Клінічне значення тканинних калікреїнів у прогнозі та визначенні тактики комбінованого лікування раку яєчників - Автореферат

Рак яєчників (РЯ) у структурі онкопатології жінок посідає сьоме місце (4-6%), а серед злоякісних новоутворень жіночих статевих органів третє місце після раку тіла та раку шийки матки (Карташов С.М. і співавт., 2008; Прокопенко П.Г., Терентьєв А.А., 2009). У звязку із цим не припиняється розробка нових методів раннього виявлення злоякісних новоутворень яєчників за допомогою ідентифікації молекулярно-біологічних речовин, що беруть участь у проліферації клітин, їх диференціації, ангіогенезі, у процесах інвазії і метастазування (Антонеева И.И., 2008; Щербина О.В., 2008; Aimes R.T. et al.; Del Rosso M., 2002). Аналіз публікацій, присвячених вивченню можливості використання сімейства калікреїнів для діагностики й прогнозу злоякісних новоутворень яєчників, свідчить про найбільшу перспективність для цієї мети HK5 і HK13. Даний калікреїн виявлений у багатьох тканинах, особливо в шкірі, молочній і слинній залозах, у стравоході, у молоці жінок, що годують, а також у сироватці крові, асцитичній рідині й у тканинах яєчників і передміхуровій залозі, уражених неопластичним процесом (Yousef G.M., et al., 2002, 2003; Korbakis D., Gregorakis Кількісний аналіз HK13 свідчить, що вміст HK13 у тканинах злоякісної пухлини яєчників (ПЯ) на 50 % нижче, ніж у нормальних тканинах і при доброякісних пухлинах, що свідчить про його можливу цінність як біомаркера РЯ (ScorilasОбстежено 62 хворих на РЯ, які знаходилася на лікуванні в 2004-2007 рр. Середній вік хворих склав 58,0 ± 10,9 років (від 33 до 83 років). Уміст досліджуваних калікреїнів у хворих на РЯ в залежності від гістологічної структури пухлини, ступеня її диференціювання та від стадії захворювання показало наступне: середній вміст HK5 у цитозольному екстракті серозного гістотипу пухлини склав 0,91 ± 0,07 нг/мг білка; при муцинозній аденокарциномі - 0,51 ± 0,06 нг/мг білка; при ендометріоїдній аденокарциномі - 1,01 ± 0,29 нг/мг білка; при світлоклітинній аденокарциномі - 1,21 ± 0,34 нг/мг білка (рис. При аналізі рівня експресії калікреїнів у залежності від ступеня диференціювання пухлини встановлено, що в тканині високодиференційованих ПЯ концентрація HK5 склала в середньому 0,37 ± 0,06 нг/мг білка, в помірнодиференційованих - 0,87 ± 0,10 нг/мг білка; у низькодиференційованих - 1,02 ± 0,07 нг/мг білка, у недиференційованих пухлинах - 2,12 ± 0,53 нг/мг білка (Р<0,001). Крім цього, встановлено, що середнє значення вмісту HK5 у хворих на РЯ року, що більше прожили, було в два рази менше, ніж у тих, що прожили менше року (0,69 ± 0,07 і 1,55 ± 0,12 нг/мг білка); у тих, що прожили більше двох років, у порівнянні з тими, що прожили менше двох років (0,54 ± 0,05 і 1,43 ± 0,11 нг/мг білка); у тих, що прожили більше трьох років у порівнянні з тими, що прожили менше трьох років у (0,46 ± 0,06 і 1,30 ± 0,13 нг/мг білка). Рівень HK13 у тих, що прожили більше року - 0,73 ± 0,08 у порівнянні з тими, що прожили менше року - 0,21 ± 0,04 нг/мг білка; у тих, що прожили більше двох років більше - 0,83 ± 0,07 нг/мг білка в порівнянні з тими, що прожили менше двох років 0,28 ± 0,04 нг/мг білка; і 0,90 ± 0,06 і 0,34 ± 0,05 нг/мг білка в тих, що прожили більше трьох років і тих, що прожили менше трьох років, відповідно.Дисертаційна робота містить нове вирішення актуального завдання сучасної онкогінекології - підвищення ефективності комбінованого лікування хворих на рак яєчників шляхом індивідуалізації тактики лікування на підставі аналізу вмісту калікреїнів 5 і 13 у пухлинній тканині. Виявлено достовірне підвищення вмісту HK5 і тенденцію до зниження HK13 за мірою зниження ступеня диференціювання й зі збільшенням стадії оваріального раку. Статистично значимих змін концентрації калікреїнів у залежності від гістотипу злоякісного новоутворення яєчників не виявлено. При аналізі виживаності хворих на оваріальний рак виявлена достовірна негативна висока кореляція виживаності і вмісту HK5 (rs= - 0,705), що перевищує силу кореляції виживаності зі ступенем диференціювання і стадією захворювання, а також слабка позитивна достовірна кореляція з рівнем HK13 у тканинах злоякісних новоутворень яєчників (rs=0,453). Зміна схеми адювантної хіміотерапії з урахуванням несприятливого прогнозу виживаності на підставі високого рівня експресії HK5 і низького рівня експресії HK13 дозволило збільшити середню тривалість життя хворих на 5,3 міс., а тривалість безрецидивного періоду на 6,1 міс.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Дисертаційна робота містить нове вирішення актуального завдання сучасної онкогінекології - підвищення ефективності комбінованого лікування хворих на рак яєчників шляхом індивідуалізації тактики лікування на підставі аналізу вмісту калікреїнів 5 і 13 у пухлинній тканині.

1. У тканинах злоякісних пухлин яєчників вміст HK5 вірогідно вище (0,87 ± 0,09 нг/мг білка), а HK13 вірогідно нижче (0,60 ± 0,07 нг/мг білка) у порівнянні з тканиною доброякісних пухлин яєчників (0,25 ± 0,05 нг/мг білка і 1,09 ± 0,35 нг/мг білка, відповідно).

2. Виявлено достовірне підвищення вмісту HK5 і тенденцію до зниження HK13 за мірою зниження ступеня диференціювання й зі збільшенням стадії оваріального раку. Статистично значимих змін концентрації калікреїнів у залежності від гістотипу злоякісного новоутворення яєчників не виявлено.

3. При аналізі виживаності хворих на оваріальний рак виявлена достовірна негативна висока кореляція виживаності і вмісту HK5 (rs= - 0,705), що перевищує силу кореляції виживаності зі ступенем диференціювання і стадією захворювання, а також слабка позитивна достовірна кореляція з рівнем HK13 у тканинах злоякісних новоутворень яєчників (rs=0,453).

4. Чутливість методу прогнозування виживаності хворих на РЯ шляхом одночасної оцінки експресії HK5 і HK13 у пухлинній тканині підвищується зі збільшенням терміну спостереження. Його специфічність залишається стабільно високою. Оцінка рівня експресії тканинних калікреїнів є інформативним методом прогнозування виживаності хворих на РЯ. Найбільш несприятливим прогностичним фактором є наявність пухлини із вмістом HK5 вище 0,4 і HK13 нижче 0,7 нг/мг білка.

5. Зміна схеми адювантної хіміотерапії з урахуванням несприятливого прогнозу виживаності на підставі високого рівня експресії HK5 і низького рівня експресії HK13 дозволило збільшити середню тривалість життя хворих на 5,3 міс., а тривалість безрецидивного періоду на 6,1 міс.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

В результаті наших досліджень виникли ряд практичних рекомендацій: 1. Для розробки тактики комбінованого лікування хворих зі злоякісними новоутвореннями яєчників доцільним є визначення рівня експресії калікреїну 5 і калікреїну 13 у пухлинній тканині для визначення прогнозу виживаності хворих. Несприятливий прогноз визначається високим рівнем експресії калікреїну 5 (вище 0,4 нг/мг білка) і низьким рівнем експресії калікреїну 13 (нижче 0,7 нг/мг білка).

2. При несприятливому прогнозі результату захворювання необхідна корекція адювантної хіміотерапії убік більш агресивних схем з обліком низької обєктивної відповіді при використанні стандартних методів лікування.

1. Ивченко, А.Л. Индивидуализация тактики лечения больных раком яичников в зависимости от уровня тканевых калликреинов [Текст] / А.Л. Ивченко // Междунар. мед. журн. - 2009. - Т. 15, № 3 (59). - С. 103-105.

2. Ивченко, А.Л. Содержание калликреинов в тканях злокачественных новообразований яичников [Текст] / А.Л. Ивченко, Ю.А. Винник // Проблеми медичної науки та освіти. - 2009. - № 1. - С. 53-55. (Здобувачем проведено огляд літератури, зібрано клінічний матеріал і проведено обробку, написана та підготовлена до друку робота.)

3. Ивченко, А.Л. Прогностическое значение содержания калликреинов в цитозольном экстракте злокачественных опухолей яичников [Текст] / А.Л. Ивченко, Ю.А Винник // Харківська хірургічна школа. - 2009. - № 1. - С. 62-64. (Здобувачем проведено огляд літератури, зібрано клінічний матеріал і проведено обробку, написана та підготовлена до друку стаття.)

4. Ивченко, А.Л. Влияние клинико-морфологических особенностей и уровня тканевых калликреинов на выживаемость больных раком яичников [Текст] / А.Л. Ивченко, Ю.А Винник // Практична медицина. - 2009. - Т. XV, № 3. - С. 72-75. (Здобувачем проведено огляд літератури, зібрано клінічний матеріал і проведено обробку, написана та підготовлена до друку стаття.)

5. Івченко, О.Л. Тканьові калікреїни - перспективний біомаркер раку яєчників [Текст] / О.Л. Івченко // Медична наука: сучасні досягнення та інновації : матеріали наук.-практ. конф. вчених. - Харків, 2008. - 41 с.

6. Ивченко, А.Л. Прогностическое значение уровня тканевых калликреинов и клинико-морфологических факторов у больных раком яичников [Текст] / А.Л. Ивченко, Ю.А. Винник // Інтеграційні ініціативи в акушерстві та гінекології : тези доп. VII наук.-практ. конф. - Львів, - 2009. - С. 13. (Здобувачем проведено аналіз та статистичну обробку результатів, підготовлено тези).