Клініко-патогенетичні аспекти ранньої анемії недоношених, сучасні принципи її профілактики та лікування - Автореферат

Це обумовлено складністю та своєрідністю процесів їх адаптації внаслідок передчасного переходу дитини на позаутробне існування з розвитком різноманітних станів у постнатальному періоді, зокрема ранньої анемії недоношених (РАН) (В.E. Зявляючись у віці першого-другого місяця життя, РАН має характерні ознаки: частота розвитку зворотньопропорційна гестаційному віку дитини; погано піддається існуючій стандартній терапії; може призводити до хронічної гіпоксії та метаболічного ацидозу, підтримувати бронхолегеневу дисплазію, персистенцію відкритої артеріальної протоки; потребує частого використання небезпечних гемотрансфузій (В.E.Маркевич, 1999; I.В.Чижевська, 1999; K.Shannon, 1995; B.Noerr, 1996; P.Downey, 1997; P.Scigalla, 1997). Однак, виділити провідний механізм розвитку анемії не було можливим, що не дозволяло й розробити найбільш ефективний метод її лікування. Однак, отримані результати суперечливі і вивчення здатності недоношеної дитини, особливо ГВ <32 тиж, продукувати власний еритропоетин у відповідь на анемію має велике значення як для розкриття патогенезу РАН, так і для пошуку нових резервів щодо створення ефективних лікувально-профілактичних засобів патогенетичної спрямованості. Мета дослідження - підвищити ефективність виходжування недоношених дітей шляхом розробки патогенетично обгрунтованого терапевтичного методу профілактики та лікування ранньої анемії недоношених на підставі комплексного дослідження провідних ланок її патогенезу, особливостей клінічного перебігу та морфофункціональних механізмів адаптації організму.Ступінь важкості анемії діагностували за класифікацією А.Хазанова (1987), згідно з якою у недоношених дітей 4-8 тижнів життя рівень гемоглобіну в межах 100-85 г/л характеризується як анемія I-го ступеня або легка, у межах 84-70 г/л - як анемія II-го ступеня або середньої тяжкості і <70 г/л - як анемія III-го ступеня або тяжка. Так, у дітей ГВ 37-35 тиж середній рівень Hb знизився на 29,5 %, у дітей ГВ 34-32 тиж - на 36,8 % , у дітей ГВ 31-29 тиж - на 35,9 % і у дітей ГВ 28-26 тиж - на 42,2 % у порівнянні з його вихідним рівнем. Однак, у дітей ГВ 32-35 тиж S н/п була в 1,4 рази нижча ніж у дітей ГВ 29-31 тиж і дітей ГВ 26-28 тиж (7,62 % , 10,84 % і 10,72 відповідно). Висока частка дериватів у дітей відображалася на вмісті HBD у складі Hbзаг, сприяючи зменшенню його рівня на 14,2 г/л у дітей ГВ 32-35 тиж, на 19,5 г/л - у дітей ГВ 29-31 тиж і на 20,9 г/л - у дітей ГВ 26-28 тиж, знижуючи, таким чином, кисневу ємкість гемоглобіну. Однак, зниження абсолютної кількості Hbakt, який здатний переносити кисень, сприяло зниженню кисневої ємкісті крові у дітей ГВ 35-32 тиж - від 231,3 МЛО2/л до 124,9 МЛО2/л (у 1,9 разі), у дітей ГВ 31-29 тиж - від 216,7 МЛО2/л до 116,7 МЛО2/л (у 1,9 разі) і у дітей ГВ 28-26 тиж - від 232,8 МЛО2/л до 106,7 МЛО2/л (у 2,2 рази).Специфічною клініко-гематологічною особливістю перших двох місяців життя у недоношених дітей є рання анемія недоношених, провідна і визначальна роль у розвитку якої належить патофізіологічним змінам з боку еритропоезу внаслідок передчасного народження. Рання анемія недоношених зустрічається в постнатальному періоді у 65-90 % дітей гестаційного віку <32 тиж і займає проміжне положення між станом незрілості організму - постнатальний феномен адаптації - і самостійним захворюванням. До факторів ризику, які здатні вплинути на важкість ранньої анемії недоношених відносяться: з боку матері - екстрагенітальна патологія (R=1,5; р<0,0001) і гестоз I та II-ї половини вагітності (R=0,8; р<0,01); з боку дитини - ГВ 28-26 тиж (R=1,7; р<0,0001), важка асфіксія при народженні (R=1,2; р<0,003), 2ст.ВШК III-го ступеня (R=1,3; р<0,001), перинатальні інфекції (R=0,9; р<0,05), ГРВІ (R=1,2; р<0,001); тривала О2-терапія (R=1,3; р<0,0001). Посиленню клінічної картини анемії сприяють гестаційний вік дитини, ступінь важкості анемії та присутність інтеркурентної патології (ГРВІ, пневмонія, сепсис, постнатальна гіпотрофія тощо). До групи ризику з розвитку РАН важкого ступеня відносяться діти ГВ <32 тиж, а також недоношені немовлята, що народилися від матерів з ускладненим перебігом вагітності (гестоз протягом усієї вагітності), у важкій асфіксії, діти з порушенням постнатальної адаптації (перинатальні інфекції, сепсис, пневмонія, 2ст.ВЖК III-й ступеня, ГРВІ) і діти, які отримували тривалу О2-терапію.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Специфічною клініко-гематологічною особливістю перших двох місяців життя у недоношених дітей є рання анемія недоношених, провідна і визначальна роль у розвитку якої належить патофізіологічним змінам з боку еритропоезу внаслідок передчасного народження. Рання анемія недоношених зустрічається в постнатальному періоді у 65-90 % дітей гестаційного віку < 32 тиж і займає проміжне положення між станом незрілості організму - постнатальний феномен адаптації - і самостійним захворюванням.

2. До факторів ризику, які здатні вплинути на важкість ранньої анемії недоношених відносяться: з боку матері - екстрагенітальна патологія (R=1,5; р<0,0001) і гестоз I та II-ї половини вагітності (R=0,8; р<0,01); з боку дитини - ГВ 28-26 тиж (R=1,7; р<0,0001), важка асфіксія при народженні (R=1,2; р<0,003), 2ст.ВШК III-го ступеня (R=1,3; р<0,001), перинатальні інфекції (R=0,9; р<0,05), ГРВІ (R=1,2; р<0,001); тривала О2-терапія (R=1,3; р<0,0001).

3. Перебіг і прогресування ранньої анемії недоношених супроводжуються реакцією організму у вигляді: підвищення ЧД та ЧСС; появи функціонального систоличного шуму; зниження рухової активності і мязового тонусу; посилення блідості шкірних покривів і зміни характеру вагової кривої. Це дозволяє вважати ранню анемію недоношених клінічно значимою і вимагає проведення лікувально-профілактичних заходів внаслідок обмеження компенсаторних можливостей організму дитини, яка народилася передчасно.

Посиленню клінічної картини анемії сприяють гестаційний вік дитини, ступінь важкості анемії та присутність інтеркурентної патології (ГРВІ, пневмонія, сепсис, постнатальна гіпотрофія тощо).

4. Провідною ланкою патогенезу РАН є незрілість системи еритропоетину. На це вказують: низький вміст ендогенного ЕП в сироватці крові у недоношених дітей протягом 2-х місяців життя; відсутність адекватного синтезу на зменшення кількості еритроцитів; гіпорегенераторний характер анемії та деякі зміни з боку еритропоезу. Постнатальна здатність продукувати ендогенний еритропоетин корелює з гестаційним віком дитини, сприяючи розвитку у глибоконедоношених немовлят більш вираженої анемії.

5. До типових морфофункціональних порушень еритропоезу під час ранньої анемії недоношених відносяться: - зниження кількості еритроцитів і рівня гемоглобіну;

- погіршення морфометричних параметрів і широкий спектр морфологічно змінених еритроцитів (анізопойкілоцитоз різного ступеня вираженості з появою передгемолітичних форм);

- якісні зміни загального гемоглобіну зі збереженням підвищеного вмісту його неактивних дериватів (METHB, HBCO), рівні яких перевищували припустимі значення у 2-3 рази;

- короткочасне посилення регенерації клітин еритроїдного ряду.

Ступінь виявлених порушень має зворотній кореляційний звязок із гестаційним віком і прямий - із важкістю анемії;

6. Суттєвою патогенетичною ланкою розвитку РАН слід вважати активацію процесів пероксидації як нейтральних ліпідів, так і фосфоліпідів з підвищенням рівня первинних, вторинних і кінцевих молекулярних продуктів ПОЛ (р<0,05). Це призводить до зміни структурно-функціональних властивостей еритроцитарної мембрани зі збільшенням її проникності та підвищенням гемолізу еритроцитів. Визначена роль METHB в ініціації пероксидації фосфоліпідів (r= 0,872) і HBCO - пероксидації нейтральних ліпідів (r= 0,668).

7. Результати проведених досліджень дозволили створити гіпотетичну модель патогенезу РАН з урахуванням центральної ролі гіпопродукції ендогенного еритропоетину, на підставі якої обґрунтовано і розроблено нове терапевтичне рішення профілактики і лікування РАН з використанням препарату рекомбінантного еритропоетину (Епрекс - а-епоетин, 2000 од/мл), який компенсує тимчасову недостатність ендогенного еритропоетину.

Комбінація рекомбінантного еритропоетину з препаратами гемопоетичної (фолієва кислота, залізо) й антиоксидантної (вітаміни А, С, Е) дії забезпечує патогенетичну спрямованість терапії. Ранню анемію недоношених слід вважати показанням для призначення рекомбінантного еритропоетину (р-ЕП).

8. Клінічною ефективністю включення р-ЕП до терапевтичного комплексу виходжування недоношених дітей, особливо з масою тіла < 1500 г, є здатність ефективно попереджувати розвиток важкої анемії з наступною стійкою нормалізацією гематологічних показників та значно скорочувати кількість трансфузій еритроцитарної маси під час виходжування. Зниження потреби в продуктах алогенної крові та попередження ускладнень, повязаних з ними, є важливою перевагою включення р-ЕП до вдосконаленого терапевтичного комплексу для профілактики і лікування РАН.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. До групи ризику з розвитку РАН важкого ступеня відносяться діти ГВ < 32 тиж, а також недоношені немовлята, що народилися від матерів з ускладненим перебігом вагітності (гестоз протягом усієї вагітності), у важкій асфіксії, діти з порушенням постнатальної адаптації (перинатальні інфекції, сепсис, пневмонія, 2ст.ВЖК III-й ступеня, ГРВІ) і діти, які отримували тривалу О2-терапію.

2. З метою обєктивної оцінки клінічного перебігу РАН запропонована клінічна класифікація, яка поряд із основними показниками червоної крові (Hb, Ht, RTC) дозволить діагностувати анемію, зясувати адаптаційно-компенсаторні можливості недоношеної дитини, своєчасно проводити лікувально-профілактичні заходи з урахуванням наявності інтеркурентної патології та попереджувати необґрунтоване використання гемотрансфузій.

3. Виведені регресійні рівняння для розрахунку ступеня зміни активності процесів пероксидації нейтральних ліпідів: а) ИДС н.л. = 0,74 [ГВ] 1,04 [Hb] 0,13 [ДЖ] - 0,08 [Hb] і фосфоліпідів: б) ИДС ф. = 1,54 [ГВ] 1,57 [Hb] 0,217 [ДЖ] - 0,207 [Hb], де: ГВ - гестаційний вік; HBD - деривати Hb; ДЖ - день життя; Hb - загальний гемоглобін крові, які дозволять діагностувати у недоношених немовлят метаболічні порушення і проводити вчасну корекцію препаратами антиоксидатної дії (вітаміни А, Е, С) (рац. пропозиція № 2908 від 19.06.96 року).

4. При виходжуванні недоношених дітей, особливо ГВ < 32 тиж, слід використовувати розроблений антианемічний метод, який включає: - препарати вітамінів Е (10мг/кг), А (1200 МО/доб), С (25 мг/доб) і фолієву кислоту (1 мг/кг/доб);

- рекомбінантний людський еритропоетин (Епрекс) у наступних дозах - 100-150- 200 од/кг, що вводиться 5 разів на тиждень підшкірно в ділянку стегна, починаючи з 20-30-го дня життя (при рівні Hb 115-80 г/л) протягом 2-4 тижнів. Оптимальною фізіологічною дозою р-ЕП варто вважати 100-150 од/кг/доб. При ускладненні клінічної ситуації (анемія на тлі супутньої інфекції й інших інтеркурентних станів) припустимим є призначення більш високої дози р-ЕП (200 од/кг/доб), що вводиться пять разів протягом одного тижня з подальшим переходом на 3-х разове введення чи зниження дози до 150-100 од/кг/доб;

- препарати заліза ( Актиферин у краплях - 2-5 мг/кг/доб);

- збалансоване білкове харчування ( 3-3,5 г/кг/доб ).

Призначення р-ЕП призводить не тільки до значного зниження загальної кількості трансфузій еритроцитарної маси (8,3 %), але й до зниження обєму індивідуальної трансфузії до 5-10 мл/кг. Висока клінічна ефективність запропонованого антианемічного комплексу дозволяє рекомендувати його для застосування в неонатологічній практиці при виходжуванні недоношених дітей ГВ < 32 тижнів.

5. Загальна концепція попередження РАН полягає у: - профілактиці передчасних пологів;

- покращанні стану здоровя вагітних жінок і жінок репродуктивного віку;

- зниженні обсягів діагностичних заборів крові з широким використанням мікрометодик у недоношених немовлят;

- призначенні р-ЕП недоношеним немовлятам ГВ < 32 тиж;

- пошуці повної відповідності між терапевтичними можливостями та індивідуальними потребами дитини.

Діагностика ранньої анемії у недоношених новонароджених з маленькою масою тіла за допомогою гематологічного аналізатора “SISMEX” // Педіатрія, акушерство та гінекологія.- 1995.- №2.- С.6-8 (співавт. В.Д.Дроздова, О.Г.Суліма).

Новий підхід до лікування анеміі у недоношених новонароджених з внутрішньоутробними інфекціями // Укр. медичний часопис. - 1998. - №6(8). -XI|XII. - С.119-121 (співавт. ї.ї.Шунько, Т.О.Орлова).

Обгрунтування призначення та вивчення ефективності рекомбінантного еритропоетину в профілактиці анеміі у недоношених новонароджених з інфекційною патологіїю // Ліки. - 1999. - № 1. - С. 24-28.

Особенности эритропоэза у глубоконедоношенных новорожденных в первые два месяца жизни // Врачебное дело. - 1999. - № 3. - С. 71-75.

Рекомбинантный эритропоэтин и ранняя анемия недоношенных // Врачебное дело. - 1999. - № 4. - С. 47-51.

О роли дериватов гемоглобина в активации перекисного окисления липидов и развитии анемии у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста // Укр. медичний часопис. - 1999.- № 3 (11).-С. 115-120 (соавт. О.В.Мошинская, М.Ю.Аношина).

Состояние дыхательной функции крови у недоношенных новорожденных разного гестационного возраста // Лабораторная диагностика. - 1999. -№2. - С.21-23 (соавт. М.Ю.Аношина).

Современные аспекты патогенеза ранней анемии у недоношенных детей // Перинатологія та педіатрія. - 1999. - №3. - С.12-14.

Постнатальное изменение содержания эритропоэтина у недоношенных новорожденных. Иммуноферментный метод его определения в сыворотке крови // Лабораторная диагностика. - 1999. - №3. - С.82-87 (соавт. А.П.Соломко).

Рання анемія недоношених - досягнення та проблеми // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - № 3. - С.40-43.

Еритропоетин і анемія недоношених. Пошук оптимальної дози // Ліки України. - 1999. - № 10-11. - С.57-59.

Взаимосвязь неблагоприятных факторов пре-, перинатального периода с развитием ранней анемии недоношенных // Ліки України. - 1999. - № 12.

Некоторые показатели цитокинового статуса и особенности клинической адаптации недоношенных новорожденных с внутриутробными инфекциями // Медицина сегодня и завтра. - 1999. - № 3-4. - С. 75-77. (соавт. Е.Е.Шунько, О.Т.Лакша, О.Э.Чайковская и др.).

Некоторые аспекты клинического течения ранней анемии недоношенных // Ліки України. - 2000. - № 1-2. - С. 52-54.

Рекомбинантный эритропоэтин стимулирует эритропоэз и уменьшает количество трансфузий эритроцитарной массы недоношенным детям // Укр. медичний часопис. -1999. - №6 (14)-XI/XII. - С.118-121. (соавт. В.Д.Дроздова).

Функціональний стан еритроцитів та гемоглобіну у недоношених новонароджених у постнатальному періоді // Лабораторна діагностика. - 2000. - №3. - С.20-25. (співавт. М.Ю.Аношина, О.В.Мошинська, М.В.Яговдик, Т.О.Орлова, О.Г.Балабанова).

Состояние кислородтранспортной функции крови при ранней анемии недоношенных // Перинатологія та педіатрія.- 2000. - № 2. - С.22-24 (соавт. В.Д.Дроздова, М.Ю.Аношина).

Клиническая эффективность усовершенствованной антианемической терапии в предупреждении и лечении ранней анемии недоношенных // Ліки України. -2001. - № 2. - С. 60-63.

Особенности эритропоэза у недоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г // Матеріали науково-практ. конференціі “Актуальні питання невиношування, інтенсивного виходжування та лікування передчасно народжених дітей” - Київ, 23-25 травня, 1995. - С.112-114 (соавт. Е.Г.Сулима, В.Д.Дроздова, В.П.Виноградов).

Человеческий рекомбинантный эритропоэтин - альтернатива гемотрансфузиям в лечении ранней анемии недоношенных // Збірник наукових праць співробітників КМАПО по закінчених та перехідних НДР за 1990-1996 роки. - Київ, 1997. - С.541-543.

Анемія недоношених: новий погляд на проблему // Збірник наукових праць співробітників КМАПО. - Київ, 1998. випуск 7 (книга 2). - С.534-541.

Новое терапевтическое решение профилактики и лечения ранней анемии у недоношенных новорожденных // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика - Київ, 1999. - випуск 8 (книга 1). - С.211-217.

Динамика основных белков сыворотки крови у недоношенных детей с анемией в постнатальном периоде // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика - Київ, 1999. - випуск 8 (Книга 2). - С. 463-471.

Метаболічний стан еритроцитів та гемоглобіну у недоношених новонароджених з ранньою анеміїю // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика, Київ, 2000.- випуск 9 (книга 2). - С.656-661 (співавт. М.Ю.Аношина, М. Яговдік, Т.О.Орлова, О.Л. Янушевська).

Современный взгляд на проблему ранней анемии недоношенных // Матеріали міжнар. науково-практ. конференції “Нові технології у наданні медичної допомоги новонародженим”. - Київ, 2000. - С. 92-96.

Досвід застосування рекомбінантного еритропоетину (Епрекс) для попередження ранньої анемії недоношених // Матеріали всеукраїнського симпозіуму з міжнародною участю “Безкровна хірургія. Сучасна концепція гемотрансфузійної терапії“. - Львів, 2000. - 2с. (співавт. О.Г.Суліма).

ТЕЗИ НАУКОВИХ ДОПОВІДЕЙ

Морфофункциональные особенности периферической крови недоношенных новорожденных // Збірник наукових праць співробітників КМАПО по закінчених та перехідних НДР за 1990-1996 роки. - Київ, 1997. - С.543-544.

Особливості анеміі у недоношених дітей з малою масою тіла // Тези доп. VI-го Конгресу Світової Федерації Укр. Лікарських товариств. - Одеса, 1996. - С. 83.

Das Erythropoietin. Die Therapie der Anamie von den Frьhgeborenen // Perinatal Medizin. - 1997. - B.9.-H.4. - P.111 [abstract V47].

Effect of Recombinant Human Erythropoietin On Preterm Infants // Brit. J. Hematology. - 1998. - V.102. - № 1. - P.45 [abstract P-0177].

Some mechanismsof early anaemia development in premature infants // Brit. J. of Hematology. - 1998.-V.102.-№ 1.- Р. 180 [abstract Р-0717] (співавт. М.Ю.Аношина, О.В.Мошинська).

Эритропоэтин: роль в патогенезе анемии недоношенных // Тез. докл. 2-й Рос. научно-практ. конференции “Гематология и трансфузиология России на пороге XXI века”. - С-П., 2000.- С. 172-173. (соавт. А.П.Соломко, Е.Г.Балабанова).

Анемии новорожденных (учебно-методическое пособие для врачей) - К., 1999. - 36с.

Диференційна діагностика анемій у новонароджених за допомогою розрахункових показників червоної крові: Інформ. лист № 58-97. - Київ, 1997. -1,5с. (співавт. В.Д.Дроздова, О.Г.Суліма).

Застосування рекомбінантного людського еритропоетину (а-епоетину) для профілактики та лікування ранньої анемії у недоношених новонароджених: Інформ. лист № 64-99. - Київ, 1999. - 2,5с.

Позитивне рішення НДЦПЕ України на винахід № 10645 від 24.09.1999р по заявці № 98063043 “Спосіб лікування ранньої анемії у недоношених дітей”.