Удосконалення ранньої діагностики, шляхи підвищення ефективності терапії кишкової ротавірусно-бактеріальної інфекції у дітей раннього віку. Дослідження клінічної картини захворювання, особливостей реакції інтерлейкінів крові та імунної відповіді хворих.
При низкой оригинальности работы "Клініко-імунологічні особливості ротавірусно-бактеріальної інфекції у дітей", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
У той же час практично не порушувалися проблеми кишкової ротавірусної мікст-інфекції: не зясовувалися особливості її клінічного перебігу, не розглядалися патогенетичні механізми формування при ній патологічного процесу, не розроблювалися алгоритми її діагностики та лікування. А між тим, багато авторів вказують на те, що в 60-70 % випадків ротавірусна інфекція зустрічається не як моно-, а як інфекційна мікст патологія шлунково-кишкового тракту, що найчастіше зумовлена сполученням ротавірусів з умовно-патогенними або патогенними бактеріями (Васильєв Б.Я., 2000; Ющук Н.Д., 2000; Reidy N., 2005; Roman E., 2005). Все вищезазначене є передумовою проведення досліджень для вивчення клінічної картини кишкової ротавірусної мікст-інфекції у дітей, особливостей реакції цитокінів та імунної відповіді хворих, що, на наш погляд, дозволить з нових позицій уточнити та поглибити знання патогенезу захворювання, розширити можливості удосконалення його діагностики та терапії. Виявити клініко-імунологічні критерії діагностики кишкової ротавірусно-бактеріальної інфекції на ранніх етапах маніфестації патологічного процесу. Виявлені клінічні особливості ротавірусно-бактеріальної кишкової інфекції, на основі яких створено диференціально-діагностичну таблицю, використання якої на ранніх етапах маніфестації патологічного процесу дає можливість з високою точністю діагностувати моно - або сполучну патологію травного каналу у дітей.Під спостереженням знаходилися 94 дитини віком одного місяця - трьох років, хворих на кишкову інфекцію, з них 30 - хворих на ротавірусну моно - (РВІ) та 64 - мікст-інфекцію (РВМІ). Методика роботи включала: аналіз скарг, вивчення анамнезу захворювання, епідеміологічного анамнезу та анамнезу життя дітей, ретельне клінічне та лабораторне обстеження. Верифікація діагнозу кишкової ротавірусної інфекції здійснювалася шляхом виявлення ротавірусного антигену в калових масах хворих методом імуноферментного аналізу (ІФА), визначення титру антитіл до нього в сироватці крові в динаміці захворювання (ІФА). З 81 хворого у 64 (79,0%) виявлено наростання титру антитіл до виділених бактерій в чотири та більше разів, що дало можливість говорити про їх причетність до розвитку патологічного процесу в шлунково-кишковому тракті дітей, тобто діагностувати сполучну природу захворювання. Це, в свою чергу, дозволило розділити всіх хворих на дві групи: перша група - 30 дітей, враження ШКТ у яких обумовлено тільки ротавірусами (РВІ), друга група - 64 дитини, захворювання у яких викликано сполученою дією ротавірусів та бактерій (РВМІ).У хворих на ротавірусну інфекцію підвищення температури тіла коливалося у різних межах: до 38,00С - 33,3%; 38,1-39,00С - 44,4%; 39,1-40,00С - 22,2%; при ротавірусно-бактеріальній трохи частіше відмічалося підвищення температури тіла в рамках 38,1-39,00С (50,8%). Блювання при ротавірусній моно-інфекції виявлено у 53,3% хворих, з яких у 68,8% воно було одноразовим. Біль у животі не був обовязковим симптомом у хворих, що спостерігалися, й відмічений тільки у 3 хворих (3,2%), в той час як його болісність при пальпації виявлені у 34 (36,2%). У половини (50,0%) хворих на ротавірусну моно-інфекцію виявлялися патологічні домішки у випорожненнях, що не було характерним для цієї інфекції у минулому (Bishop R. F., 1983; Грачева Н. М., 1998) та підтверджує думку багатьох вітчизняних та зарубіжних вчених (Васильев Б.Я., 2000; Шостакович-Корецька Л.Р., 2007) про зміни клінічної картини ротавірусних уражень ШКТ. Тривалість проявів інтоксикації у хворих на РВІ та РВМІ в середньому складала три-пять днів, підвищеною температура тіла хворих залишалася протягом перших двох-чотирьох діб, блювання відмічалося протягом двох-трьох діб, біль в животі та його болісність при пальпації - двох-чотирьох діб.У дисертації відображені клінічні та імунологічні особливості кишкових інфекцій ротавірусної та ротавірусно-бактеріальної етіології у дітей, встановлена інформативність анамнестичних, загальноприйнятих клініко-лабораторних та спеціальних імунологічних параметрів, на основі чого науково обґрунтовано та розроблено способи діагностики захворювань вказаної природи та імовірні шляхи удосконалення терапії хворих, що є перспективним вкладом у рішення актуальної проблеми сучасної педіатрії - зниження рівня захворюваності дітей на кишкові інфекції. Клініко-анамнестичні та лабораторні особливості ротавірусно-бактеріальних уражень шлунково-кишкового тракту у дітей містяться у частій реєстрації захворювання в осінній період року (23%), більш вираженій за висотою температурній реакції захворілих, частішим за наявністю (77%) й кратністю (багаторазове) блюванням при порівняно невеликій кількості дефекацій (до 8 разів - 81%), переважно сполучним ураженням травного каналу у вигляді гастроентериту (36%) та/або гастроентероколіту (41%), частішій присутності симптомів катарального (78%) та абдомінального (52%) синдромів та їх виразності, більш значній реакції лейкоцитів крові. При кишкових інфекціях ротавірусної та ротавірусно-бактеріальної природи в г
План
Основний зміст роботи
Вывод
Нами встановлено, що ротавірусна інфекція найчастіше зустрічалася у дітей першого року, що співпадає з даними Палатної Л.О. зі співавт., 1997; Верещагіна І.О. зі співавт., 1999 та Дзюблик І.В. зі співавт., 2004.
Аналіз сезонності захворювання показав, що кишкова ротавірусна моно-інфекція частіше реєструвалася взимку, навесні та влітку (90,0%), а ураження ШКТ ротавірусно-бактеріальної природи - взимку, навесні та восени (87,5%). Наявність аналогічної сезонності відзначають Буркінська А.Г. зі співавт., 1989 та Тихомірова О.В., 2004.
Аналіз анамнестичних даних виявив у 93,6% обстежених дітей присутність несприятливих факторів преморбідного фону. Серед них найчастіше зустрічалися патологія вагітності, раннє переведення на штучне вигодовування, наявність анемії, перенесених у минулому одного або декількох захворювань. Про присутність обтяжливих факторів в анамнезі життя хворих на вказані інфекції говорять також Васильєв Б.Я. зі співавт., 2000 та Мінков І.П. зі співавт., 2001.
Виявлено, що клінічна картина кишкових ротавірусних моно - та мікст-інфекцій характеризувалася симптомами інтоксикації, катаральним та діарейним синдромами, але їх ступінь та виразність залежала від етіології захворювання.
При цьому встановлено, що при ротавірусному моно-ураженні ШКТ однаково часто зустрічалися всі топічні форми: гастроентеритична - 26,7%, ентеритична - 23,3%, ентероколітична - 23,3%, гастроентероколітична - 26,7%, що трохи суперечить результатам робіт 15-20-річної давнини (Дроздов С.Г. із співавт., 1989; Буркінська А.Г. зі співавт., 1995) й, імовірно, пояснюється особливостями ротавірусної інфекції на сучасному етапі, про що вказують Parashar U. D. із співавт., 2006; Шостакович-Корецька Л.Р. із співавт., 2007. В той же час для ротавірусно-бактеріальної кишкової інфекції домінуючими були гастроентеритичний - 35,9% та гастроентероколітичний - 40,6% варіанти ураження шлунково-кишкового тракту, які в сумі склали 76,5% усіх топічних форм.
У 47,9% хворих захворювання починалося з підвищення температури тіла, 25,5% - катарального синдрому, 26,6% - дисфункції шлунково-кишкового тракту. При цьому кишкова патологія ротавірусної етіології починалася у 40,0% хворих з підвищення температури тіла, у 26,7% - дисфункції кишечнику, у інших (33,3%) - з одночасної появи декількох синдромів. При ротавірусно-бактеріальній природі захворювання у 51,6% випадків маніфестація наступала з підвищення температури тіла, 29,7% - катарального синдрому та 18,3% - поєднання двох та більше синдромів.
Підвищення температури тіла було зареєстровано у 93,6% хворих. Про підвищення температури тіла майже у всіх хворих також свідчать дані Reidy N., 2005; Rodriguez-Diaz J., 2006. У хворих на ротавірусну інфекцію підвищення температури тіла коливалося у різних межах: до 38,00С - 33,3%; 38,1-39,00С - 44,4%; 39,1-40,00С - 22,2%; при ротавірусно-бактеріальній трохи частіше відмічалося підвищення температури тіла в рамках 38,1-39,00С (50,8%).
У 69,1% обстежених дітей відмічалося блювання: одно - (43,1%) та багаторазове (56,9%), що співпадає з цифрами, які приводить Мощич О.П. зі співавт., 2002. Блювання при ротавірусній моно-інфекції виявлено у 53,3% хворих, з яких у 68,8% воно було одноразовим. При ротавірусно-бактеріальній інфекції блювання відмічалося трохи частіше (76,6%), при цьому воно було багаторазовим (65,3%).
Біль у животі не був обовязковим симптомом у хворих, що спостерігалися, й відмічений тільки у 3 хворих (3,2%), в той час як його болісність при пальпації виявлені у 34 (36,2%). У 37 (39,4%) визначалося здуття живота. Ці дані мають деякі розбіжності з даними Coulson B. S., 1992; який стверджує, що біль у животі при ротавірусній інфекції зустрічається набагато частіше (75%). Розбіжності в цифрах свідчать про те, що за останні роки клінічна картина захворювання перетерпіла ряд змін. Згідно наших даних вищезазначені симптоми є більш характерними для ротавірусно-бактеріальної (51,6%), ніж для ротавірусної моно-інфекції (23,3%).
У всіх хворих (100%) відмічалася діарея. У 69,2% хворих частота випорожнень збільшувалася до 8, у 30,9% - 9 та більше разів на добу. Ці дані не співпадають з даними минулих років, зокрема Буркинскої А.Г. (1989). Збільшення частоти випорожнень 9 та більше разів на добу було більш характерним для моно-інфекції (56,7%), до 8 разів - для мікстної природи захворювання (81,3%).
У половини (50,0%) хворих на ротавірусну моно-інфекцію виявлялися патологічні домішки у випорожненнях, що не було характерним для цієї інфекції у минулому (Bishop R. F., 1983; Грачева Н. М., 1998) та підтверджує думку багатьох вітчизняних та зарубіжних вчених (Васильев Б.Я., 2000; Шостакович-Корецька Л.Р., 2007) про зміни клінічної картини ротавірусних уражень ШКТ. При ротавірусно-бактеріальній етіології захворювання патологічні домішки також були присутніми майже у половини хворих (46,9%), але разом з тим, колір випорожнень був зеленим (31,3%), що, імовірно, може бути обумовлено більш інтенсивними процесами бродіння у кишечнику хворих при даній патології та підтверджується більш частою наявністю у них метеоризму та болісності живота при його пальпації.
У 64,9% дітей відмічалися зміни з боку верхніх дихальних шляхів у вигляді кашлю, гіперемії слизової оболонки носо - та ротоглотки, жорсткого дихання над поверхнею легень, провідних хрипів у легенях, що співпадає з даними Бокового А.Г., 2000. Катаральний синдром декілька частіше відмічався у хворих на ротавірусно-бактеріальну кишкову інфекцію (78,1%), ніж ротавірусну (36,7%).
Тривалість проявів інтоксикації у хворих на РВІ та РВМІ в середньому складала три-пять днів, підвищеною температура тіла хворих залишалася протягом перших двох-чотирьох діб, блювання відмічалося протягом двох-трьох діб, біль в животі та його болісність при пальпації - двох-чотирьох діб. Нормалізація частоти випорожнень наступала на четвертий-шостий день хвороби, наявність патологічних домішок зникала до третьої-шостої доби. Симптоми катарального синдрому виявлялися протягом двох-пяти днів. Ці дані збігаються з даними Дзюблик І.В., 2004 та Краковича А.В., 2004. Виявлено, що у хворих на мікст-інфекцію основні симптоми захворювання спостерігаються вірогідно довше.
При ротавірусно-бактеріальних ураженнях ШКТ в гострому періоді захворювання відмічаються більш значні відхилення з боку периферичної крові хворих у вигляді підвищеного вмісту лейкоцитів, паличкоядерних нейтрофілів та зниженого вмісту лімфоцитів, ніж у хворих на ротавірусну моно-інфекцію. Про це свідчать й дані Благодатного В. М., 1999.
В дебюті хвороби у сечі хворих реєструються сліди білку та ацетон, але наявність їх більш характерна для мікстної етіології захворювання, що також співпадає з даними Благодатного В. М., 1999.
Зміни в результатах копрологічного дослідження у вигляді підвищеного вмісту рослинної клітковини, мязових волокон, нейтрального жиру та рівня лейкоцитів практично однаково часто зустрічалися при ротавірусній та ротавірусно-бактеріальній природі захворювання. Це не збігається з думкою Воротинцевої Н.В., 2001.
При аналізі цитокінового статусу хворих на ротавірусну моно - та мікст-інфекцію виявлено вірогідне підвищення вмісту всіх інтерлейкінів в їх крові в гострому періоді захворювання у порівнянні з аналогічними показниками здорових дітей. Ці дані співпадають з даними Мощича О.П., 2002 та Субботіної М.Д., 2002. В гострий період хвороби рівень ІЛ - 1?, - 4, - 6, значно вищий, а ФНП?? - нижчий у хворих на РВМІ, ніж РВІ. Найбільш виразна різниця між показниками хворих на РВІ та РВМІ виявлена відносно кількісного вмісту ІЛ-4 та ІЛ-6, тому ми припустили, що ці показники можуть бути прийняті в якості одного з диференціально-діагностичних критеріїв. При цьому ми встановили пряму залежність від вмісту інтерлейкінів проявів інтоксикації, частоти блювання та випорожнень, наявності патологічних домішок у калі. Дані про залежність виразності клінічних проявів від вихідного рівня інтерлейкінів співпадають з результатами досліджень Jiang B., 2003.
До періоду ранньої реконвалесценції цитокіновий статус хворих мав лише тенденцію до відновлення.
Дослідження імунного статусу виявило, що у обстежених хворих мають місце відхилення показників клітинного імунітету від фізіологічних протягом всього захворювання. Однак, ці відхилення при ротавірусній та ротавірусно-бактеріальній кишкових інфекціях мали деякі розбіжності. У дітей, хворих на ротавірусну моно-інфекцію, тільки вміст CD19 відрізнявся від фізіологічного та був значно вищим за нього, рівень лімфоцитів CD3 , CD4 , CD8 , CD14 , Ig А, Ig М, Ig G був у межах показників контрольної групи. При ротавірусно-бактеріальній інфекції фізіологічним був тільки рівень CD14 лімфоцитів Ig А, Ig М, Ig G; вміст CD3 , CD4 , CD8 - значно нижчим, CD19 - вищим за нього. При цьому найбільші відхилення виявлені у вмісті CD3 , CD4 , CD8 , у звязку з чим ми зробили припущення щодо можливого їхнього диференціально-діагностичного значення. Дані про зміни імунного статусу хворих на ротавірусну інфекцію збігаються з думкою Jaimes M. C., 2002; Rojas O. L., 2003 та Vesikari T., 2006.
З метою комплексної оцінки характеру функціонування імунної системи у хворих на ротавірусну моно - та мікст-інфекцію був проведений системний аналіз за допомогою методу кореляційних структур А.М. Зосимова (Зосимов А. М., 2005).
В гострий період у хворих на ротавірусну інфекцію виявлені 4 прямі кореляції між показниками Т-системи імунітету (рис.1). З огляду на те, що вміст окремих показників знаходився у межах нормативу, можна говорити про те, що Т-система імунітету функціонує у режимі нормокомпенсації. Між показниками В-системи є тільки 1 зворотній звязок. Така розєднаність звязків усередині системи у сполученні з відсутністю адекватного збільшення продукції антитіл вказує на її гіпофункцію. Між цитокінами є 1 прямий звязок, а між ними та показниками Т - й В-системи - 2 прямих і 1 зворотній. З огляду на те, що в групі ротавірусної інфекції ступінь внутрішньо - та міжсистемної інтеграції був нижчим, ніж у хворих на ротавірусно-бактеріальну інфекцію, можна зробити висновок, що підсистема цитокінів працює в режимі нормокомпенсації.
У хворих на ротавірусно-бактеріальну кишкову інфекцію в гострий період захворювання виявлено 3 прямі звязки між показниками Т-системи імунітету (рис.1), які поєднуються зі зниженням їх вмісту, що вказує на те, що Т-система імунітету функціонує у режимі гіпокомпенсації. Між показниками В-системи є тільки 1 прямий звязок. Така розєднаність звязків усередині системи у сполученні із відсутністю адекватного збільшення продукції антитіл вказує на її гіпофункцію. Між цитокінами є 2 прямі звязки, а між ними та показниками Т - й В-системи - 2 прямі і 2 зворотні звязки. З огляду на те, що в групі ротавірусно-бактеріальної інфекції ступінь внутрішньо - та міжсистемної інтеграції був нижчим, ніж у хворих на ротавірусну інфекцію, можна зробити висновок, що підсистема цитокінів працює в режимі гіперкомпенсації.
В періоді ранньої реконвалесценції у хворих на ротавірусну інфекцію відмічається різке ослаблення кількості звязків між ознаками (рис.2). Це свідчить про те, що Т-система переходить у режим фізіологічної норми, В-система з режиму гіпокомпенсації переходить у нормокомпенсацію, а система цитокінів функціонує у режимі гіперкомпенсації.
У хворих на ротавірусно-бактеріальну кишкову інфекцію відмічається максимальна інтеграція кореляційної структури (рис.2), що вказує на те, що Т-система з режиму гіпокомпенсації переходить до нормокомпенсації. При цьому відмічається явна торпідність динаміки функцій Т-системи, яка в періоді ранньої реконвалесценції ніби проходить етап, який є характерним для хворих на РВІ в гострому періоді захворювання. В-система продовжує функціонувати у режимі гіпокомпенсації, а система цитокінів функціонує у режимі гіперкомпенсації з явищами вичерпання (декомпенсації).
Розбіжності в системогенезі імунної системи в групах хворих, що були виявлені під час дослідження, дозволяють виділити патогенетичні патерни за допомогою методу максимального кореляційного шляху.
Було виявлено, що патогенетичні патерни в групах хворих на ротавірусну та ротавірусно-бактеріальну інфекції мають різну архітектоніку (рис.3).
У хворих на моно-інфекцію захворювання викликає збільшення рівня ФНП??, яке по кореляційному ланцюжку сполучається з підвищенням рівня ІЛ-6 та зниженням кількості CD14 , CD19 , CD4 , CD8 , CD3 та підвищенням рівня Ig G. Отже підвищення рівня цитокінів та зниження параметрів Т-системи імунітету в міру наростання тяжкості захворювання в кінцевій меті призводить до посилення антитілогенезу (Ig G), що є характерним для нормокомпенсації.
У хворих на ротавірусно-бактеріальну кишкову інфекцію захворювання викликає зниження CD3 , яке сполучається зі зниженням CD4 , CD19 , Ig А, CD8 та Ig G. Крім цього зниження CD3 сполучається (по бічному ланцюжку) з підвищенням рівня ІЛ-6, ІЛ-1? та ФНП??. Звідси виходить, що депресія активності Т-системи імунітету на тлі гіперактивності обміну цитокінів у кінцевому підсумку призводить до депресії антитілогенезу (Ig G та Ig А), що характеризує гіпокомпенсаторний варіант функціонування імунітету. Ці дані науково обґрунтовують призначення стимуляторів Т-системи імунітету та засобів, що доповнюють рівень імуноглобулінів у крові хворих на РВМІ.
Таким чином, проведений системний аналіз виявив, що у хворих на кишкові інфекції ротавірусної та ротавірусно-бактеріальної природи формуються різні як за архітектонікою, так і за режимом функціонування функціональні системи імунітету. При цьому у хворих на ротавірусну інфекцію функціонування імунної системи наближається до нормокомпенсації, а при ротавірусно-бактеріальній - до гіпокомпенсації та найбільш слабкою ланкою є Т-система імунітету, яка веде до депресії антитілогенезу, що потребує її медикаментозної корекції.
Крім того, виходячи з отриманих даних та результатів їх ретельного математичного аналізу, нами встановлено, що показники рівнів інтерлейкіну - 4 та CD3 в крові хворих можуть бути використані в якості критеріїв диференціальної діагностики уражень ШКТ ротавірусної та ротавірусно-бактеріальної етіологій вже на ранніх етапах маніфестації патологічного процесу (патент на корисну модель № 24023 від 11 червня 2007 р.).
Наступним етапом дослідження була розробка критеріїв діагностики ротавірусної моно - та мікст-інфекції. З цією метою проаналізовано 38 основних анамнестичних, клініко-лабораторних та імунологічних показників, які були отримані під час обстеження хворих.
Враховуючи отримані дані, були визначені клініко-лабораторні критерії діагностики РВІ та РВМІ у хворих, у яких виділені маркери РВ із різних біологічних середовищ. При цьому вже на начальних етапах маніфестації кишкової інфекції, використовуючи лише клініко-анамнестичні дані, з точністю до 78% можна діагностувати ротавірусну або ротавірусно-бактеріальну її етіологію - табл. 2.
Таблиця 2
Анамнестичні та клініко-лабораторні критерії діагностики РВІ та РВМІ
Показник Діапазон показника ДК І Сезонність зима - 1,7 0,63 весна 1,2 літо - 3,3 осінь 3,7
Вік до 6 місяців - 3, 7 1,07
6-12 місяців 5,4
1-3 роки - 0,14
Фізичний розвиток середній 0,6 0,35 нижчій за середній 2,2 вищій за середній - 2,9
Температура тіла до 370С - 3,3 0,81
37-380С - 5,1 вище 380С 1,6
Катаральний синдром немає - 4,3 1,50 є 3,2
Блювання немає - 3,0 1,21 одноразове - 1,4 багаторазове 4,8
Пальпація живота безболісність - 3,1 1,27 болісність 3,7
Частота випорожнень до 8 разів на добу 2,7 1,43 більше 8 раз на добу - 4,8
Домішки у випорожненнях немає - 3,6 1,44 слиз 3,3 зелень 2,7 неперетравлені грудочки 1,9
Зневоднення немає 1,5 0,69
I степінь - 4,4
II-III степінь - 3,3
Клінічний аналіз крові: Кількість лейкоцитів менше 5*109/л - 5,5 0,38
5,1-9,0*109/л 0,4 більше 9,1*109/л 1,2
% сегментоядерних нейтрофілів менше 35 % - 3,3 0,55
35% та більше 1,5
% лімфоцитів менше 50% 2,2 0,70
50% та більше - 2,8
Клінічний аналіз сечі без змін - 1,6 0,53 ацетон або білок 2,7
Відносна кількість імунних клітин CD3 до 54% 12,6 4,89
54% та більше - 4,4
CD4 до 36% 4,7 4,46
36% та більше - 11,1
CD8 до 25% 3,5 2,27
25% та більше - 6,9
CD14 до 15% 3,1 1,12
15% та більше - 3,6
У подальшому, використовуючи результати лабораторних досліджень, у тому числі й імунологічних, точність діагностики можна підвищити до 95% - продовження табл.2.
Діагностика ротавірусної та ротавірусно-бактеріальної інфекції може проводитися шляхом математичного підсумування діагностичних коефіцієнтів доки сума не досягне діагностичного порогу (±13,0). Якщо сума досягає значення " 13,0" і більше, то захворювання обумовлено поєднанням ротавірусів з бактеріями, якщо "-13,0" і менше - тільки ротавірусами.
Дані, які були отримані нами у ході роботи, свідчать про те, що, очевидно, імовірними напрямками удосконалення терапії хворих на ротавірусно-бактеріальні кишкові інфекції є напрямки, що дозволяють розширити рамки використання антибактеріальних та імунотропних засобів. Однак, останнє, на нашу думку, потребує подальших досліджень, ретельного математичного аналізу й, імовірно, експериментального підтвердження, що ми і плануємо провести надалі.
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
