Клініко-морфологічне обґрунтування прогнозування, діагностики та лікування хворих на рак гортані ІІІ-IV стадії - Автореферат

Основним методом радикального лікування хворих на рак гортані є хірургічний, але для підвищення його ефективності розробляються і вивчаються нові схеми і методи неоадювантного лікування. Ці обставини обґрунтовують актуальність розширення досліджень по пошуку нових ефективних підходів до лікування хворих на рак гортані з врахуванням сучасних тенденцій розвитку клінічної онкології, що базуються на принципі органозбереження і функціонально-ощадного лікування та можливості переведення хворих з неоперабельних форм до операбельних. Нам представилося обґрунтованим перевірити існування клініко-імуногістохімічних кореляцій у хворих на рак гортані які впливають на ефективність лікування і прогноз захворювання з метою можливого використання їх для оцінки перебігу пухлинного процесу, діагностики і прогнозування рецидиву новоутворення і реґіонарних метастазів для комплексної оцінки ступеня злоякісності пухлинного процесу, для індивідуального вибору методу та послідовності лікування і його корекції. Все це свідчить про актуальність і необхідність досліджень для рішення складної проблеми оториноларингології: клініко-морфологічного обґрунтування прогнозування, діагностики та лікування хворих на рак гортані. На основі показників експресії молекулярних маркерів пухлин провести аналіз та виявити відмінності клінічного перебігу раку гортані в залежності від метастазування та раннього розвитку рецидивів для оцінки прогностичної значимості цього методу.Кількість пізніх променевих пошкоджень на 36,8% більше у хворих з групи променевої терапії (93,9%) порівняно з хворими, що отримували неоадювантну хіміоемболізацію (57,1%; р<0,001). Цим хворим реконструктивно-відновлювальної операції проводились в залежності від локалізації пухлини та виконувались три варіанти: субтотальні резекції гортані з заміщенням дефекту аутотрансплантатом із шкіряно-жирового клаптя - 49 хворим (10,7%), субтотальні горизонтальні резекції - 27 хворим (5,9%), субтотальні резекції по Отану - 11 хворим (2,4%). Серед хворих, що перебували під нашим спостереженням, метастази в реґіонарні лімфатичні вузли були у 250 хворих (54,6%). При порівнянні цього показника по групах в залежності від отриманого виду неоадювантної терапії відмічається зниження ранніх рецидивів при застосуванні неадювантної поліхіміотерапії на основі таксанів в порівнянні з схемою PBMF на 12,5% (р<0,05) та в групі хворих що отримували хіміоемболізацію в порівнянні з ПТ на 23,8% (р<0,01). Медіана виживаності серед хворих з рецидивами склала 10 місяців та була нижчою на 44,5 місяців ніж у хворих без рецидивів (p<0,001).Розроблений спосіб проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії хворих на рак гортані підвищує ефективність лікування за рахунок більшої кількості позитивних відповідей пухлин і реґіонарних метастазів в порівнянні з системним введенням на 13,9% (ВШ= 2,76; 95% ДІ - 1,0-7,58; р=0,014) не впливаючи на показники токсичності. Проведення неоадювантних інтервенційних ендоваскулярних методів лікування у хворих на рак гортані за даними КТ-ангіографії показано при відсутності стенозу та атеросклеротичних бляшок загальної сонної артерії та її біфуркації на стороні ураження, звужуючих отвір >30%, відсутності звивистості сонної артерії та аневризм (р<0,05). Проведення неоадювантної поліхіміотерапії у хворих на рак гортані із застосуванням схем на основі таксанів, в порівнянні з стандартною схемою, сприяє підвищенню ефективності лікування за рахунок більшої кількості позитивних відповідей пухлин і реґіонарних метастазів в лімфатичні вузли на 11,7% (ВШ= 2,19; 95% ДІ - 1,19-4,02; р=0,01) та зменшенню показників токсичності на 48,7% (ВШ= 2,4; 95% ДІ - 1,1-4,4; р<0,001). Розроблений спосіб селективної внутрішньоартеріальної хіміоемболізації пухлин гортані підвищує ефективність лікування хворих на рак гортані за рахунок більшої кількості позитивних відповідей пухлин на променеву терапію на 24,0% (ВШ= 2,73; 95% ДІ - 1,13-6,58; р=0,02) не впливаючи на загальний стан хворого під час лікування та зменшуючи кількість пізніх променевих пошкоджень навколишніх тканин на 36,8% (ВШ= 11,63; 95% ДІ - 2,58-52,43; р<0,001). У хворих на рак гортані з реґіонарними метастазами показники експресії молекулярних маркерів СК34?Е12 були вищими в 1,7 рази, р53 - в 2,4 рази, bcl-2 - в 1,6 рази, Кі-67 - в 1,7 рази.

Основний зміст роботи

В дисертації проведене теоретичне обґрунтування і нове вирішення актуальної наукової проблеми сучасної оториноларингології підвищення ефективності лікування хворих на рак гортані на основі імуногістохімічного прогнозування перебігу пухлинного процесу та визначення оптимального варіанту лікування з застосуванням нових лікувально-діагностичних методів.

1. В Дніпропетровській області за період 2001 -2007 років щороку реєструється 202,7±8,1 (M±SD) первинних випадків раку гортані (у середньому 6,3±0,4 на 100 тис. населення), з них ІІІ-IV стадії - 66,2%±4,1% (M±m), з тенденцією стабілізації показника захворюваності. Госпіталізуються щорічно до спеціалізованої клініки 70,0%±2,8% вперше виявлених хворих на рак гортані (у середньому 140,2±5,7 осіб), в тому числі ІІІ-IV стадії 65,7%±3,5% (p>0,90).

2. Підвищення васкуляризації пухлини за даними КТ-ангіографії впливає на агресивність пухлинного процесу та чутливість до хіміопроменевого лікування. Визначені прямі кореляційні звязки при ступені васкуляризації >50% з розвитком рецидивів (r= 0,24; ВШ= 6,73; 95% ДІ - 3,35-13,54; р<0,001), чутливістю до хіміотерапії (r= 0,72; ВШ= 6,74; 95% ДІ - 1,24-36,73; p<0,001) та променевої терапії (r= 0,56; ВШ= 10,73; 95% ДІ - 3,13-36,8; p<0,001).

3. Розроблений спосіб проведення селективної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії хворих на рак гортані підвищує ефективність лікування за рахунок більшої кількості позитивних відповідей пухлин і реґіонарних метастазів в порівнянні з системним введенням на 13,9% (ВШ= 2,76; 95% ДІ - 1,0-7,58; р=0,014) не впливаючи на показники токсичності.

4. Проведення неоадювантних інтервенційних ендоваскулярних методів лікування у хворих на рак гортані за даними КТ-ангіографії показано при відсутності стенозу та атеросклеротичних бляшок загальної сонної артерії та її біфуркації на стороні ураження, звужуючих отвір >30%, відсутності звивистості сонної артерії та аневризм (р<0,05).

5. Проведення неоадювантної поліхіміотерапії у хворих на рак гортані із застосуванням схем на основі таксанів, в порівнянні з стандартною схемою, сприяє підвищенню ефективності лікування за рахунок більшої кількості позитивних відповідей пухлин і реґіонарних метастазів в лімфатичні вузли на 11,7% (ВШ= 2,19; 95% ДІ - 1,19-4,02; р=0,01) та зменшенню показників токсичності на 48,7% (ВШ= 2,4; 95% ДІ - 1,1-4,4; р<0,001).

6. Розроблений спосіб селективної внутрішньоартеріальної хіміоемболізації пухлин гортані підвищує ефективність лікування хворих на рак гортані за рахунок більшої кількості позитивних відповідей пухлин на променеву терапію на 24,0% (ВШ= 2,73; 95% ДІ - 1,13-6,58; р=0,02) не впливаючи на загальний стан хворого під час лікування та зменшуючи кількість пізніх променевих пошкоджень навколишніх тканин на 36,8% (ВШ= 11,63; 95% ДІ - 2,58-52,43; р<0,001).

7. Після застосування неадювантної поліхіміотерапії обсяг оперативного втручання змінився у 15,8% (р<0,02) хворих на рак гортані. Реконструктивні операції проведені 9,9% хворим, яким за даними первинного обстеження показана ларингектомія (ВШ= 1,6; 95% ДІ - 1,0-2,8; р<0,05); радикальне оперативне лікування проведено всім умовно неоперабельним хворим.

8. У хворих на рак гортані визначено наявність кореляційних звязків показників експресії молекулярних маркерів пухлини зі ступенем гістологічного диференціювання: зворотних - з експресією СК34?Е12 (r=-0,17; ВШ= 0,33; 95% ДІ - 0,18-0,61; p<0,001) та Кі-67 (r=-0,22; ВШ= 2,14; 95% ДІ - 1,71-3,05; р<0,001), прямого - з експресією СК19 (r= 0,24; ВШ= 2,27; 95% ДІ - 1,38-3,72; p<0,001).

9. У хворих на рак гортані з реґіонарними метастазами показники експресії молекулярних маркерів СК34?Е12 були вищими в 1,7 рази, р53 - в 2,4 рази, bcl-2 - в 1,6 рази, Кі-67 - в 1,7 рази. Прогностичне значення показників експресії молекулярних маркерів пухлини відносно метастазування визначено наявністю прямих кореляційних звязків з: СК34?Е12 (r= 0,21; ВШ= 9,07; 95% ДІ - 2,41-34,05; р<0,002), р53 (r= 0,21; ВШ= 2,39; 95% ДІ - 1,64-3,49; р<0,001), bcl-2 (r= 0,13; ВШ= 1,82; 95% ДІ - 1,16-2,87; р<0,01), Кі-67 (r= 0,27; ВШ= 2,78; 95% ДІ - 1,90-4,06; р<0,001).

10. У хворих на рак гортані з раннім розвитком рецидивів показники експресії молекулярних маркерів р53 були вищими в 1,6 рази, bcl-2 - в 1,8 рази, Кі-67 - в 1,8 рази. Прогностичне значення показників експресії молекулярних маркерів пухлини відносно раннього розвитку рецидивів визначено наявністю прямих кореляційних звязків з: р 53 (r= 0,11; ВШ= 1,59; 95% ДІ - 1,0-2,54; р<0,05), bcl-2 (r= 0,16; ВШ= 2,30; 95% ДІ - 1,41-3,75; р<0,001), Кі-67 (r= 0,15; ВШ= 1,82; 95% ДІ - 1,15-2,88; р<0,01).

11. У хворих на рак гортані, що мали позитивний ефект від неоадювантної поліхіміотерапії, негативний статус молекулярного маркера р53 був вищий в 1,6 рази. Передбачувальне значення показників експресії р53 відносно можливої чутливості пухлини до хіміотерапії визначено наявністю зворотного кореляційного звязку (r=-0,21; ВШ= 3,00; 95% ДІ - 1,60-5,66; р<0,001).

12. У хворих на рак гортані, що мали позитивний ефект від променевої терапії, індекс проліферації був вищим в 1,7 рази, позитивний статус bcl-2 був нижчим в 2,2 рази. Передбачувальне значення показників експресії молекулярних маркерів пухлини відносно можливої чутливості пухлини до променевої терапії визначено наявністю кореляційних звязків: прямого з Кі-67 (r= 0,28; ВШ= 2,54; 95% ДІ - 1,14-5,64; р<0,02) та зворотного з bcl-2 (r=-0,21; ВШ= 2,85; 95% ДІ - 1,07-7,59; р<0,05).

13. Віддалені результати лікування хворих на рак гортані підтверджують високу ефективність нових методів. Застосування неадювантної поліхіміотерапії на основі таксанів призводить до зниження кількості ранніх рецидивів на 12,5% (c2: р=0,042) підвищуючи показник 3-річної виживаності на 7,6% (GWT: р<0,005; LRT: р<0,05). Застосування селективної внутрішньоартеріальної хіміоемболізації при проведенні променевої терапії призводить до зниження кількості ранніх рецидивів на 23,8% (c2: р<0,010).

Практичні рекомендації

1. Визначення ступеня васкуляризації за допомогою КТ-ангіографії дає змогу використовувати його як прогностичний відносно розвитку рецидивів та як передбачувальний відносно ефективності хіміопроменевої терапії при ступені васкуляризації >50%.

2. Протипоказанням для проведення неоадювантних інтервенційних ендоваскулярних методів лікування у хворих на рак гортані є стеноз та наявність атеросклеротичних бляшок загальної сонної артерії та її біфуркації на стороні ураження звужуючих отвір >30%, звивистість сонної артерії та аневризми.

3. При проведенні неоадювантної поліхіміотерапії хворим на рак гортані доцільно введення препаратів селективно внутрішньоартеріально завдяки підвищенню кількості позитивних відповідей пухлини та реґіонарних метастазів.

4. У хворих на рак гортані доцільне використання схем поліхіміотерапії на основі таксанів завдяки підвищенню ефективності лікування за рахунок більшої кількості позитивних відповідей пухлин і реґіонарних метастазів в лімфатичні вузли, зменшенню показників токсичності, зниження кількості ранніх рецидивів та підвищення показника 3-річної виживаності.

5. Променева терапія, проведена з застосуванням модифікатора у вигляді неоадювантної селективної внутрішньоартеріальної хіміоемболізації, дозволяє підвищити результати лікування хворих на рак гортані за рахунок радіосенсибілізуючої дії по відношенню до пухлини та протекторної, відносно нормальних тканин.

6. Застосування неадювантної поліхіміотерапії у хворих на рак гортані завдяки девіталізації пухлини і метастазів розширює діапазон радикального абластичного оперативного лікування за рахунок збільшення кількості органозберігаючих операцій та проведення хірургічного лікування у умовно неоперабельних хворих.

7. У хворих на рак гортані доцільно використовувати імуногістохімічне дослідження пухлини у вигляді комплексу маркерів біологічних властивостей для поліпшення діагностики та прогнозування перебігу захворювання з вибором оптимальних діагностичних та лікувальних заходів.

8. Для встановлення й уточнення ступеня диференціювання плоскоклітинного раку гортані доцільно проводити дослідження з застосуванням комплексу діагностичних маркерів: СК19, СК34?Е12, Кi-67.

9. Для прогнозування розвитку метастазів у хворих на рак гортані рекомендується проводити дослідження з застосуванням комплексу прогностичних маркерів: СК34?Е12, р53, bcl-2, Ki-67.

10. Для прогнозування розвитку ранніх рецидивів у хворих на рак гортані рекомендується проводити дослідження з застосуванням комплексу прогностичних маркерів: р53, bcl-2, Ki-67.

11. Для прогнозування ефективності хіміотерапії при лікуванні хворих на рак гортані доцільно проводити дослідження з застосуванням передбачувального маркеру р53. Мутація р53 негативно впливає на біологічні властивості тканин та призводить до несприятливого перебігу раку гортані та низької чутливості пухлини до хіміотерапії.

12. Для прогнозування ефективності променевої терапії при лікуванні хворих на рак гортані доцільно проводити дослідження з застосуванням комплексу передбачувальних маркерів: bcl-2, Ki-67.