Катехоламінергічні механізми знеболюючої дії неопіоїдних анальгетиків - Автореферат

Проблема регуляції больової чутливості стає все більш актуальною, займає одне з центральних місць в сучасній біології та медицині, а також є предметом широких міждисциплінарних досліджень (А.М. У звязку з цим, в усьому світі проводяться широкомасштабні дослідження по створенню нових підходів до фармакотерапії больових синдромів на основі більш детального вивчення механізмів регуляції больової чутливості, пошуку нових анальгетиків. Суттєва роль в механізмах формування болю належить ноцицептивній та ендогенній антиноцицептивній системам, взаємодія між якими забезпечує регуляцію больової чутливості. Дисертаційну роботу виконано у відділі протизапальних та анальгезуючих засобів Інституту фармакології та токсикології АМН України згідно планів науково-дослідних робіт АМНУ на теми: “Порівняльне вивчення гуморальних (нейромедіаторні, імунні) механізмів дії неопіатних анальгетиків”, номер держреєстрації - №0196U003199, “Охарактеризувати активні центри активних сполук, біолігандів, знайти залежності фармакологічної активності від електронних, геометричних і енергетичних характеристик молекул та їх сукупностей”, номер держреєстрації - №0100U000294. Метою роботи було дослідження участі катехоламінергічних систем у формуванні експериментальних больових синдромів та реалізації антиноцицептивної дії неопіоїдних анальгетиків (амізон, парацетамол, мефенамінат натрію).Анальгетичну активність неопіоїдних анальгетиків: амізону, парацетамолу та мефенамінату натрію вивчали на загальноприйнятих моделях: вісцерального болю - оцтовокислі “корчі” (R.L. Досліджувані неопіоїдні анальгетики вводили тваринам з вісцеральним больовим синдромом внутрішньошлунково (за винятком мефенамінату натрію, який вводився внутрішньоочеревинно) в дозах, які складають ED50, за 1 год (за 30 хв для мефенамінату натрію) до оцтової кислоти на даній моделі: амізон - 50 мг/кг, парацетамол - 92 мг/кг та мефенамінат натрію - 18 мг/кг. Фармакологічний аналіз участі катехоламінергічних систем у механізмах формування вісцерального болю і дії амізону, парацетамолу та мефенамінату натрію проведено з допомогою аналізаторів, здатних як підвищувати, так і знижувати функціональну активність цих систем чи її окремих ланок (табл.1). Досліди по вивченню впливу амізону на вміст катехоламінів (норадреналін, дофамін) в гіпоталамусі та крові (адреналін, норадреналін) у щурів проводили як на інтактних тваринах, так і на тваринах з експериментальним больовим синдромом. З метою визначення участі різних типів адренорецепторів у формуванні вісцерального болю, в подальшому нами були використані агоніст периферичних альфа1-адренорецепторів - мезатон, центральних альфа2-адренорецепторів - клофелін, блокатор бета1-та бета2-адренорецепторів пропранолол та блокатор переважно бета1-адренорецепторів - атенолол (табл.На підставі порівняльного вивчення анальгезуючої активності амізону, парацетамолу та мефенамінату натрію на різних моделях експериментальних больових синдромів встановлено, що амізон найбільш ефективний в лікуванні больових синдромів, спричинених защемленнням нервів (вірогідне зниження інтенсивності болю на 51,9% для амізону, проти 30% для парацетамолу та 26% для мефенамінату натрію, Р<0,05), а також ефективний при болях, пов‘язаних як з утворенням кінінів (55,7%), так і з механічним подразненням больових рецепторів (51,7%). У формуванні вісцерального больового синдрому приймають участь центральні a2-та b2-адренорецептори, D2-дофамінові рецептори, свідченням чого є зміна їх функціональної активності під впливом відповідних аналізаторів, що супроводжується розвитком анальгезії. В реалізації знеболюючої дії амізону, мефенамінату натрію і в меншому ступені парацетамолу, приймають участь a2-та b-адренорецептори, оскільки стимуляція центральних а2-адренорецепторів або блокада b1 і b2-адренорецепторів збільшують анальгезуючу дію цих препаратів.

Основний зміст роботи

На підставі порівняльного вивчення анальгезуючої активності амізону, парацетамолу та мефенамінату натрію на різних моделях експериментальних больових синдромів встановлено, що амізон найбільш ефективний в лікуванні больових синдромів, спричинених защемленнням нервів (вірогідне зниження інтенсивності болю на 51,9% для амізону, проти 30% для парацетамолу та 26% для мефенамінату натрію, Р<0,05), а також ефективний при болях, пов‘язаних як з утворенням кінінів (55,7%), так і з механічним подразненням больових рецепторів (51,7%). Мефенамінат натрію найбільш ефективний при больових синдромах при запаленні, коли парацетамол практично не активний.

У формуванні вісцерального больового синдрому приймають участь центральні a2- та b2-адренорецептори, D2- дофамінові рецептори, свідченням чого є зміна їх функціональної активності під впливом відповідних аналізаторів, що супроводжується розвитком анальгезії.

В реалізації знеболюючої дії амізону, мефенамінату натрію і в меншому ступені парацетамолу, приймають участь a2- та b- адренорецептори, оскільки стимуляція центральних а2-адренорецепторів або блокада b1 і b2-адренорецепторів збільшують анальгезуючу дію цих препаратів. Амізон здатен підвищувати функціональну активність адренергічної (збільшення рівню норадреналіну в гіпоталамусі та адреналіну крові на 10,7% і 97,6 % відповідно, Р<0,05) та пригнічувати активність дофамінергічної (вірогідне зниження рівню дофаміну в гіпоталамусі на 16 %) систем.

У формуванні больових синдромів, викликаних запаленням та защемленням нервів, приймає участь катехоламінергічна система, про що свідчать зміни рівнів катехоламінів у гіпоталамусі та крові експериментальних тварин. При цьому, зміна функціональної активності адренергічної системи (вірогідне зниження рівню норадреналіну у гіпоталамусі та підвищення вмісту адреналіну крові) не залежить від етіології болю, а дофамінергічної системи - залежить (збільшення у гіпоталамусі вмісту дофаміну при периферичній мононейропатії на 12,9% та його зниження на 14,3 %при запаленні, Р<0,05) .

За квантово-хімічними розрахунками амізон, парацетамол, мефенамінат- та диклофенак-аніони здатні утворювати міжмолекулярні комплекси з адреналіном, норадреналіном та дофаміном. Найбільш енергетично вигідними є комплекси парацетамолу, мефенамінат- та диклофенак-аніонів з дофаміном, для яких енергія утворення (DE) становить -6,0; -21,9; -24,2 ккал/моль відповідно, амізону - з адреналіном та норадреналіном (-7,5 та -6,5 ккал/моль відповідно).

На підставі вивчення залежності анальгетичної дії амізону, парацетамолу, мефенамінату натрію та диклофенаку від енергії утворення відповідних комплексів з норадреналіном розраховане рівняння для прогнозування анальгетичної дії потенційних неопіоїдних анальгетиків: ЕД50, мг/кг=102,95 5,30DEНОРАДРЕНАЛІН; при цьому n=4; r=0,92; F=11,52; p<0,05 де: n-кількість сполук; r-коефіцієнт кореляції; F-критерій Фішера; р-рівень значущості.

1. Шатиркіна Т.В Фармакологічний аналіз участі катехоламінергічної системи в анальгезуючій дії неопіоїдних анальгетиків // Ліки. - 2001. - №1-2. - С. 99 - 102.

2. Бухтіарова Т.А., Бобкова Л.С., Хоменко В.С., Шатиркіна Т.В., Овруцький В.М. Моделювання і прогнозування біологічної активності неопіатних анальгетиків // Ліки. - 2001. - №3-4. - С. 74-80. (дисертантом проведено патентний пошук, виконані основні експериментальні дослідження, обробка і аналіз матеріалу, оформлення і підготовка матеріалів до друку).

3. Трінус Ф.П., Бухтіарова Т.А., Бобкова Л.С., Хоменко В.С., Овруцький В.М., Даниленко В.П., Шатиркіна Т.В. Квантово-хімічний аналіз механізму дії неопіатного анальгетика “Амізону” // Журнал АМН України. - 2001. - Т.7, №2. - С. 232-244. (дисертантом проведено патентний пошук, обробка і аналіз матеріалу, інтерпретація даних, оформлення статті, підготовка матеріалів до друку).

4. Бухтіарова Т.А., Бобкова Л.С., Шатиркіна Т.В. Комплекси амізону з гістаміном і апоензимом гістидиндекарбоксилази в механізмі його протизапальної дії // Медична хімія. - 2001. - №2. - С. 57-59. (дисертантом виконано літературний пошук, набір, обробку та аналіз матеріалу, інтерпретація даних, написання і оформлення статті, підготовка матеріалів до друку).

5. Бухтиарова Т.А., Хоменко В.С., Шатыркина Т.В., Ядловский О.Е.. Особенности анальгезирующей активности амизона при модуляции адренергических механизмов регуляции болевой чувствительности // Труды VIII Российского Национального конгресса “Человек и лекарство”. - Москва. - 2001. - С. 551.

6. Шатыркина Т.В. Анальгезирующая активность неопиоидных анальгетиков при модуляции катехоламинергических механизмов регуляции болевой чувствительности // Праці Конференції молодих вчених “Актуальні проблеми фармакології та токсикології”. Київ. - 2000. - С. 43-45.

7. Бухтіарова Т.А., Шатиркіна Т.В. Квантово-хімічний аналіз взаємодії деяких анальгетиків з катехоламінами // Праці ІІ Національного зїзду фармакологів України. Дніпропетровськ - 2001. - С. 34.