Клініко-морфологічні критерії діагностики і терапії псоріазу - Автореферат

Неухильне зростання захворюваності на псоріаз, особливо на тяжкі інвалідизуючі форми, значна їх поширеність, відсутність єдиної концепції етіопатогенезу і неадекватність лікування вимагає оптимізації індивідуалізованої патогенетично спрямованої терапії та надає проблемі цього дерматозу все більшої актуальності [Беляев Г.М. с соавт., 1996; Козин В.М., 2001; Кутасевич Я.Ф., 2002; Кунгуров Н.В., 2002; Немчанінова О.Б., 2004; Глухенький Б.Т., 2005; Baker H., 1994]. У звязку з цим про псоріаз говорять не як про ізольоване шкірне захворювання, а як про системну (псоріатичну) хворобу з домінуючими проявами на шкірі [Козин, 2001; Кунгуров Н.В. с соавт., 2002; Немчанінова О.Б., 2004]. В останні десятиліття для підтвердження або виявлення різних форм псоріазу, а також визначення предикторів лікувального патоморфозу в усьому світі широко використовують морфологічні методи діагностики, які допомагають визначити глибину патологічних змін, їх безповоротність, що визначаються внутрішньоклітинними процесами, вивчення яких можливе за допомогою електронної мікроскопії, імуногістохімії (ІГХ) і лектиногістохімії. Незважаючи на велику кількість запропонованих методів лікування хворих на псоріаз, часто не враховують мультифакторіальності захворювання, наявність метаболічних порушень в організмі, що мають недостатню ефективність, викликають небажані побічні реакції та ускладнення [Косухин, 1999; Feletar M. et al., 2004; Hagemann I. et al., 1996; Mease P. et al., 2005; Nicas S.T. et al., 2005] Дисертантом вивчено клінічні прояви тяжкої форми псоріазу та морфологічні зміни в біоптатах шкіри з урахуванням наявності метаболічних порушень у процесі лікування, аналізовано гістологічні, електронномікроскопічні та імуногістохімічні дослідження, запропоновано алгоритм лікування хворих на псоріаз, резистентних до терапії.Для вирішення поставлених завдань досліджували 90 хворих на псоріаз з прогресуючою стадією (індекс Pasi >20), з артропатичною та еритродермічною формами. До першої групи (основної групи) увійшли хворі на псоріаз, які отримували на фоні традиційного лікування метотрексат дозою 7,5 мг/тиж. До другої групи (група порівняння) увійшли хворі, які отримували традиційну терапію, що включала дезінтоксикаційні засоби, вітаміни, протизапальні нестероїдні препарати, хондропротектори, зовнішнє лікування (n=45). У стадії регресу кількість хворих переважала в основній групі (18 хворих), а в групі порівняння відзначали тільки у 6-ти хворих. З метою виявлення предикторів лікувального патоморфозу псоріазу, який виникає під впливом проведеної терапії за стандартною методикою та із застосуванням метотрексату, брали зразки ураженої шкіри хворих на псоріаз до лікування, на 21-24 добу лікування, а також зразки нормальної шкіри, узяті від здорових донорів при пластичних операціях (n=20).У дисертації наведено теоретичне та практичне обґрунтування та нове вирішення наукової задачі, що полягає у визначенні діагностичних критеріїв лікувального патоморфозу та підвищенні ефективності лікування тяжких хворих на псоріаз з урахуванням метаболічного синдрому. Клініко-лабораторне обстеження 90 хворих на псоріаз показало високу захворюваність на псоріаз переважно у осіб середнього віку. У хворих на псоріаз, резистентних до терапії, відзначали деструктивні зміни кератиноцитів базального, шипуватого та рогового шарів, виражені ознаки проліферації базальних клітин, наявність апоптотичних тілець, присутність лімфоцитів з домішкою плазматичних і тучних клітин, що підтверджує участь імунних клітин у патогенезі псоріазу. При імуногістохімічному дослідженні з маркером Ki-67 встановлено, що динамічне зниження проліферативної активністі залежить від стадії лікувального патоморфозу і більш виражене у основній групі, що свідчить про ефективне лікування метотрексатом і сприяє відновленню структури і функції шкіри хворих на псоріаз. При вивчені перерозподілу лектинів у групі хворих, резистентних до метотрексату, у прогресуючій стадії кількість рецепторів лектину зародків пшениці, лектину сої, лектину сочевиці та лектину золотого дощу збільшується, сіальовані (рецептори лектину бузини чорної) зменшуються, бета-D-галактоконюгати (рецептори лектину арахісу) перерозподіляються, що може бути критерієм оцінки резистентності до терапії.

Основний зміст роботи

У дисертації наведено теоретичне та практичне обґрунтування та нове вирішення наукової задачі, що полягає у визначенні діагностичних критеріїв лікувального патоморфозу та підвищенні ефективності лікування тяжких хворих на псоріаз з урахуванням метаболічного синдрому.

1. У звязку з невизначеністю основних клітинних механізмів з урахуванням метаболічних порушень при прогресуючій стадії псоріазу актуальним є поглиблене вивчення лікувального патоморфозу для прогнозування перебігу тяжких форм захворювання на псоріаз та підбору адекватної терапії.

2. Клініко-лабораторне обстеження 90 хворих на псоріаз показало високу захворюваність на псоріаз переважно у осіб середнього віку. Тяжкість перебігу зумовлена вираженістю та поширеністю шкірного процесу, ступенем тяжкості артропатії, частотою рецидивів, хронізацією захворювання, а також наявністю і характером супутньої патології. Застосування метотрексату в основній групі хворих виявилося більш ефективним, ніж лише традиційна терапія у групі порівняння (86,7% і 40,0% відповідно). У пацієнтів з метаболічними порушеннями відзначається резистентність до метотрексату дозою 7,5 мг/тиж.

3. Аналіз світлового та електронномікроскопічного дослідження відбиває динаміку і стадійність патологічного процесу в умовах лікувального патоморфозу псоріазу незалежно від методу лікування. У хворих на псоріаз, резистентних до терапії, відзначали деструктивні зміни кератиноцитів базального, шипуватого та рогового шарів, виражені ознаки проліферації базальних клітин, наявність апоптотичних тілець, присутність лімфоцитів з домішкою плазматичних і тучних клітин, що підтверджує участь імунних клітин у патогенезі псоріазу. Стаціонарна стадія характеризується як деструктивними, так і дистрофічними змінами кератиноцитів і наявністю помірної проліферації клітин базального шару. Незважаючи на низьку проліферативну активність базальних клітин при осередкових змінах дистрофічного характеру у стадії регресу, повного відновлення ультраструктурних елементів не відбувається, що свідчить про готовність клітин до маніфестації захворювання.

4. При імуногістохімічному дослідженні з маркером Ki-67 встановлено, що динамічне зниження проліферативної активністі залежить від стадії лікувального патоморфозу і більш виражене у основній групі, що свідчить про ефективне лікування метотрексатом і сприяє відновленню структури і функції шкіри хворих на псоріаз. Відсутність терапевтичного ефекту на проведене лікування прогнозується при значеннях нижче 34,5±2,1% позитивних клітин.

Встановлено прогностичні критерії апоптозу у хворих на псоріаз, резистентних до метотрексату, які повинні бути не нижчими за такі показники експресії маркерів CD95 - 79,2±2,7%, p53 - 17,2±1,6% та експресії Bcl2 не вище 23,7±1,1%. У стадії регресу в обох групах зберігається низький ступінь експресії маркерів CD95, p53, Bcl2, але кількість позитивних клітин у групі порівняння вища, що може стати пусковим механізмом для маніфестації захворювання.

5. Наявність високої експресії цитокератинів 34 Е 12 у всіх шарах епідермісу на мембранах, у цитоплазмі та каріоплазмі епідермоцитів підтверджує порушення кератинізації і диференціювання кератиноцитів у процесі лікування, що є одним з критеріїв неадекватності проведеної терапії, у тому числі і метотрексатом. Зниження експресії цитокератинів 34 Е 12 свідчить про нормалізацію диференціювання ороговілого епітелію і ефективності проведеної терапії.

6. При вивчені перерозподілу лектинів у групі хворих, резистентних до метотрексату, у прогресуючій стадії кількість рецепторів лектину зародків пшениці, лектину сої, лектину сочевиці та лектину золотого дощу збільшується, сіальовані (рецептори лектину бузини чорної) зменшуються, бета-D-галактоконюгати (рецептори лектину арахісу) перерозподіляються, що може бути критерієм оцінки резистентності до терапії. Збереження слабо вираженої реакції перерозподілу лектинів у стадії регресу підтверджує гіпотезу про готовність шкіри до активації псоріатичного процесу при дії тригерних чинників.

7. У пацієнтів, резистентних до метотрексату (13,3%), виявлено ознаки метаболічних порушень, що посилюють перебіг основного захворювання. Обсяг терапевтичних заходів у хворих цієї категорії має бути диференційованим і персоніфікованим, ураховувати діапазон вісцеральних проявів, метаболічних порушень, тяжкість і характер перебігу дерматозу. Інтенсивна терапія збільшеними дозами метотрексату у поєднанні з антиметаболічною терапією дозволяє досягти позитивних результатів і стійкої ремісії.

Практичні рекомендації

1. З метою оцінки адекватності проведеної терапії тяжких форм псоріазу, доцільно враховувати не тільки клінічні, але й морфологічні критерії лікувального патоморфозу, що включають визначення кількості клітин з маркерами позитивної та негативної реакції апоптозу кератиноцитів і рівень їх проліферації.

Пропоновано використовувати для діагностики резистентності лікувального патоморфозу такі показники: Ki-67 - 34,5±2,1% до 40,6±1,6%; CD95 - 79,2±2,7% до 92,5±2,3%; р 53 - 17,2±1,6% до 24,3±1,5%; Bcl2 - 23,7±1,1% до 17,4±1,4%.

2. Запропонований алгоритм діагностичних критеріїв може бути підґрунтям подальших наукових досліджень, а також використаний для широкого застосування у практичній охороні здоровя як критерій прогнозування ефективності лікування.

3. Виділення метаболічного синдрому має важливе клінічне та прогностичне значення. У комплексному лікуванні псоріазу, як доповнення до базисної терапії, рекомендується застосування препаратів, що впливають на основні ланки метаболічного синдрому. Запропонована комплексна терапія повинна включати антиметаболічні препарати залежно від превалювання супутньої патології.

4. У комплексному призначенні патогенетичної терапії хворим на тяжкі форми псоріазу з метаболічним синдромом рекомендованою є доза МТ 15 мг/тиж.

1. Жумыкина О.И. Апоптоз при различных стадиях псориаза / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, Е.Ю. Шаповалова // Таврический медикобиологический вестник. - 2006. - Т 9, № 4. - С.50 - 52.

2. Жумыкина О.И. Изменение индекса пролиферации кератиноцитов при различных стадиях течения псориаза / О.И. Жумыкина, Е.Ю. Шаповалова, О.А. Притуло // Проблемы достижения и перспективы развития медикобиологических наук и практического здравоохранения: Труды КГМУ - Симферополь: Издательский центр КГМУ, 2006. - Т. 142, Ч.1. - С.28 - 31.

3. Жумыкина О.И. Применение лектиновой гистохимии для определения локализации гликополимеров кожи в разных стадиях псориаза /О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, Е.Ю. Шаповалова // Таврический медикобиологический вестник. - 2007. - Т.10, № 4 - С.19 - 23.

4. Жумыкина О.И. Влияние стандартного лечения разных стадий псориаза на локализацию гликополимеров в коже / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, Е.Ю. Шаповалова // Проблемы, достижения перспективы развития медико-бологических наук и практического здравоохранения: Труды КГМУ. - Симферополь: Издательский центр КГМУ, 2007. - Т.143, Ч. VI - С.28 - 32.

5. Zhumykina O.I. Proliferation, apoptosis and its negative regulator BCL - 2 at different stages of psoriasis / O. I Zhumykina, O.A. Pritylo, Ye.Yu. Sapovalova // Таврический медикобиологический вестник. - 2007. - Т 10, № 3. - С.103 - 105.

6. Жумыкина О.И. Иммуноморфологическая оценка нарушений дифференцировки клеток в коже больных псориазом при лечении метатрексатом / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, А.К. Загорулько, Т.Г. Филоненко // Патологія. - 2008. - Т.5, №1. - С.76 - 79.

7. Жумикіна О.І. Клініко-морфологічна характеристика шкіри хворих псоріазом, резистентних до лікування метотрексатом / О.І.Жумикіна, О.А. Притуло, О.К. Загорулько, Т.Г. Філоненко // Світ медицини та біології. -2008. - №2, Ч.2 - С.50 - 54.

8. Жумыкина О.И. Псориатическая болезнь: клинический полиморфизм и дозозависимый эффект болезнь-модифицирующего препарата / О.И. Жумыкина // Таврический медикобиологический вестник. - 2008. - Т.11, № 3. - С.193 - 197.

9. Жумыкина О.И. Особенности апоптоза при псориазе / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, М.В. Нгема, Д.В. Прохоров // Український журнал дерматології венерології косметології. - 2005. - №3 .- С. 132.

10. Жумыкина О.И. Иммуноморфологическая оценка нарушений дифференцировки в коже больных псориазом при лечении метотрексатом / О.И. Жумыкина, О.А. Притуло, А.К. Загорулько, Т.Г. Филоненко // V Научно-практическая конференция. "Актуальные вопросы патологии кожи и урогенитальных инфекций". - Одесса, 2007. - С. 25 - 26.

11. Жумыкина О.И. Лектиногистохимические маркеры в диагностике псориаза / О.И. Жумыкина // Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених дерматовенерологів післядипломної освіти. - Київ, 2007 - С.23 - 24.

12. Жумыкина О.И. Особенности ультраструктурной организации кератиноцитов при различных стадиях псориаза. / О.И. Жумыкина // Материалы 79-й межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых КГМУ им. С.И. Георгиевского "Теоретические и практические аспекты медицины". - Симферополь, 2007. - С. 21 - 22.

13. Жумыкина О.И. Морфологическая оценка кожных проявлений у больных с псориазом резистентных к лечению метотрексатом / О.И. Жумыкина // Материалы 80-й международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых. "Теоретические и практические аспекты медицины". - Симферополь, 2008. - С.19.

Размещено на .ru