Клініко-морфологічна та функціональна характеристика стану гепатобіліарної системи у хворих з синдромом холестазу та його етіопатогенетична корекція - Автореферат

Хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, зокрема хронічний гепатит (ХГ) і цироз печінки (ЦП), залишаються в центрі уваги гепатологів через високі рівні захворюваності і смертності. Хворі з синдромом холестазу вимагають особливостей підходу до лікування з урахуванням основних патогенетичних моментів його виникнення і перебігу. Виходячи з даних літератури про важливу роль у виникненні холестазу таких факторів як дисбаланс пошкоджувальних і відновлювальних факторів, ролі окисного стресу з порушенням системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантної системи (АОС), ролі апоптозу, імунологічного статусу хворих, стану фіброзувальних компонентів, токсичних впливів холестазу по замкненому колу з поглибленням тих чи інших факторів, існує проблема лікування дифузних хронічних захворювань печінки на тлі холестазу. Задачі дослідження: 1.Вивчити особливості клінічного перебігу у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу (ХГХ і ЦПХ), порівняно з ХГ і ЦП. 7.Розробити напрямок корекції порушень імунного статусу, АОС, прогресування фібротизації печінки у хворих із хронічними дифузними захворюваннями печінки з синдромом холестазу.При ХГХ (хворі Іа підгрупи) їх кількість у середньому становила 4,10±0,19, а при ХГ (хворі Іб підгрупи) - 3,60±0,21 на одного хворого. У ІІІ групі було 100 хворих на ХГХ (токсичний - 64, криптогенний - 36): ІІІА підгрупа - 50 хворих, яким призначали засоби базової терапії, ІІІБ - 30 хворих, яким додатково призначали берлітіон 300; ІІІВ - 20 хворих, яким у комплекс лікування включали берлітіон і ліпін. V група хворих на ЦПХ складала 100 хворих: Va підгрупа - 50 хворих, базова терапія,Vб - 30 хворих, яким у лікувальний комплекс був включений берлітіон, Vв підгрупа - 20 хворих, берлітіон і ліпін. Хворих із підгострим ступенем активності процесу не було, з активним, прогресуючим перебігом у Va підгрупі було 90,0%, Vб - 70,00%, Vв - 57,14% хворих; активним, помірно і мінімально прогресуючим у Va підгрупі - 10,0%, Vб - 30,00%, Vв - 42,86%, із латентним - не було. За Чайльдом-Пю в Va, підгрупі в компенсованій стадії процесу (А) знаходились 8,00%, Vб - 6,70%, Vв - 15,00% хворих; субкомпенсованій стадії (В) у Va підгрупі 62,00% хворих, Vб - 76,59%, Vв - 70,00% хворих; стадії декомпенсації (С) - у Va підгрупі 22,00%, Vб - 16,50%, Vв - 15,00% хворих.1.Перебіг хронічного гепатиту з синдромом холестазу характеризується активною клінічною картиною, порівняно з хворими без синдрому холестазу: вираженість астено-вегетативного синдрому вірогідно різнилась між групами хворих на 26,36%, больового - на 14,60%, жовтяниці - на 80,77%. Прояви патологічного пойкілоцитозу і анізоцитозу значні зсуви в гістограмі розподілу еритроцитів за площею профілю у бік дрібних еритроцитів і в гістограмі розподілу за коефіцієнтом форми - у бік деформованих еритроцитів визначаються в більшому ступені при хронічному гепатиті і цирозі печінки з синдромом холестазу, ніж без нього. 4.Перебіг хронічного гепатиту і цирозу печінки з холестазом, порівняно з звичайним, маніфестується дисфункцією імунної відповіді і проявляється депресією рівнів загальних лімфоцитів (різниця між ХГХ і ХГ, ЦПХ і ЦП становить 6,34% і 9,02% (р<0,05), Т-лімфоцитів хелперів (11,69% і 23,76%, р<0,05), Т лімфоцитів активованих (27,16% і 31,91%, р<0,05), В-лімфоцитів загальних (6,25% і 9,12%, р<0,05), В-лімфоцитів активованих (36,84% і 44,00%, р<0,05) і збільшенням вмісту натуральних кілерів (37,29% і 6,82%, р<0,05) і лімфоцитів апоптичних (61,67% і 73,33%, р<0,05). У печінці хворих на хронічний гепатит із синдромом холестазу гістологічна картина поліморфна, виявляються запальні і некротичні зміни гепатоцитів, ознаки холестазу: гепатоцити центролобулярної зони заповнені жовчними пігментами, проміжної і перипортальної - в стані гідропічної дистрофії, між гепатоцитами окремі колагенові волокна, жовчні капіляри розширені зі згортками жовчі в просвіті, у портальних трактах лімфо-плазмоцитарна інфільтрація та вогнищева проліферація жовчних проток, помірні прояви фіброзу з рідкими септами. Комплексна терапія хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу зі включенням у лікувальну схему берлітіону і в більшій мірі берлітіону і ліпіну покращує клінічний перебіг захворювання, супроводжується зменшенням показників холестазу, покращанням функціонування захисних протирадикальних систем, зменшенням порушень морфо-функціональних властивостей еритроцитів, пригніченням активності прозапальних, особливо ІЛ-6, і зростання рівня протизапальних цитокінів (ІЛ-4), вираженого імуномодулюючого ефекту зі зменшенням кількості натуральних кілерів і апоптичних лімфоцитів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертаційній роботі подане теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми щодо встановлення патогенетичних особливостей, клінічного перебігу, лабораторної діагностики, цитокінового та імунного статусу, морфологічних та морфометричних змін печінки у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу з розробкою сучасної концепції та алгоритму діагностики і лікування виявлених порушень.

1.Перебіг хронічного гепатиту з синдромом холестазу характеризується активною клінічною картиною, порівняно з хворими без синдрому холестазу: вираженість астено-вегетативного синдрому вірогідно різнилась між групами хворих на 26,36%, больового - на 14,60%, жовтяниці - на 80,77%. У біохімічній картині крові вірогідно підвищувався рівень загального і прямого білірубіну, тимолової проби, активність лужної фосфатази, g-глутамілтранспептидази, колагену IV.

2. У клінічному перебігу цирозу печінки з синдромом холестазу і без нього вираженість астено-вегетативного синдрому була вірогідно зменшена між групами хворих на 19,46%, диспепсичного синдрому - на 19,15%, абдомінально-больового - на 17,39%, жовтяниці - на 67,83%, гепатомегалії - на 25,00%. Ультрасонографічно: збільшення просвіту ворітної вени виявлено в 92,00% і 72,00%, потовщення стінки жовчного міхура - 46,00% і 36,00% і осад в просвіті -36,00% і 22,00%, спленомегалія - 74,00% і 68,00%. У клінічному аналізі крові - зменшення вмісту гемоглобіну, кількості еритроцитів, значне підвищення ШОЕ. Вірогідно різними були вміст загального і прямого білірубіну, активність АСТ і АЛТ, лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, збільшення вмісту глобулінів і колагену IV.

3. Важливим патогенетичним фактором посилення важкості перебігу хронічного гепатиту і цирозу печінки на тлі холестазу є підсилення процесів ПОЛ, збільшення вмісту його вторинних продуктів. Розбалансованість антиоксидантної системи проявляється пригніченням протирадикальних систем (зменшення активності супероксиддисмутази у хворих на ХГХ і ХГ, ЦПХ і ЦП - на 21,40% і 41,52%, церулоплазміну - на 34,43% і 27,84%, насиченості трансферину залізом - на 5,52% і 3,24%, зростання активності каталази - на 3,73% і 7,53%, глутатіонпероксидази - на 25,32% і 46,30%, глутатіонредуктази - на 49,50% і 7,53%). Порушення оксидантно-прооксидантного гомеостазу відбивається на морфо-функціональних властивостях еритроцитів - морфометрично зменшується площа профілю і периметр еритроцитів. Прояви патологічного пойкілоцитозу і анізоцитозу значні зсуви в гістограмі розподілу еритроцитів за площею профілю у бік дрібних еритроцитів і в гістограмі розподілу за коефіцієнтом форми - у бік деформованих еритроцитів визначаються в більшому ступені при хронічному гепатиті і цирозі печінки з синдромом холестазу, ніж без нього.

4.Перебіг хронічного гепатиту і цирозу печінки з холестазом, порівняно з звичайним, маніфестується дисфункцією імунної відповіді і проявляється депресією рівнів загальних лімфоцитів (різниця між ХГХ і ХГ, ЦПХ і ЦП становить 6,34% і 9,02% (р<0,05), Т-лімфоцитів хелперів (11,69% і 23,76%, р<0,05), Т лімфоцитів активованих (27,16% і 31,91%, р<0,05), В-лімфоцитів загальних (6,25% і 9,12%, р<0,05), В-лімфоцитів активованих (36,84% і 44,00%, р<0,05) і збільшенням вмісту натуральних кілерів (37,29% і 6,82%, р<0,05) і лімфоцитів апоптичних (61,67% і 73,33%, р<0,05). Водночас відбувається збільшення в крові вмісту прозапальних цитокінів - ІЛ-1b (48,71% і 28,25%, р<0,05), TNF-a (25,78% і 157,45%, р<0,05), INF-g (14,28% і 94,27%, р<0,05), ІЛ-6 (175,16% і 133,86%, р<0,05) та зменшення рівня протизапальних інтерлейкінів - ІЛ-2 (15,87% і 13,03%, р<0,05), ІЛ-4 (2,67% і 18,47%) на тлі зростання титрів IGM, IGA i IGG.

5. У печінці хворих на хронічний гепатит із синдромом холестазу гістологічна картина поліморфна, виявляються запальні і некротичні зміни гепатоцитів, ознаки холестазу: гепатоцити центролобулярної зони заповнені жовчними пігментами, проміжної і перипортальної - в стані гідропічної дистрофії, між гепатоцитами окремі колагенові волокна, жовчні капіляри розширені зі згортками жовчі в просвіті, у портальних трактах лімфо-плазмоцитарна інфільтрація та вогнищева проліферація жовчних проток, помірні прояви фіброзу з рідкими септами. При цирозі печінки у хворих із синдромом холестазу спостерігали патогістологічні картини, характерні для дрібновузлового цирозу, цитоплазма гепатоцитів ІІ і ІІІ зони насичена жовчними пігментами, у портальних трактах проліферація жовчних проток на тлі перидуктального і периваскулярного фіброзу. Морфометричний аналіз підтверджує зменшення площі і ядер гепатоцитів, їх деформацію. Відбувається перерозподіл гепатоцитів за цими показниками у бік збільшення дрібних і деформованих клітин. Тобто робоча паренхіма печінки зменшується.

6. Комплексна терапія хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу зі включенням у лікувальну схему берлітіону і в більшій мірі берлітіону і ліпіну покращує клінічний перебіг захворювання, супроводжується зменшенням показників холестазу, покращанням функціонування захисних протирадикальних систем, зменшенням порушень морфо-функціональних властивостей еритроцитів, пригніченням активності прозапальних, особливо ІЛ-6, і зростання рівня протизапальних цитокінів (ІЛ-4), вираженого імуномодулюючого ефекту зі зменшенням кількості натуральних кілерів і апоптичних лімфоцитів.

7.Включення в комплексну схему лікування урсофальку призводить до істотного регресу клініко-лабораторної симптоматики у хворих на хронічний гепатит і цироз печінки з синдромом холестазу, збільшує антиоксидантні властивості крові, стабілізує інтерлейкіновий статус, відновлює субпопуляційний вміст лімфоцитів периферійної крові. Найбільш вагомо вплив урсофальку проявляється в регресії астено-вегетативного, больового та диспепсичного, жовтяничного та гепатомегалічного синдромів, зменшенні вмісту малонового альдегіду, зростанні активності супероксиддисмутази при хронічному гепатиті, підвищенні рівня ІЛ-2, зменшенні вмісту колагену IV в крові.

8.При визначенні засобів патогенетичної терапії при хронічному гепатиті та цирозі печінки з синдромом холестазу слід враховувати участь тих чи інших ланок у розгортанні і хронізації запальних і фіброзувальних процесів, опираючись на особливості клініко-лабораторного перебігу, стану ПОЛ та АОС, цитокінового та імунного статусу кожного хворого. Берлітіон і ліпін у хворих на хронічний гепатит з синдромом холестазу мають більшу ефективність при явищах окисного стресу, порушенні системи антирадикального захисту, для відновлення запасів глутатіону, зменшення гіпоксії. Урсофальк у цього контингенту хворих, порівняно з берлітіоном і ліпіном, патогенетично має більший вплив щодо зменшення клінічних і лабораторних проявів холестазу, відновлення мембранного потенціалу, зменшення прозапальних і зростання рівня протизапальних цитокінів, дезактивації фіброзувальних процесів.

Практичні рекомендації

1.Хворі на хронічні дифузні захворювання печінки, які мають синдромологічні ознаки холестазу, потребують допоміжних діагностичних обстежень із визначенням вмісту лужної фосфатази і гамма-глутамілтранспептидази.

2.Для уточнення патогенетичної ланки пошкодження гепатоцитів і еритроцитів вільними радикалами рекомендується визначення стану окисно-відновних систем хворих на хронічний гепатит і цироз печінки - вмісту малонового альдегіду, активності супероксиддисмутази, складових захисної системи глутатіону (каталази, глутатіонпероксидази і глутатіонредуктази) та антиокислювальних ферментів крові (церулоплазміну і насиченості трансферину залізом).

3.Прогностично важливим в оцінці активності перебігу хронічного гепатиту з холестазом є морфометрично доведені такі показники еритроцитів (препарати мазків крові) і гепатоцитів (дослідження біоптатів печінки), як площа профілю клітин, їх периметр, коефіцієнт форми клітини і ядра для гепатоцита).

4.Для діагностики і оцінки активності фіброзувальних процесів рекомендується визначати в плазмі крові рівень колагену IV, який є відбитком перебігу гепатоцелюлярного пошкодження і дисфункції гепатоцитів, макрофагів, зірчастих клітин (клітин Іто).

5.Оскільки прозапальні цитокіни обумовлюють високий рівень підтримання запальних реакцій, ініціюють пролонгацію перебігу хронічних дифузних захворювань печінки, слід визначати рівень ІЛ-1b, TNF-a, INF-g, ІЛ-6, надлишок яких викликає найбільш виражені пошкодження гепатоцитів - некроз, посилений апоптоз.

5.Прогностично несприятливим критерієм у перебігу і прогресуванні хронічного гепатиту і цирозу печінки з синдромом холестазу слід вважати вміст у крові лімфоцитів із кластером диференціації CD 95 (апоптичних), вміст яких рекомендується визначати для оцінки не тільки стану цього різновиду лімфоцитів, але й гепатоцитів.

5.Для корекції змін в антиоксидантній системі, цитокіновій мережі, імунологічному статусі при лікуванні хронічного гепатиту з синдромом холестазу рекомендується на тлі базової терапії призначати берлітіон 300 протягом першого тижня хворим двічі на день: один раз 300 мг у вигляді внутрішньовенного введення ранком і 300 мг ввечері в таблетованому вигляді, з другого тижня - двічі на день 300 мг (таблетка). У разі необхідності лікування продовжувати до 2 міс під контролем основних показників крові.

Задля посилення антигіпоксичної дії, інгібування процесів ПОЛ, мембранопротекторного ефекту, в якості неспецифічного детоксиканта і підвищення неспецифічного імунітету рекомендується застосування ліпіну (внутрішньовенне введення приготованої безпосередньо перед застосуванням емульсії з 0,5 г лецитину-стандарту на 50 мл стерильного ізотонічного розчину натрію хлориду один раз на день, курс застосування - 5 днів).

Через те, що внутрішньопечінковий холестаз в обстежених нами хворих, обтяжує стан гепатоцитів, прискорює їх апоптоз і некроз; активує імунопатологічні реакції, рекомендується включати в схеми лікування ХГХ і ЦПХ урсофальк у дозі по 15 мг/кг маси тіла протягом 1 міс і продовжувати курс лікування під контролем вищевказаних біохімічних, імуноферментних, морфометричних методів дослідження.

1 Дєльцова О.І., Геращенко С.Б., Захараш А.Д., Цеглинська В.М. Застосування компютерної морфометрії в діагностиці захворювань печінки // Вісник проблем біології і медицини. - 2003. - Вип.1. - С.72-73. Здобувач провів забір матеріалу, вивчення біоптатів печінки. Співавтори проф.Дєльцова О.І. і Геращенко С.Б. надавали консультативну допомогу. Доц.Цеглинська В.М. оформляла статтю до друку.

2. Захараш А.Д. Морфометричне дослідження гепатоцитів при хронічному гепатиті // Вісник морфології. - 2005. - 11(1).- С.91-94.

3. Захараш А.Д. Вплив порушення антиоксидантної системи на стан гепатоцитів при хронічних егаптитах з холестатичним компонентом // Науковий вісник Ужгородського університету. - 2005. - вип.25. - С.73-76.

4. Захараш А.Д. Стан еритроцитів крові на фоні порушення системи антиоксидантного захисту у хворих на хронічні гепатити з ознаками холестазу // Буковинський мед. вісник.- 2005. - Т.9, №2. - С.103-104.

5. Захараш А.Д. Особливості клінічного перебігу хронічних гепатитів з холестатичним компонентом // Галицький лікарський вісник. - 2005. - Т.12, число 2. - С.17-19.

6. Захараш А.Д. Цитокіновий профіль крові у хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Світ медицини та біології. - 2005. - №2. -С.33-37.

7. Захараш А.Д. Імунний статус хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Український медичний альманах. - 2005. - №4. - С.66-68.

8. Захараш А.Д. Морфометричне дослідження гепатоцитів при цирозі печінки // Медицина сьогодні і завтра. - 2005. - №4. - С.12-14.

9. Захараш А.Д. Клінічний перебіг холестатичної форми цирозу печінки // Галицький лікарський вісник. - 2005. - Т.12, число 4. - С.105-107.

10. Захараш А.Д. Морфо-функціональний стан гепатоцитів на тлі порушення антиоксидантної системи при холестатичній формі цирозу печінки // Вісник морфології. - 2005. - №11(2). - С.278-280.

11. Захараш А.Д. Імунно-патогістологічні паралелі хронічного гепатиту з ознаками холестазу // Вісник наукових досліджень. - 2006. - №1. - С.27-29.

12. Нейко Є.М., Захараш А.Д., Дєльцова О.І. Патогенетичні особливості перебігу хронічного холестатичного гепатиту // Гастроентерологія. Міжвід. збірник. - Дніпропетровськ:Журфонд, 2006. - Вип.37. - С.115-124. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтори академік АМН України Нейко Є.М. і проф. Дєльцова О.І. надавали консультативну допомогу.

13. Захараш А.Д. Стан мембран гепатоцитів і еритроцитів у хворих на хронічний гепатит із холестатичним компонентом // Морфология. - 2007. - Т.1, №1. - С.70-75.

14. Захараш А.Д. Іунологічні показники хворих на холестатичну форму цирозу печінки // Одеський медичний журнал. - 2006. - №1(93). - С.49-52.

15. Захараш А.Д. Продукція основних імунорегуляторних цитокінів при холестатичній формі цирозу печінки //Таврический медикобиологический вестник. - 2006. - Т.9,№1. - С.52-55.

16. Захараш А.Д. Роль цитокінів в апоптозі гепатоцитів при цирозі печінки // Вісник Сумського державного університету. Серія “Медицина”. - 2006. - №2(86). - С.147-152.

17. Нейко Є.М.Захараш А.Д. Результати лікування хронічного холестатичного гепатиту берлітіоном // Архів клін. медицини. - 2006. - №1. - С.51-53. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

18. Нейко Є.М., Захараш А.Д. Ефективність лікування хронічного холестатичного гепатиту берлітіоном // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №3(36). - С.14-17. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

19 Нейко Є.М., Захараш А.Д. Вплив берлітіону на перебіг холестатичної форми цирозу печінки та антиоксидантного стану хворих // Міжвідом. зб. “Гастроентерологія”, 2006, Дніпропетровськ, вип.38. - С.401-412. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

20. Захараш А.Д. Вплив комплексного лікування берлітіоном і ліпіном у хворих на хронічні дифузні захворювання печінки // Вісник морфології. - 2007. - №13(2). - С.449-452.

21. Нейко Є.М., Захараш А.Д. Ефективність лікування хворих на хронічний холестатичний гепатит урсофальком // Український медичний альманах. - 2007. - Т.10,№3 (додаток). - С.22-24. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз отриманих результатів. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. надавав консультативну допомогу.

22. Захараш А.Д. Урсофальк у лікуванні цирозів печінки з синдромом холестазу // Світ медицини та біології. - 2007. - №3. - С.58-61.

23. Нейко Є.М., Дєльцова О.І., Захараш А.Д., Геращенко С.Б. Гістофізіологія печінки (навчальний посібник). - Івано-Франківськ,2004. - 160 с. Здобувач провів збір матеріалу, аналіз джерел літератури. Співавтор академік АМН України Нейко Є.М. подав ідею написання посібника. Проф.Дєльцова О.І. і проф.Геращенко С.Б. консультували морфологічну частину роботи.

24. Захараш А.Д. Компьютерная морфометрия в диагностике хронического гепатита // РЖГГК. - 2005. - Т.IV, №1. - С.65.

25. Захараш А.Д. Віковий склад хворих на холестатичну форму хронічного гепатиту // Мат-ли конференції молодих вчених з міжнародною участю “Актуальні проблеми геронтології та геріатрії”, присвяченої памяті акад. В.В.Фролькіса. - 2006.- С.59.

26. Захараш А.Д. Клініко-морфологічна характеристика еритроцитів при лікуванні берлітіоном // Мат-ли Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”, присвячена памяті академіка Л.Т.Малої. -2006, Харків. - С.40.

27. Захараш А.Д. Цитокиновый профиль крови больных холестатическим циррозом печени /РЖГГК. - 2006. -Т.XVI, №1. - С.54.

28. Захараш А.Д. Особливості цитокінового статусу хворих на хронічний холестатичний гепатит при лікуванні берлітіоном // Мат-ли ХІ Конгресу СФУЛТ. - Полтава-Київ-Чікаго, 2006. - С.344-345.

29. Захараш А.Д. Стан еритроцитів хворих на холестатичний цироз печінки під впливом лікування берлітіоном // ІХ зїзд ВУЛТ. - Вінниця, 2007. - С.99-100.

Размещено на .ru