Клініко-імунологічні особливості материнсько-плодових взаємовідносин та корекція їх порушень у вагітних з артеріальною гіпертензією - Автореферат

Артеріальна гіпертензія є фактором, що призводить до виникнення тяжких ускладнень вагітності, пологів, ушкодження плода. Ознаки дистресу плода та затримка його росту в різні терміни вагітності виявляються у 55,4 % вагітних (Б.М.Венцківський, В.М.Запорожан, 2002; Ю.П.Вдовиченко, 2003; Ю.С.Паращук, О.О.Єгоров, 2004; S.J.Fisher, 2004). В останні роки велику увагу приділяють вивченню системи імуноцитокінів - інтерлейкінів, інтерферонів, фактора некрозу пухлин та їх роль в патогенезі гіпертензивних станів при вагітності, що в подальшому дозволить підійти до обґрунтованих методів прогнозу та профілактики частоти ускладнень з боку матері і плода у вагітних з артеріальної гіпертензією. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України» і є фрагментом НДР «Розробити систему лікувально-профілактичних, реабілітаційних та організаційних заходів при захворюваннях міокарда у вагітних з вивченням структурно-функціональних особливостей серця та змін фетоплацентарного комплексу» (№ держреєстрації 01.05U000307). Мета роботи - знизити частоту ускладнень, перинатальну патологію у вагітних з артеріальною гіпертензією на основі вивчення імунологічного статусу системи мати-плід-новонароджений та удосконалити комплекс лікувально-профілактичних заходів, спрямованих на корекцію його порушень.Оцінка імунного статусу вагітних включала визначення Т-лімфоцитів (СД3), Т-хелперів (СД4), Т-супресорів (СД8), В-клітин (СД19), активності натуральних кілерних клітин (СД16) та маркеру апоптозу (СД95), а також рівня цитокінів - інтерлейкінів IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10 і фактору некрозу пухлин - альфа (ФНП?). Аналіз перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду у жінок з артеріальною гіпертензією проведено з урахуванням стану матері та плода, тяжкості захворювання, змін в системі імунітету, цитокінового профілю та фетоплацентарного комплексу. Серед 110 вагітних, хворих на АГ з легким перебігом захворювання (мяка АГ): систолічний артеріальний тиск (CAT) = 140-159 мм рт. ст. та діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) = 90-99 мм рт. ст. було 65 жінок, артеріальна гіпертензія II ступеня тяжкості (помірна): CAT = 160-179 мм рт. ст. та ДАТ = 100-109 мм рт. ст. мала місце у 45 хворих. Вагітних з ІІІ ступенем (тяжка) захворювання в розробці не було, у них рідко виникає вагітність. При АГ І ступеня без прояву гестозу затримка росту плода (ЗРП) спостерігалася у 3 (4,6 %) вагітних, при приєднанні прееклампсії - в 13 (20,0 %) вагітних (р<0,01).У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі - зниження частоти акушерської та перинатальної патології у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією шляхом обґрунтування та удосконалення методів їх профілактики на підставі вивчення імунологічних особливостей системи мати-плід-новонароджений та корекції їх порушень. Первинна артеріальна гіпертензія призводить до суттєвого збільшення акушерських і перинатальних ускладнень, в основі яких лежать зміни імунної регуляції та порушення функціонування матково-плацентарно-плодової гемодинаміки. Так, загроза переривання вагітності зустрічається у 39,1 % проти 10,0 %, плацентарна недостатність у 37,2 %, дистрес плода - 30,0 %, частота і характер яких залежить від приєднання прееклампсії (46,3 проти 3,3 % у здорових), що значно погіршує прогноз для матері і плода. У вагітних з артеріальною гіпертензією визначено достовірне пригнічення Т-клітинної активності (СД3 , СД4 , СД8 - лімфоцитів, збільшення імунорегуляторного індексу), зниження синтезу IGG, компенсаторну активацію тимус-незалежної NK-ланки, підвищення ЦІК, зниження активності неспецифічних факторів захисту та наявність антитіл до спадкового матеріалу. Виявлено взаємозвязок показників тромбоцитарної ланки системи гемостазу (зниження кількості тромбоцитів, підвищення їх адгезивно-агрегаційної активності) і цитокінів IL-1, IL-8, ФНП?, підвищення концентрації яких визначає порушення коагуляційного гомеостазу в матково-плацентарному басейні, що призводить до формування плацентарної недостатності, розвитку дистресу плода (30,0 %) і затримки його росту (27,2 %).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі - зниження частоти акушерської та перинатальної патології у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією шляхом обґрунтування та удосконалення методів їх профілактики на підставі вивчення імунологічних особливостей системи мати-плід-новонароджений та корекції їх порушень.

1. Первинна артеріальна гіпертензія призводить до суттєвого збільшення акушерських і перинатальних ускладнень, в основі яких лежать зміни імунної регуляції та порушення функціонування матково-плацентарно-плодової гемодинаміки. Так, загроза переривання вагітності зустрічається у 39,1 % проти 10,0 %, плацентарна недостатність у 37,2 %, дистрес плода - 30,0 %, частота і характер яких залежить від приєднання прееклампсії (46,3 проти 3,3 % у здорових), що значно погіршує прогноз для матері і плода.

2. У вагітних з артеріальною гіпертензією визначено достовірне пригнічення Т-клітинної активності (СД3 , СД4 , СД8 - лімфоцитів, збільшення імунорегуляторного індексу), зниження синтезу IGG, компенсаторну активацію тимус-незалежної NK-ланки, підвищення ЦІК, зниження активності неспецифічних факторів захисту та наявність антитіл до спадкового матеріалу. Все це свідчить про дезорганізацію фізіологічної імунної відповіді. Порушення різних ланок імунітету збільшується зі ступенем тяжкості захворювання.

3. Зміни цитокінового профілю як прозапальних (IL-1, IL-2, IL-8, ФНП?), так і протизапальних (IL-6, IL-10) носять виражений характер, а саме підвищується кількість прозапальних і зменшується протизапальних цитокінів, змінюється співвідношення опозиційних пулів. При легкому ступені захворювання розвиток імунної відповіді регулюється взаємодією цитокінів і їх антагонистів, при наростанні тяжкості патологічного процесу вплив регуляторних факторів знижується, підсилюється продукція цитокінів активованими імуноцитами, виникає стан декомпенсації. Отримані дані можуть виступати прогностичними маркерами тяжкості захворювання та бути основою патогенетичного обгрунтування для призначення імунокоригуючих препаратів.

4. Виявлено взаємозвязок показників тромбоцитарної ланки системи гемостазу (зниження кількості тромбоцитів, підвищення їх адгезивно-агрегаційної активності) і цитокінів IL-1, IL-8, ФНП?, підвищення концентрації яких визначає порушення коагуляційного гомеостазу в матково-плацентарному басейні, що призводить до формування плацентарної недостатності, розвитку дистресу плода (30,0 %) і затримки його росту (27,2 %). З цими процесами тісно повязані порушення гемодинаміки матково-плацентарного кровотоку. Зважаючи на роль, яку відіграє плацента в регуляції імунітету, саме порушення її функції є пусковим механізмом для розвитку акушерських ускладнень і порушення стану плода.

5. Наявність в пуповинній крові IGA та більш високий рівень в порівнянні з групою контролю IGM, відображає утробну антигенну стимуляцію імунної системи плода. Зниження IGG поряд з відхиленням у стані адаптації свідчить про низький рівень пасивного імунітету у даної категорії дітей, що призводить до підвищення їх захворюваності і ускладнює перебіг ранньої адаптації.

6. Новонароджені матерів з АГ на 5-7 добу життя мають порушення імунологічного гомеостазу - зниження загальної кількості Т-лімфоцитів (СД3 ), рівня В-лімфоцитів (СД19 ) при підвищенні кількості NK-клітин (СД16 ) та цитотоксичних лімфоцитів (СД8 ), що можна охарактеризувати як деструктивний тип імунної відповіді на антигенну стимуляцію. Наявність в пуповинній крові високих концентрацій циркулюючих імунних комплексів, IGA і IGM, антитіл до спадкового матеріалу клітин зумовлює схильність до розвитку вторинних імунодефіцитних станів та формування аутоімунної патології в майбутньому.

7. Важливим інформативним показником стану імунної системи новонародженого в ранньому періоді адаптації є рівень продукції моноцитами пуповинної крові IL-1 і ФНП?. Збільшення їх концентрації (IL-1>42,0 пкг/мл, ФНП?.>76,0 пкг/мл) може служити ранньою діагностичною ознакою гіпоксичних змін в організмі новонародженої дитини і свідчити про участь даних імуноцитів в патогенезі транзиторних порушень гемоліквородинаміки в ранньому періоді адаптації.

8. Удосконалений комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з первинною артеріальною гіпертензією з урахуванням зрушень системи імунітету, із застосуванням антиоксиданта і імуномодулятора, індивідуальним підбором антигіпертензивних засобів, нормалізує функцію імунітету, цитокінового профілю системи мати-плід-новонароджений, поліпшує перебіг вагітності та стан плода і може бути рекомендований до впровадження в роботу родопомічних закладів.

Практичні рекомендації

1. Вагітних жінок з артеріальною гіпертензією слід включати до групи ризику по розвитку акушерських і перинатальних ускладнень. В комплекс обстежень таких вагітних та їх новонароджених необхідно включати вивчення показників системи імунітету, цитокінового профілю, системи гемостазу і матково-плацентарно-плодової гемодинаміки.

2. Для прогнозування розвитку аутоімунної патології у дітей в майбутньому рекомендуються конкретні фактори ризику: зменшення в пуповинній крові кількості Т-супресорів (CD8) - до 23,1±1,91 %, поява в пуповинній крові Ig A та більш високий Ig М (до 0,20 %), поява циркулюючих імунних комплексів та наявність антитіл до спадкового матеріалу клітини.

3. З метою профілактики ускладнень у вагітних з АГ і корекції порушень імунологічного статусу в системі мати-плід-новонароджений рекомендується охоронний режим, раціональне харчування, гіпотензивні препарати, показанням до призначення яких є рівень діастолічного тиску ? 100 мм рт.ст., вітаміни і мікроелементи. Комплекс терапії необхідно доповнити кверцетином - як антиоксидантом та імуномодулятором (по 0,02 г тричі за добу), утрожестаном як імуномодулятором і коректором гормональних порушень (200 мг за добу). Тривалість лікування протягом 15 днів. Курс терапії проводиться в 14-16, 24-26, 32-34 тижні вагітності.

1. Шафарчук В.М. Особенности иммунных реакций в системе мать-плод при нормальной беременности (обзор) / В.М. Шафарчук, Ю.Я. Круть // Перинатологія та педіатрія. - 2003. - № 3. - С. 42-46. - обробка і аналіз даних, підготовка до друку.

2. Шафарчук В.М. Особливості перебігу вагітності та пологів у жінок з артеріальною гіпертензією / В.М. Шафарчук // ПАГ. - 2006. - № 5. - С. 73-75.

3. Шафарчук В.М. Актовегин в клинике экстрагенитальной патологии / В.Є. Дашкевич, В.М. Шафарчук, М.-М. П. Двуліт // Репродуктивное здоровье женщин. - 2008. - № 2. - С. 83-85. - виконання досліджень, підготовка до друку.

4. Шафарчук В.М. Імунологічні особливості материнсько-плодових взаємовідносин при артеріальній гіпертензії у вагітних / В.М. Шафарчук // Вісник наукових досліджень. ТДМУ «Укрмедкнига ». - 2006. - № 2 (43).-С. 34-35.

5. Шафарчук В.М. Состояние бактериальной обсемененности женщин с первичной артериальной гипертензией / В.Е. Дашкевич, Т.А. Лисяная, В.М. Шафарчук // Проблемы, достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения; труды Крымского мед. университета им. С.И.Георгиевского. - 2006. - Т. 142, часть 2. - С. 45-47 - збір матеріалу, формування груп хворих, аналіз результатів.

6. Шафарчук В.М. Гормональна функція фетоплацентарного комплексу у вагітних з первинною артеріальною гіпертензією / В.М. Шафарчук // Зб. наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України. Київ «Інтермед». - 2006. - С.753-755.

7. The immunologic peculiarities of maternal-fetal interrelations in arterial hypertension / J. Krut, V. Dashkevich, V. Shafarchuk [та ін.] // XVII FIGO World Congress of Gynec. and Obstet. Chile. - 2003.- P.88 - збирання матеріалу, його аналіз, статистична обробка даних.

8. Peculiarities of immune disordes in pregnant women with arterial hypertension / V. Dashkevich, M. Kyrylchuk, V. Shafarchuk [та ін.] // XVIII FIGO World Congress of Gynec. and Obstet. Malaysia. - 2006. - P. 147-148 - виконання досліджень, підготовка до друку.