Клініко-патогенетичні особливості формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей - Автореферат

Серед великої кількості захворювань, до яких схильні глибоко недоношені діти, значний науковий інтерес представляє бронхолегенева дисплазія (БЛД), формування якої в сучасних умовах відбувається, незважаючи на відсутність важкого респіраторного дистрес-синдрому і лікування без застосування штучної вентиляції легень та високих концентрацій кисню (E. Сучасні дослідження підтверджують тенденцію до розвитку «нової» форми захворювання, яка характеризується тривалою кисневою залежністю в перші тижні життя, нижчою реактивністю дихальних шляхів, мінімальним пошкодженням легень, меншим відсотком виникнення легеневої гіпертензії. Частота БЛД у дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 грам, коливається від 6 % до 15 % (Д. О. У 42 % дітей захворювання має хронічний перебіг з формуванням віддалених легеневих наслідків, 44 % дітей з БЛД помирають протягом першого року життя (В. А. Дослідити роль прозапального (інтерлейкін-6), протизапального (інтерлейкін-10) цитокінів, а також роль судинного ендотеліального фактора росту у формуванні БЛД у недоношених дітей.Поширеність БЛД серед недоношених дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 г та гестаційним віком менше 32 тижнів, визначали як відношення кількості дітей, залежних від додаткової кисневої терапії протягом щонайменше 28 діб, до загальної кількості глибоко недоношених дітей з масою тіла менше 1500 г та гестаційним віком менше 32 тижнів у фіксований момент часу (2004-2007 рр.) (И. А. В групах дітей з БЛД легкого та середнього ступенів важкості 67,1 % становили діти з гестаційним віком 28-30 тижнів, в групі дітей з важкою БЛД не було новонароджених з гестаційним віком більше 30 тижнів, р<0,05. Проведений аналіз показав, що серед дітей з БЛД легкого ступеня масу тіла при народженні менше 1000 грам мали 25,4 % новонароджених, натомість в групі дітей з БЛД середнього ступеня важкості новонароджених з масою тіла при народженні менше 1000 грам було вже 30,6 %, а в групі важкої БЛД - 80,0 % дітей, р<0,05. Аналіз захворюваності виявив, що БЛД формується у дітей з тяжким перебігом неонатального періоду, який в перші дні життя ускладнюється тяжкими внутрішньошлуночковими крововиливами (28,6 % дітей групи важкої БЛД проти 8,3 % дітей в групі порівняння, р<0,05) з виразною дихальною недостатністю (79,2 % дітей з БЛД проти 48,3 % дітей групи порівняння, р<0,05). Діти з БЛД легкого ступеня важкості знаходилися на оксигенотерапії, в середньому, 34,8±1,5 доби, діти з БЛД середнього ступеня важкості - 61,9±2,9 добу, у дітей з важкою БЛД тривалість кисневої терапії становила 106,8±1,6 діб проти 16,6±0,7 діб в групі порівняння, р<0,05.В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання неонатології - удосконалення медичної допомоги глибоко недоношеним новонародженим з бронхолегеневою дисплазією шляхом оптимізації заходів профілактики на підставі вивчення особливостей клінічного перебігу, показників запальної реакції організму, патоморфологічних змін легеневої тканини. БЛД легкого ступеня мають 74,8 % дітей, БЛД середнього ступеня важкості - 20,0 %, БЛД важкого ступеня мають 5,9 % дітей. Найвагомішими чинниками ризику є гестаційний вік до 28 тижнів (60,0 % дітей з важкою БЛД), маса тіла до 1000 грам (80,0 % дітей з важкою БЛД), інфекційні захворювання матері під час вагітності (39,8 %), інфекційні ускладнення пологів (46,6 %), тяжкі дихальні розлади, що потребують пролонгованого проведення примусової вентиляції легень, та середні концентрації кисню при проведенні ШВЛ. Дослідження клінічних особливостей перебігу БЛД у глибоко недоношених новонароджених встановило, що такі діти мають достовірно нижчу оцінку за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах життя, більш важкі дихальні розлади з моменту народження, які потребують пролонгованої примусової вентиляції легень. Встановлена значна роль судинного ендотеліального фактора росту у процесі формування бронхолегеневої дисплазії, про що свідчить надмірна експресія даного цитокіну на 4 тижні життя (від 543,1±145,3 пг/мл до 573,7±163,2 пг/мл проти 151,77±22,7 пг/мл, р<0,05) у дітей з бронхолегеневою дисплазією.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуального наукового завдання неонатології - удосконалення медичної допомоги глибоко недоношеним новонародженим з бронхолегеневою дисплазією шляхом оптимізації заходів профілактики на підставі вивчення особливостей клінічного перебігу, показників запальної реакції організму, патоморфологічних змін легеневої тканини.

1. Поширеність БЛД серед недоношених дітей Вінницької області, що народилися з гестаційним віком до 32 тижнів та масою тіла до 1500 грам, складає 16,1 %. БЛД легкого ступеня мають 74,8 % дітей, БЛД середнього ступеня важкості - 20,0 %, БЛД важкого ступеня мають 5,9 % дітей.

2. Встановлено, що виникнення БЛД у глибоко недоношених новонароджених повязано з дією багатьох факторів. Найвагомішими чинниками ризику є гестаційний вік до 28 тижнів (60,0 % дітей з важкою БЛД), маса тіла до 1000 грам (80,0 % дітей з важкою БЛД), інфекційні захворювання матері під час вагітності (39,8 %), інфекційні ускладнення пологів (46,6 %), тяжкі дихальні розлади, що потребують пролонгованого проведення примусової вентиляції легень, та середні концентрації кисню при проведенні ШВЛ.

3. Дослідження клінічних особливостей перебігу БЛД у глибоко недоношених новонароджених встановило, що такі діти мають достовірно нижчу оцінку за шкалою Апгар на 1 та 5 хвилинах життя, більш важкі дихальні розлади з моменту народження, які потребують пролонгованої примусової вентиляції легень. Поряд з тривалими змінами з боку органів дихання (наявність ретракцій, грантів, стійких фізикальних змін) таким дітям властиві кардіологічні ускладнення (формування легеневого серця).

4. Встановлено порушення рівноваги між прозапальними та протизапальними цитокінами, про що свідчать високі рівні ІЛ-6 (від 72,69±27,6 пг/мл до 281,65±122,9 пг/мл проти 8,91±2,1 пг/мл, р<0,05) та низькі рівні ІЛ-10 (від 5,5±0,7 пг/мл до 9,26±1,4 пг/мл проти 12,45±1,4 пг/мл, р<0,05) на 5-7 добу життя у дітей з БЛД. Встановлена значна роль судинного ендотеліального фактора росту у процесі формування бронхолегеневої дисплазії, про що свідчить надмірна експресія даного цитокіну на 4 тижні життя (від 543,1±145,3 пг/мл до 573,7±163,2 пг/мл проти 151,77±22,7 пг/мл, р<0,05) у дітей з бронхолегеневою дисплазією.

5. Значення прозапального та протизапального цитокінів, судинного ендотеліального фактора росту у формуванні бронхолегеневої дисплазії підтверджується тісними кореляційними звязками досліджуваних показників з тривалістю кисневої залежності (r=-0,50-0,40, р<0,05), тривалістю перебування дітей на штучній вентиляції легень (r=0,41-0,64, р<0,05), тривалістю парентерального харчування (r=0,40-0,60, р<0,05). Значення прозапального та протизапального цитокінів, судинного ендотеліального фактора росту, визначені на 5-7 добу життя та в динаміці на 4 тижні життя, є предикторами не лише розвитку бронхолегеневої дисплазії, але й ступеня важкості захворювання.

6. Результати морфологічного та імуногістохімічного досліджень свідчать, що в основі розвитку БЛД лежить припинення процесів ангіогенезу легеневої тканини та формування ангіодисплазії, яка характеризується наявністю незрілих судин з виразною мальформацією, гіперплазією гладкомязевих клітин судинної стінки, пролабуванням інтими судини та загальним порушенням архітектоніки. Результати імуногістохімічного дослідження свідчать про відсутність регенеративних можливостей легеневої тканини в пізньому неонатальному періоді та після 28 доби життя.

7. Раннє (5-7 доба життя) призначення дексаметазону є більш ефективним щодо зменшення ступеня важкості бронхолегеневої дисплазії у порівнянні з пізнім призначенням (14-28 доба життя). Призначення дексаметазону на другому тижні життя повинно застосовуватися тільки у дітей, що потребують проведення ШВЛ з «жорсткими» параметрами, маючи на меті припинення апаратної вентиляції протягом 7-10 днів.

8. Катамнестичне спостереження за дітьми, що перенесли бронхолегеневу дисплазію, показало, що 18,9 % дітей мали часті респіраторні інфекції з бронхообструктивним синдромом, 24,3 % мали затримку фізичного розвитку, 35,1 % дітей - затримку психомоторного розвитку, інвалідність з приводу ДЦП встановлена у 13,5 % дітей. Лише 32,4 % дітей, яким був виставлений діагноз БЛД, були практично здоровими, причому більшість з цих дітей мала легку форму бронхолегеневої дисплазії.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для діагностики БЛД у глибоко недоношених новонароджених пропонується визначення рівня ІЛ-6, ІЛ-10 та VEGF на 5-7 добу життя та в динаміці на 4 тижні життя. До групи високого ризику по розвитку БЛД слід відносити недоношених новонароджених з гестаційним віком менше 32 тижнів та масою тіла при народженні менше 1500 грам, при обстеженні яких на 5-7 добу життя виявлено збільшення рівня ІЛ-6 в сироватці крові понад 291,65 пг/мл, зниження рівня ІЛ-10 менше 5,5 пг/мл та збільшення рівня VEGF в сироватці крові більше 573,7 пг/мл на 4 тижні життя.

2. Раннє (5-7 доба життя) постнатальне призначення дексаметазону в дозі 0,15 мг/кг/добу курсом 7 днів попереджає розвиток, в майбутньому, у дитини БЛД та зменшує важкість захворювання у випадку його виникнення. Призначення дексаметазону на другому тижні життя повинно застосовуватися тільки у дітей, що потребують проведення штучної вентиляції легень з «жорсткими» параметрами, маючи на меті припинення ШВЛ протягом 7-10 днів.

3. Враховуючи високу частоту респіраторних, серцево-судинних ускладнень, затримки фізичного, нервово-психічного розвитку, формування інвалідності з приводу ДЦП, порушення в імунному статусі диспансерне спостереження за дітьми з БЛД повинно проводитися у пульмонолога, кардіолога, невропатолога, імунолога протягом перших трьох років життя.

1. Яблонь О. С. Дослідження предикторів формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Одеський медичний журнал. - 2009. - № 3 (113). - С. 53-56. (Особистий внесок: клінічне обстеження хворих, обробка отриманих результатів, підготовка до публікації).

2. Яблонь О. С. Вплив забезпеченості нутрієнтами на формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Biomedical and biosocial anthropology. - 2009. - № 12. - С. 197-200. (Особистий внесок: збір матеріалу, узагальнення даних, підготовка до публікації).

3. Предиктори несприятливого перебігу неонатального періоду у новонароджених з дуже малою масою тіла // О. С. Яблонь, Т. І. Антонець, О. А. Биковська [та ін.] / Вісник Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова. - 2009. - № 13 (2). - С. 484-487. (Особистий внесок: опрацювання літератури).

4. Биковська О. А. Роль прозапального, протизапального цитокінів, судинного ендотеліального фактора росту у патогенезі бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. А. Биковська // Перинатология и педиатрия. - 2010. - № 1. - С. 19-22.

5. Патогенетичні механізми формування патології, асоційованої з дуже малою масою тіла при народженні / О. С. Яблонь, О. С. Рубіна, О. А. Биковська [та ін.] // Матеріали V конгресу педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії», «Педіатрія, акушерство, гінекологія». - 2008. - № 4. - С. 40. (Особистий внесок: опрацювання літератури).

6. Яблонь О. С. Оцінка білково-енергетичного забезпечення у недоношених новонароджених / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Матеріали науково - практичної конференції з міжнародною участю «Сучасна нутріціологія в педіатрії: фундаментальні і прикладні аспекти». - Полтава, 2008. - С. 70. (Особистий внесок: обстеження хворих, обробка отриманих результатів, підготовка до друку).

7. Яблонь О. С. Частота бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей за даними Вінницького обласного неонатального центра / О. С. Яблонь, О. А. Биковська // Матеріали до наукової конференції «Проблеми та перспективи розвитку допомоги новонародженим в Україні». - Харків, 2008. - С.126-127. (Особистий внесок: збір матеріалу, статистична обробка матеріалу, опрацювання літератури).

8. Биковська О. А. Чинники ризику формування бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. А. Биковська // Матеріали IV міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених «Сьогодення та майбутнє медицини». - Вінниця, 2009. - С. 85.

9. Биковська О. А. Особливості перебігу бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. А. Биковська // Матеріали 45 університетської науково-практичної конференції молодих вчених «Актуальні питання експериментальної, клінічної та профілактичної медицини», Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2009. - № 13 (1/2). - С. 247.

10. Особливості захворюваності недоношених дітей, які народилися з масою тіла менше 1500 г / О. С. Яблонь, Ю. О. Кислова, О. А. Биковська [та ін.] // Матеріали VI конгресу педіатрів України, «Педіатрія, акушерство, гінекологія». - 2009. - № 5. - С.103-104. (Особистий внесок: опрацювання літератури по даній тематиці).

11. Особливості перебігу неонатального періоду у недоношених дітей з бронхолегеневою дисплазією / О. С. Яблонь, О. А. Биковська, Д. П. Сергета [та ін.] // Матеріали науково - практичної конференції «Дихальна підтримка новонароджених та інші актуальні питання неонатології».- Львів, 2009. - С. 25-27. (Особистий внесок: обстеження хворих, статистична обробка результатів, підготовка до друку).

12. Деклараційний патент 48711 Україна, МПК А61В5/02 Спосіб діагностики бронхолегеневої дисплазії у недоношених дітей / О. А. Биковська, О. С. Яблонь // Вінницький національний медичний університет МОЗ України. - № u200911345; заявл. 09.11.2009; опубл. 25.03.2010, бюл. № 6. (Особистий внесок: обстеження хворих, обробка результатів, підготовка до опублікування).