., 1995. - С. 291-293.

Яременко О.Б. Эффективность энтеросорбентов ваулена и полисорба в сравнении с плацебо в лечении больных ревматоидным артритом // Современные аспекты военной медицины. - К., 1995. - С. 57-58.

Амосова К.М., Яременко О.Б., Тер-Вартаньян С.Х., Іващенко Н.А. Плацебо-контрольоване дослідження ефективності діпроспану в порівнянні з метіпредом-депо при лікуванні синовіту у хворих на ревматоїдний артрит // Ліки. - 1996. - №2. - С. 93-97.

Яременко О.Б. Ефективність та механізми терапевтичної дії ентеросорбції у хворих на ревматоїдний артрит // Ліки. - 1996. - №5-6. - С. 84-90.

Яременко О.Б. Можливості прогнозування ефективності еферентних методів лікування у хворих на ревматоїдний артрит// Медичні перспективи.-1997.-Т.2, №1.-С. 45-48.

Амосова Е.Н., Яременко О.Б., Снежкова Е.А., Дранник Г.В. Эффективность иммуносорбции у больных системной красной волчанкой: двойное слепое контролируемое исследование // Тер. архив. - 1997. - Т.69, №12. - С. 18-22.

Амосова К.М., Яременко О.Б., Потапков О.В., Іващенко Н.А. Порівняльна оцінка ефективності пероральної і внутрішньовенної пульс-терапії метилпреднізолоном при ревматичних захворюваннях // Лік. справа. - 1998. - №7. - С. 48-52.

Яременко О.Б., Борткевич О.П. Состояние системы кровообращения у больных ревматоидным артритом при применении различных эфферентных методов лечения // Мед. новости. - 1998. - №11. - С. 43.

Яременко О.Б. Зміни деяких параметрів гомеостазу під впливом еферентних методів лікування у хворих на системний червоний вовчак // Укр. кардіол. журн. - 1998. - №12. - С. 77-82.

Амосова К.М., Яременко О.Б., Брюзгіна Т.С., Юрженко Н.М., Карпович Л.Г., Полтавець Н.І., Іващенко Н.А. Функціональний стан клітинних мембран у хворих на ревматоїдний артрит // Укр. кардіол. журн. - 1998. - №12. - С. 72-76.

Яременко О.Б. Вплив еферентних методів лікування на кисневе забезпечення тканин у хворих на ревматоїдний артрит // Архив клин. и экспер. медицины. - 1998. - Т.7, №2. - С. 132-136.

Яременко О.Б. Кінетика сорбції на імуносорбенті циркулюючих імунних реактантів з крові хворих на системний червоний вовчак // Лік. справа. - 1998. - №8. - С. 65-69.

Яременко О.Б. Вплив пульс-терапії метилпреднізолоном на кисневе забезпечення тканин у хворих на ревматичні захворювання // Ліки. - 1998. - №6. - С. 108-112.

Гичка С.Г., Брюзгина Т.С., Афонина Г.Б., Яременко О.Б., Рева С.Н. Жирнокислотный состав липидов венозной и артериальной крови при некоторых осложнениях острого периода инфаркта миокарда // Лік. справа. - 1999. - №3. - С. 55-58.

Яременко О.Б. Дифференцированный подход к назначению методов интенсивной терапии при ревматоидном артрите // Укр. кардіол. журн. - 1999. - №2, вип. 2. - С. 87-91.

Гичка С.Г., Юрженко Н.М., Яременко О.Б. Особливості перекисного окислення ліпідів артеріальної і венозної крові при ускладненому перебігу інфаркта міокарда // Науковий вісник Ужгородського університету. Серія “Медицина”. - 1999. - Вип. 7. - С. 108-111.

Пат. 21674А Україна, МКІ G 01 N 33/48. Спосіб діагностики вісцеральних уражень при ревматоїдному артриті / О.Б. Яременко, О.П. Борткевич (Україна). - №95031431; Заявл. 30.03.95; Опубл. 20.01.98; Офіц. бюл. “Промислова власність”. - №2.

Яременко О.Б. Місце еферентних методів в лікуванні ревматичних захворювань // Питання діагностики та лікування: Зб. наук. статей. - Київ, 1995. - С. 85-87.

Яременко О.Б. Состояние центральной и периферической гемодинамики у больных системной красной волчанкой // Тез. докл. научно-практ. конф. “Актуальные проблемы ревматологии”. -Хмельницкий, 1989. - С. 64-67.

Яременко О.Б., Барташевич Л.Н., Голубчук Н.В. Артерио-венозное различие иммунологических показателей у ревматологических больных // Тез. докл. межвуз. симпоз. “Проблемы экспериментальной легочно-сердечной недостаточности”. - К., 1992. - С. 46-47.

Амосова К.М., Яременко О.Б. Кисневий режим тканин як критерій ефективності лікування серцево-судинних захворювань // Тези ІУ Конгресу світової федерації українських лікарських товариств. -Харків,1992. - С. 131-132.

Яременко О.Б. Энтеросорбция как метод повышения биодоступности лекарственных средств //Междунар. конф. по проблемам медицины катастроф. - К.: АМООК, 1992. -Т. Ш.- С. 93-95.

25. Яременко О.Б. Гібернація тканинного кисневого обміну при ревматичних захворюваннях: обгрунтування поняття та клінічне значення // Тези доп. І Конгресу ревматологів України. - К., 1993. - С. 145.

26. Яременко О.Б. Молекулы средней массы при эфферентных методах лечения у больных ревматическими заболеваниями // Мат. симпоз. “Актуальные вопросы внутренней медицины, медицинской этики и образования”. - К., 1994. - С. 131.

27. Яременко О.Б. Сродство гемоглобина к кислороду в периферической и смешанной венозной крови у больных инфарктом миокарда и ревматическими заболеваниями // Тез. докл. Ш Республ. съезда кардиологов Беларуси и СНГ. - Минск, 1994. -Ч. І. - С. 202.

Яременко О.Б. Вікові відмінності формування гіпоксії тканин у хворих на ревматоїдний артрит // Тези доп. П нац. конгресу геронтологів і геріатрів України. -Київ, 1994. - Ч. 1. - С. 703.

Яременко О.Б. Волокнисті вуглецеві та кремній-кисневі сорбенти в лікуванні ревматоїдного артриту та системного червоного вовчаку // Мат. Другого Нац. Конгресу ревматологів України. - К., 1997. - С. 31-32.

Яременко О.Б., Брюзгина Т.С. Жирнокислотний склад фосфоліпідів еритроцитів і плазми артеріальної і венозної крові у хворих на ревматоїдний артрит // Тези доп. УП Українського біохімічного зїзду. - К, 1997. - Ч.Ш. - С. 102-103.

Яременко О.Б. Інтенсивна терапія в ревматології: зміст та шляхи удосконалення // Мат. наук.-практ. конф. “Сучасні проблеми кардіології і ревматології”. - К.,1998. - С.173-174.

Amosova K., Yaremenko O., Lasar A. Beta-2-microglobulin, circulating immune complexes and complement activity in systemic lupus erithematosus with skin vasculitis // Clinical Rheumatology. - 1994. - Vol. 13, N 2. - P. 366.

Yaremenko O., Amosova K. Immunologic indices of patients with rheumatoid vasculitis in arterial and venous blood // Clinical Rheumatology. - 1994. - Vol. 13, N 2. - P. 372.

Yaremenko O., Parkhomenko A. Oxygen regime of peripheral tissues in patients with acute and congestive heart failure //Abstr. sympos. “Heart failure:Therapeutic targets”. - Glasgow,1994. - P49.

Yaremenko O.B., Amosova K.N., Karpovitch L.G. Placebo-controlled investigation of the enterosorption efficiency in RA patients // Rheumatology in Europe. - 1995. - Vol. 24,N 3. - P. 220.

Amosova K.N., Yaremenko O.B., Snegkova E.A., Ter-Vartanyan S.H., Pavlova L.I., Drannik G.V. Extracorporal anti-DNA antibodies specific clearence in SLE patients:a double-blind controlled investigation / Rheumatology in Europe. - 1995. - Vol. 24, N 3. - P. 365.