Клініко-морфологічні критерії прогресування раку прямої кишки - Автореферат

Покращити результати лікування хворих на РПК можливо завдяки впровадженню індивідуального підходу до призначення передопераційної променевої терапії (ППТ) та адювантної хіміотерапії (АХТ). Підвищити ефективність лікування хворих на рак прямої кишки шляхом індивідуалізації призначення передопераційної променевої терапії та адювантної хіміотерапії за допомогою додаткових критеріїв прогресування. Визначити кількісні значення показників проліферативної активності та експресії індукованої форми синтази оксиду азоту та їх звязок із виживанням хворих на рак прямої кишки. Вивчити взаємозвязок клінічних характеристик та диференціювання пухлини у хворих на рак прямої кишки з показниками проліферативної активності та експресії індукованої форми синтази оксиду азоту. Враховуючи кількісні дані проліферативної активності, експресії індукованої форми синтази оксиду азоту та виживання хворих на рак прямої кишки виділити групу пацієнтів, яким необхідне призначення передопераційної променевої терапії.ІП та концентрація ЯАПК у пухлині вірогідно відрізняються у хворих на РПК, що пережили трьохрічний період спостереження від аналогічних показників у пухлинах хворих на РПК, які загинули від прогресування хвороби впродовж зазначеного терміну (p<0,05). Всі хворі на РПК (за допомогою log-rang критерію) були розділені на пацієнтів з ІП пухлини ?1000Ч103 мм3 та >1000Ч103 мм3. Нами відмічена значна різниця у виживанні хворих на РПК з ІП ?1000Ч103 мм3 та хворих, у яких ІП пухлин перевищував 1000Ч103 мм3. У хворих, що загинули від прогресування РПК, експресія ІСОА відмічалась у 58 (92,1%) (ВІ 84,0%-97,5%) пацієнтів, у 5 хворих (7,9%) експресії ІСОА не відмічено. Окрім того, у хворих з четвертою стадією РПК ПЯ клітин, що діляться значно вище, ніж аналогічний показник у хворих із 1-ю стадією РПК (p<0,01).1 Вивчені найбільш важливі клініко-морфологічні критерії прогресування раку прямої кишки, на основі яких розроблено тактику індивідуального призначення передопераційної променевої терапії та адювантної хіміотерапії. 2 Індекс проліферації у хворих на РПК, що загинули від прогресування склав 1129,4Ч103±39,8Ч103/мм3, у хворих, що вижили індекс проліферації склав 740,4Ч103±23,1Ч103/мм3 різниця між показниками статистично вірогідна (p<0,001). До найбільш значущих у прогностичному відношенні ознак належать: локалізація пухлини у прямій кишці, стадія захворювання, індекс проліферації раку прямої кишки, кількість індукованої форми синтази оксиду азоту у карциномі прямої кишки.

Основний зміст

1 Вивчені найбільш важливі клініко-морфологічні критерії прогресування раку прямої кишки, на основі яких розроблено тактику індивідуального призначення передопераційної променевої терапії та адювантної хіміотерапії.

2 Індекс проліферації у хворих на РПК, що загинули від прогресування склав 1129,4Ч103±39,8Ч103/мм3, у хворих, що вижили індекс проліферації склав 740,4Ч103±23,1Ч103/мм3 різниця між показниками статистично вірогідна (p<0,001).

3 Експресія індукованої синтази оксиду азоту у тих, які вижили, та загиблих від прогресування хворих склала, відповідно, 191,7Ч103±21,2Ч103 і 791,9Ч103±71,5Ч103, різниця між показниками статистично вірогідна (p<0,001).

4 Побудовано математичну модель прогнозу віддалених результатів лікування, чутливість моделі - 84,2% (ВІ 70,6%-94,2%), специфічність - 86,3% (ВІ 77,4%-93,3%). До найбільш значущих у прогностичному відношенні ознак належать: локалізація пухлини у прямій кишці, стадія захворювання, індекс проліферації раку прямої кишки, кількість індукованої форми синтази оксиду азоту у карциномі прямої кишки.

5 Існує слабкий кореляційний звязок (r<0,3) між стадією раку прямої кишки, морфологічними диференціюванням пухлини, кількістю проліферуючих клітин та експресією індукованої синтази оксиду азоту.

6 Передопераційна променева терапія покращує виживання у тих хворих, які на момент початку лікування мають проліферативну активність пухлини >1000Ч103 мкм-3, що після лікування знижується нижче 700Ч103 мкм-3 (p<0,05).

7 Показанням до проведення адювантної хіміотерапії у хворих на рак прямої кишки є високий індекс проліферації (більш ніж 1000Ч103 клітин у мкм-3) та наявність високої експресії індукованої синтази оксиду азоту (більш ніж 700Ч103 клітин у мкм-3).

8 Імуногістохімічне визначення показників проліферативної активності та експресії індукованої форми синтази оксиду азоту викорустовується для індивідуалізації призначення передопераційної променевої терапії та адювантної хіміотерапії у хворих на рак прямої кишки в роботі абдомінальних відділень обласних, районних онкологічних центрів і диспансерів.

1 Показатели пролиферативной активности в колоректальном раке / И.Д. Паламарчук, Ю.М. Колесник, А.П. Колесник, М.А. Орловський, А.М. Сидоренко // Запорожский медицинский журнал. - 2003. - №5_(20). - С. 49-51. Автором проведено визначення та порівняльний аналіз показників проліферативної активності у карциномах та нормальній слизовій оболонці прямої кишки.

2 Якість життя хворих на рак товстої кишки / О.М. Сидоренко, О.П._Колеснік, І.Д. Паламарчук, А.І. Шевченко // Клінічна хірургія. - 2005. - №3. - С. 56-58. Автором викладено сучасний підхід до прогностичного значення якості життя у хворих на рак товстої кишки.

3 Колеснік О.П. Звязок клініко-морфологічних характеристик хворого на рак прямої кишки з проліферативною активністю пухлини // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2005. - С.50-54.

4 Колесник А.П., Паламарчук И.Д., Сидоренко А.М. Молекулярные маркеры прогрессирования колоректального рака // Онкология. - 2006. - Т.8, №1. - С. 13-17. Автор освітив проблему визначення молекулярних маркерів прогнозу у хворих на рак прямої кишки.

5 Паламарчук І.Д., Колеснік О.П. Вплив показників проліферативної активності та експресії індукованої форми синтази оксиду азоту на прогресування раку прямої кишки // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2006. - С. 38-46. Автором проведено визначення звязку показників проліферативної активності та експресії індукованої форми синтази оксиду азоту з виживанням хворих на рак прямої кишки.

6 Колеснік О.П. Призначення передопераційної променевої терапії у хворих на рак прямої кишки // Актуальні питання медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2006. - С. 153-158.

7 Пат. 63732 А, МКИ G 01 N 21/00. Спосіб визначення проліферативної активності пухлин / І.Д. Паламарчук, Ю.М. Колесник, А.В. Абрамов, О.М. Сидоренко, М.О. Орловський, О.П. Колеснік; Запорізький державний медичний університет. - №2003065225; Заявл. 06.06.03; Опубл. 15.01.04, Бюл. № 1. - 2 с. Автор брав участь у розробці способу визначення проліферативної активності у хворих на рак прямої кишки, шляхом використання непрямої реакції імунофлюоресценції та системи компютерного аналізу зображення.

8 Пат. 5175, МКИ 7 G 01 N 21/00. Спосіб визначення експресії індукованої форми синтази оксиду азоту (INOS) в клітинах пухлин прямої кишки / Ю.М. Колесник, І.Д. Паламарчук, О.П. Колеснік, М.О. Орловський; Запорізький державний медичний університет. - №20040705890; Заявл. 16.07.04; Опубл. 15.02.05, Бюл. № 2. - 2 с. Автор брав участь у розробці способу визначення експресії індукованої форми синтази оксиду азоту у хворих на рак прямої кишки, шляхом використання непрямої реакції імунофлюоресценції та системи компютерного аналізу зображення.

9 Паламарчук І.Д., Сидоренко О.М., Колеснік О.П. Проліферативна активність колоректальних карцином // “Онкологія-ХХІ”: Науково-практична конференція з міжнародною участю (9-10 жовтня 2003 р.). - Київ, 2003. - С. 179-180.

10 Колеснік О.П. Іммуногістохімічне визначення проліферативної активності пухлин // “Сучасні проблеми експериментальної онкології”: VI конференція молодих онкологів України (4-5 грудня 2003 р.). - Київ, 2003. - С. 25.

11 Колеснік О.П. Оцінка морфологічних властивостей пухлин // “Молодь - медицині майбутнього”: V міжнародна конференція студентів і молодих вчених (16-18 вересня 2004 р.). - Дніпропетровськ, 2004. - С. 161-162.

12 Паламарчук И.Д., Колесник А.П. Количественный анализ в иммуногистохимии // “Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, пофілактичної медицини та стоматології”: 67-а підсумкова конференція СНТ ім. М.Д.Довгялло (7-9 квітня 2005 р.). - Донецьк, 2005. - С. 25.

13 Паламарчук І.Д., Колеснік О.П. Використання системи компютерного аналізу зображення для оцінки морфологічних властивостей пухлин // “Від фундаментальних досліджень - до прогресу в медицині”: Науково-практична конференція з міжнародною участю (18-20 листопада 2005 р.). - Харків, 2005. - С._158.

14 Колеснік О.П., Паламарчук І.Д. Вплив показників експресії INOS та проліферативної активності пухлини на ефективність передопераційної променевої терапії у хворих на рак прямої кишки // “Сучасні проблеми експериментальної онкології”: VII міжнародна конференція молодих онкологів України (2-3 лютого 2006 р.). - Київ, 2006. - С. 44.

15 Паламарчук І.Д., Колеснік О.П. Вплив клініко-морфологічних характеристик пацієнта на динаміку проліферативної активності раку прямої кишки до і після передопераційної променевої терапії // Український радіологічний журнал. - 2005. - №3. - С. 361-362.

16 Колеснік О.П., Паламарчук І.Д., Чешенко Д.В. Звязок проліферативної активності пухлини з ефективністю передопераційної променевої терапії у хворих на рак прямої кишки // ХІ зїзд онкологів України: Матеріали зїзду (29 травня - 2 червня 2006 р.). - Київ, 2006. - С. 143.

Колеснік О.П. Клініко-морфологічні критерії прогресування раку прямої кишки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07- онкологія. - Донецький державний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2007.

Дисертація присвячена вивченню факторів, повязаних із прогресуванням раку прямої кишки та ефективністю передопераційної променевої терапії і адювантної хіміотерапії.

За допомогою клініко-морфологічних критеріїв прогресування побудована математична модель, що дозволяє на діагностичному етапі прогнозувати перебіг захворювання та виживання хворого. Чутливість побудованої моделі склала 84,2% (ВІ 70,6%-94,2%), специфічність моделі - 86,3% (ВІ 77,4%-93,3%). На тестовій множині чутливість моделі склала 88,9% (ВІ 56,1%-100%), специфічність - 90,5% (ВІ 60,5%-95,1%).

Виділені фактори, від яких залежить ефективність передопераційної променевої терапії та адювантної хіміотерапії. У пацієнтів із низьким індексом проліферації та відсутністю експресії індукованої синтази оксиду азоту передопераційна променева терапія не покращує виживання. У хворих із високим індексом проліферації до початку лікування, при незначному зниженні індексу проліферації після передопераційної променевої терапії, необхідне проведення адювантної хіміотерпії. Також, адювантну хіміотерапію необхідно призначати хворим на рак прямої кишки з високим індексом проліферації та високою експресією індукованої синтази оксиду азоту.

Ключові слова: рак прямої кишки, передопераційна променева терапія, адювантна хіміотерапія.

Колесник А.П. Клинико-морфологические критерии прогрессирования рака прямой кишки. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07-онкология. - Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2007.

Цель данной работы заключалась в повышении эффективности лечения больных раком прямой кишки путем индивидуализации назначения предоперационной лучевой терапии и адъювантной химиотерапии с помощью дополнительных критериев прогрессирования.

Объектом исследования был 181 пациент с раком прямой кишки, который проходил обследование и лечение в Запорожском областном клиническом онкологическом диспансере с 2002 по 2004 год.

В качестве дополнительных маркеров прогрессирования рака прямой кишки были выбраны маркеры пролиферации и экспрессии индуцируемой формы синтазы оксида азота.

С целью определения показателей пролиферативной активности и экспрессии индуцированной формы синтазы оксида азота использовали непрямой метод иммунофлюоресценции с первичными антителами к ядерному антигену пролиферирующих клеток и к индуцированной форме синтазы оксида азота и вторичными антителами к мышиным IGG (FITC conjugate), производства Sigma chemical (USA).

Изображение, полученное на флюоресцентном микроскопе Axioskop, объектив 40х, с помощью высокочувствительной видеокамеры вводили в систему анализа изображения. Для оценки пролиферативной активности и экспрессии индуцированной формы синтазы оксида азота рассчитывали количество иммунопозитивных клеток в 1 мм3 (тыс./мм3), площадь ядра, или цитоплазмы иммунопозитивных клеток (мкм2), содержание и концентрацию иммунореактивного материала в иммунореактивных клетках.

Статистическая обработка материалов исследования проводилась согласно современных международных стандартов практики проведения клинических исследований.

После определения прогностической значимости клинико-морфологических факторов была построена математическая модель прогнозирования отдаленных результатов лечения.

Выделены четыре наиболее значимые факторные признаки: локализация опухоли в прямой кишке, стадия заболевания, индекс пролиферации, количество индуцируемой синтазы оксида азота в опухоли прямой кишки.

На учебном множестве чувствительность построенной модели составила 84,2% (ДИ 70,6%-94,2%), специфичность модели - 86,3% (ДИ 77,4%-93,3%). На тестовом множестве чувствительность модели составила 88,9% (ДИ 56,1%-100%), специфичность - 90,5% (ДИ 60,5%-95,1%). Не выявлено статистически значимых отличий чувствительности и специфичности модели между учебным и тестовым множеством (p>0,85), что свидетельствует об адекватности построенной модели.

Исходя из анализа математической модели, можно сделать вывод о том, что чем больше значение изменяющихся величин (стадия заболевания, индекс пролиферации рака прямой кишки, количество индуцируемой синтазы оксида азота в опухоли), тем меньше вероятность у больного пережить один год наблюдения.

Наиболее благоприятным в прогностическом отношении является локализация опухоли в ректосигмоидном отделе прямой кишки (поскольку свободный член при этом имеет наибольшее значение - 1,55). Наименее благоприятной в прогностическом значении является локализация опухоли в анальном канале (свободный член при этом имеет наименьшее значение - 1,13).

Оценено влияние прогностических факторов на эффективность предоперационной лучевой терапии и адъювантной химиотерапии. Наиболее значительное влияние на эффективность предоперационной лучевой терапии имеет пролиферативная активность и уровень экспрессии индуцированной формы синтазы оксида азота. Так, у больных с индексом пролиферации более 1000Ч103 клеток в мкм-3 до начала лечения необходимо обязательно оценивать пролиферативную активность после лечения. При незначительном снижении индекса пролиферации после предоперационной лучевой терапии необходимо дополнительное назначение адъювантной химиотерапии. У пациентов с индексом пролиферации ниже 1000Ч103 клеток в мкм-3 и отсутствием экспрессии индуцированной формы синтазы оксида азота возможно не проводить предоперационную лучевую терапию. Адъювантную химиотерапию необходимо проводить всем пациента с раком прямой кишки при высоком индексе пролиферации (>1000Ч103 мкм-3) и наличием высокой экспрессии индуцированной формы синтазы оксида азота (>700Ч103 мкм-3).

Ключевые слова: рак прямой кишки, предоперационная лучевая терапия, адъювантная химиотерапия.

Kolesnik A.P. Cliniko-morfologycal criterea of progression cancer of rectum. - A manuscript.

Dissertation for the candidate of medical science degree in speciality 14.01.07 - Oncology. - Donetsk State Medical University named after M.Gorky, Donetsk, 2007.

Dissertation is devoted to study factors wich related with progression rectal cancer and efficacy preoperative radiotherapy and adjuvant chemotherapy.

Linear discriminant classification model was builded with help clinico-morphologycal criteria. It help making prognosis for patient with rectal cancer on diagnostic phase. Sensitivity of model was 84.2% (CI 70.6%-94.2%), specificity of model - 86.3% (CI 77.4%-93.3%). In test multitude sensitivity of model was 88.9% (CI 56.1%-100%), specificity of model - 90.5% (CI 60.5%-95.1%).

Patient, who has low proliferating index and absence induced form nitrogen oxide sintase, hast effect from preoperative radiotherapy. Patient, who has high proliferating index before treatment, reguired to assessment proliferation after preoperative radiotherapy. If after treathment index proliferation was high and not decriased, patient to has need adjuvant chemotherapy.

Furthermore, patient with high proliferation and high expression inducible form nitrogen oxide sintase reguired adjuvant chemotherapy too.

Key words: rectal cancer, preoperative radiotherapy, adjuvant chemotherapy.

Размещено на .ru