Клініко-фармакологічна взаємодія прoпофолу та анальгетиків з модифікаторами мікросомальних моноокcигеназ - Автореферат

Завданням номер один для анестезіолога залишається проведення безпечної анестезії шляхом адекватного вибору сучасних методик основних складових багатокомпонентної анестезії: виключення свідомості, досягнення анальгезії, вегетативної блокади, міоплегії, післяопераційного знеболення та інше [Михайлова Е. В. и др., 2004; Михельсон В. А. и др., 2007]. В багатьох відділеннях анестезіології України, посилаючись на простоту методу, широко проводять наркоз з використанням пропофолу, ефекти якого відрізняються таким якостями як швидкий початок та закінчення дії, достатня керованість анестезією. Слід зазначити, що використання пропофолу може супроводжуватися розвитком «синдрому інфузії пропофолу», якій є часто фатальним станом, так як для нього типові серцево-судина недостатність, метаболічний ацидоз [Farag E. et al., 2005], недостатня перфузія тканин, гіпоксія, гепатомегалія, гостра печінкова та ниркова недостатність, а також гострий некроз скелетних мязів [Kam P. C. et al., 2007; Papaioannou V. et al., 2008; Kneiseler G. et al., 2010]. Westhout F. D. та інші вчені повідомили про розвиток «синдрому інфузії пропофолу» у дітей при його використанні стандартними дозами (3-3,5 мг/кг) і при короткому введенні (менше 2 год) [Westhout F. D. et al., 2010]. Оцінити клінічну ефективність та безпечність пропофолу залежно від тривалості його введення та сумісного застосування з анальгетиками різного механізму дії: кеторолаком, диклофенаком, буторфанолом та трамадолом у дітей на різних етапах анестезіологічного забезпечення.Анестезіологічне забезпечення проводили при наступних хірургічних втручаннях: діагностичні та лікувальні бронхоскопії з приводу патології органів дихання - 63 пацієнта (49,6 %), діагностичні фіброгастодуоденоскопії - 12 пацієнтів (9,4 %), оперативні втручання з приводу патології щелепно-лицевої зони - 11 пацієнтів (8,7 %), з приводу онкологічної патології - 34 пацієнта (26,7 %) та невеликі за обємом хірургічні втручання - 7 пацієнтів (5,6 %). Першу групу складали пацієнти, які отримували лише пропофол (Дипрофол, «Фармак», Україна) за схемою: індукційна доза 3 мг/кг внутрішньовенно, підтримка анестезії безперервна інфузія пропофолу за схемою: 12 мг/кг/год протягом 10 хв після введення індукційної дози препарату; 9 мг/кг/год протягом наступних 10 хв і далі по 6 мг/кг/год до закінчення оперативного втручання [Михельсон В. А. и др., 2007]. В другій групі пацієнтам вводили пропофол разом з трамадолом (Трамадол, «Здоровя», Україна) дозою 30 мг внутрішньомязово; в третій групі - пропофол разом з кеторолаком дозою 30 мг внутрішньомязово (Кетолонг, «Дарниця», Україна). Першу групу складали 13 пацієнтів, у яких тривалість введення пропофолу була менш 1 год, другу групу - 10 хворих з тривалістю введення пропофолу менше 2 год і в третій групі (10 пацієнтів) - тривалість інфузіі пропофолу складала більше 2 год. Інгібування ізоформ цитохрому Р-450 викликали введенням тваринам інгібітору широкого спектру дії циметидину («Балканфарма», Болгарія) (100 мг/кг в/ш 1 раз/добу протягом 5 днів), переважного інгібітора CYP3A кетоконазолу (ЗАО «Лекхім-Харків», Україна) дозою 150 мг/кг в/ш 1 раз/добу протягом 4 днів та інгібітору CYP2Е1 діетилдітіокарбамату («Fluka», США) дозою 200 мг/кг в/ш 1 раз/добу протягом 2 днів, переважного інгібітору CYP1A2 норфлоксацину («Здоровя», Україна) в/ш дозою 200 мг/кг протягом 4 дні та пентоксифіліну («Дарниця», Україна) в/о дозою 10 мг/кг 1 раз/добу протягом 7 днів [Качула С. О. та інші, 2004].Тривале введення пропофолу (більш 2 год) у дітей призводить до посилення гемодинамічних змін (зниження САТ на 16 %), збільшує час післянаркозної депресії (до 20 хв), виявляє певну гепатотоксичну дію (збільшення активності АСАТ в 1,88 і 1,62 та ?-амілази 1,62 і 1,59 рази порівняно з аналогічними показниками 1-ої (до 60 хв введення) та 2-ої груп (до 120 хв введення). Премедикація кеторолаком подовжує час післянаркозного відновлення свідомості (до 20 хв), стабілізує рівень BIS-сигналу зменьшує гепатоксичні прояви, а трамадолом, навпаки, посилює гемодинамичний вплив пропофолу (знижує САТ на 20 %), а також викликає більш глибокі зміни в рівні BIS-сигналу та посилює гепатотоксичний вплив (збільшуєтся активність в сироватці крові АСАТ в 1,52 рази, активності ?-амілази в 1,44 рази). Ранніми предикторами загрози виникнення «синдрому інфузії пропофолу» у дітей є тривала інфузія пропофолу, стать та вік пацієнтів, одночасне застосування з опіоїдними анальгетиками (буторфанол та трамадол) та інгібіторами цитохрому Р450 (норфлоксацин та пентоксифілін), які викликають гіпертригліцеридемію, помірне зростання активності АСАТ, АЛАТ і ?-амілази. В експерименті тривале (18-годинне) введення тваринам пропофолу викликало розвиток «синдрому інфузії пропофолу», який маніфестує порушеннями обміну ліпідів, ураженням функції печінки та підшлункової залози та морфологічними змінами в паренхимі печінки у вигляді ділянок некротично змінених гепатоцитів у центролобулярних зонах з порушенням балкової структури та різко вираженими ознаками жи

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ