Изучение состояния местного иммунитета слизистой оболочки влагалища у женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий и бактериальным вагинозом - Дипломная работа

Бактериальный вагиноз встречается у 19% женщин репродуктивного возраста и у 87% женщин с патологическими белями [Кира Е.Ф.,2012], в структуре воспалительных заболеваний половых органов его частота составляет 3080% [Радзинский В.Е. и соавт., Байрамова Г.Р., 2012]. В последние два десятилетия интерес отечественных и зарубежных ученых направлен на изучение противоинфекционной защиты влагалища, поскольку сложилось мнение, что системные иммунологические нарушения не имеют существенного значения при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и рецидивирующем бактериальном вагинозе [Fidel P.L., 2004; Cassone Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению роли и взаимосвязей системных и локальных нарушений иммунитета у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий и рецидивирующим бактериальным вагинозом, нет четких представлений об иммунологических механизмах формирования рецидивирующих инфекционных процессов влагалища, вызываемых условнопатогенными микроорганизмами. Цель исследования: изучить состояние местного иммунитета слизистой оболочки влагалища у женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом ге ниталий и бактериальным вагинозом. Определить частоту хронического рецидивирующего кандидоза генита лий, бактериального вагиноза и сочетанных форм этих заболеваний среди женщин репродуктивного возраста с патологическими выделениями из влагалищаОсновное проявление этих патологических процессов - генитальный дискомфорт, который резко снижает качество жизни и требует значительных расходов на лечение, что переводит эти заболевания в разряд не только чисто медицинской, но и социально экономической проблемы [2, 33, 39, 47, 57, 123, 131, 156]. В настоящее время в структуре инфекционных заболеваний влагалища, наибольшее значение имеют бактериальный вагиноз (БВ) - до 60% всех случаев, и кандидоз гениталий (КГ), протекающий, как правило, в клинической форме кандидозного вульвовагинита - до 25-30% случаев [6, 22, 31, 32, 33, 51, 111, 123, 139]. Среди пациенток с патологическими белями она составляет 61-87%, у больных с инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП) - 24-37%, у беременных женщин-10-46 %, в группах планирования семьи - 17-19% [4, 31, 56, 155, 162, 166]. От 10 до 30% всех случаев инфекционных заболеваний влагалища составляют вагиниты, вызванные сочетанным воздействием не менее двух видов микроорганизмов (МО), например разнообразных бактерий и грибов рода Candida, что мо жет затруднить диагностику и лечение [4, 38, 72, 143]. Однако на основании изученной автором литературы не удалось найти четко сформулированного понятия о РБВ, в связи с чем нет и точных данных о частоте этого заболевания.Из исследования исключили пациенток с наличием гонококков, трихомонад, хламидий, вирусов простого герпеса и папилломы человека, неспецифических вульвовагинитов. В дальнейшем эта основная группа была разделена на три подгруппы по этиологическому принципу: I подгруппа - 53 женщины с ХРКГ (возраст 19 - 43 года); II подгруппа - 32 женщины с РБВ (возраст 21 - 39 лет); В ходе клинического обследования анализировали анамнестические данные (возраст, особенности менструальной, сексуальной и репродуктивной функций, контрацептивное поведение, длительность заболевания, частота р е цидивов, основные жалобы и их динамика, фоновая гинекологическая и экстр а генитальная патология и т.д.), проводили общий и гинекологический осмотр пациенток. Для диагностики КГ использовали следующие признаки: жалобы на выделения из половых путей различной интенсивности, зуд и жжение наружных половых органов, дизурию, диспареунию; объективные проявления заболевания: воспаление слизистых оболочек вульвы, влагалища, экто и эндоцервикса, кожи пе ригенитальной и перианальной области, наличие выделений, в том числе творожистых. Фоновую генитальную и экстрагенитальную патологию диагностировали общепринятыми лабораторными и инструментальными методами: использовали клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические анализы крови, эндоскопические методы и лучевую диагностику (ультрасонография, рентгенография, компьютерная и магнитнорезонансная томография), определяли уровни тропных, яичниковых, тиреоидных, надпочечниковых гормонов в сыворотке кро ви, Для исключения заболеваний шейки матки проводили цитологическое исследование мазков из эндо и эктоцервикса с оценкой по двухуровневой системе Bethesda (2001 г.) и кольпоскопию.3.1 Частота хронического рецидивирующего кандидоза гениталий, рецидивирующего бактериального вагиноза и хронического рецидивирующего кандидоза гениталий в сочетании с бактериальным вагинозом За период с 2006 по 2013 годы было обследовано 534 женщины репродуктивного возраста с патологическими вагинальными выделениями. Следует отметить, что рецидивирующий характер имели только инфекции, обусловленные грибами и анаэробными бактериями - возбудителями БВ. У 51,5% из 103 женщин с рецидивирующими инфекциями влагалища был выявлен кандидоз в виде моноинфекции, у 31,0% - бактериальный вагиноз, у остальных 17,5% - сочетанная инфекция

Актуальность темы исследования

Наиболее распространенными гинекологическими заболеваниями среди женщин репродуктивного возраста являются кандидоз гениталий (преимущественно кандидозный вульвовагинит) и бактериальный вагиноз [Анкирская А.С. и соавт., 2009, Sobel J., 2010]. Так, вульвовагиниты, вызванные грибами Candida spp., составляют 24-36% в структуре инфекционных заболеваний вульвы и влагалища [Прилепская В.Н., 2011]. Бактериальный вагиноз встречается у 19% женщин репродуктивного возраста и у 87% женщин с патологическими белями [Кира Е.Ф.,2012], в структуре воспалительных заболеваний половых органов его частота составляет 3080% [Радзинский В.Е. и соавт., Байрамова Г.Р., 2012].

Кандидоз гениталий и бактериальный вагиноз существенно нарушают качество жизни и являются одной из частых причин развития воспалительных осложнений во время беременности, родов и послеродового периода [Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н., 2009; Mardh PA., 2008; Nyirjesy P., 2008; Серов В.Е., 2012; Sherrard J. et al., 2011; Савичева А.М., 2012].

Имеется широкий арсенал эффективных лекарственных препаратов для этио тропной терапии кандидоза гениталий и бактериального вагиноза, однако нередко течение этих заболеваний приобретает рецидивирующий характер. У 58% женщин репродуктивного возраста частота эпизодов кандидоза гениталий составляет не ме нее четырех в течение года, то есть имеется хронический рецидивирующий канди доз гениталий [Климко Н.Н., 2008; Mendling W., 2012]. У 20% больных бактериальным вагинозом в течение трех месяцев после лечения возникает рецидив заболевания [Bunge K.E. et al., 2009]. При наличии нескольких рецидивов бактериального вагиноза, возникающих с подобной периодичностью, говорят о рецидивиру ющем бактериальном вагинозе.

Для профилактики эпизодов хронического рецидивирующего кандидоза ге ниталий широко применяют противорецидивную антимикотическую терапию [Sobel J., 2004; Кисина В.И., 2010; Rosa M.I., 2012]. Для предотвращения рецидивов бактериального вагиноза предложены схемы длительного этиотропного лечения [Прилепская В.Н., 2010, Bunge K.E. et al., 2009]. И все же у 3540% женщин после прекращения этиотропной терапии в течение следующих шести - десяти месяцев возникает очередной эпизод инфекции [Mendling W., 2012; Sobel J.D.,2006].

В последние два десятилетия интерес отечественных и зарубежных ученых направлен на изучение противоинфекционной защиты влагалища, поскольку сложилось мнение, что системные иммунологические нарушения не имеют существенного значения при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий и рецидивирующем бактериальном вагинозе [Fidel P.L., 2004; Cassone A., 2007; Giraldo P., 2007; Anton G., 2008; Carvalho A., 2010]. Особое значение в патогенезе хронического рецидивирующего кандидоза гениталий и рецидивирующего бак триального вагиноза отводят дисбалансу локального синтеза цитокинов, являющихся регуляторами врожденного и адаптивного иммунитета слизистой оболочки влагалища (Шабашова Н.В., 2008; Сухих Г.Т. 2011; Бахарева И.В., 2012; Jonathan A., 2012).

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на многочисленные работы, посвященные изучению роли и взаимосвязей системных и локальных нарушений иммунитета у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий и рецидивирующим бактериальным вагинозом, нет четких представлений об иммунологических механизмах формирования рецидивирующих инфекционных процессов влагалища, вызываемых условнопатогенными микроорганизмами. Эффективность лечения и профилактики рецидивов кандидоза гениталий и бактериального вагиноза также остаются нерешенными задачами. Схемы комплексного лечения с включением иммунотропных препаратов не разработаны. Нет четких критериев оценки эффективности иммуномодулирующей терапии у данной категории больных.

Цель исследования: изучить состояние местного иммунитета слизистой оболочки влагалища у женщин с хроническим рецидивирующим кандидозом ге ниталий и бактериальным вагинозом.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи ис следования: инфекция кандидоз гениталия иммуномодулирующий

1. Определить частоту хронического рецидивирующего кандидоза генита лий, бактериального вагиноза и сочетанных форм этих заболеваний среди женщин репродуктивного возраста с патологическими выделениями из влагалища

2.Дать медикосоциальную характеристику обследованных больных

3. Изучить клиниколабораторные особенности хронического рецидиви рующего кандидоза гениталий, бактериального вагиноза и сочетанных этих заболеваний

4. Оценить состояние местного иммунитета слизистой оболочки влагалища у обследованных больных

5. Определить особенности клинического течения изучаемых заболеваний в зависимости от состояния иммунитета

6. Оценить влияние некоторых иммунотропных препаратов на эффективность комплексного лечения хронического рецидивирующего кандидоза генита лий.

Научная новизна

Впервые установлена частота рецидивирующей инфекции влагалища, обусловленной сочетанием Candida spp. и анаэробных бактерий - возбудителей бак териальногов вагиноза, которая составляет 17 %, при этом у больных преобладают симптомы кандидозного вульвовагинита.

У больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий и бактериальным вагинозом по сравнению с относительно здоровыми женщинами выявлена высокая частота экстрагенитальных и генитальных заболеваний, свидетельствующих о системной дисфункции иммунитета.

У больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий выявлена недостаточная функциональная активность нейтрофильных гранулоцитов и Тх1 ответа, подтвержденная снижением синтеза интерферона?.

При хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий лабораторные признаки системной иммунной дисфункции наиболее выражены при длительности заболевания более двух лет и частых рецидивах (> 6 в течение года).

Продемонстрировано, что особенностью локального иммунитета при реци дивирующих инфекциях влагалища является усиленный синтез интерлейкина1 при дефиците синтеза интерлейкина8 и интерферона?. Взаимосвязь между особенностями клинического течения и показателями локального иммунитета не установлена.

Показано, что интравагинальное применение иммуномодулирующих препаратов линимента меглумина акридонацетата (циклоферона) и гепона удлиняет сроки ремиссии у больных хроническим рецидивирующим кандидозом гениталий и стабилизирует соотношение продукции про и противовоспалительных цитокинов клетками вагинального эпителия.

Теоретическая и практическая значимость работы

Установлено, что рецидивирующие инфекции влагалища у женщин в 17% случаев имеют сочетанную (кандидобактериальную) этиологию, что доказывает необходимость лабораторной диагностики для выявления всех участников патологического процесса.

Изучение особенностей системного и локального иммунитета позволило уточнить их участие в патогенезе хронического рецидивирующего кандидоза ге ниталий и рецидивирующего бактериального вагиноза.

Продемонстрировано, что уровень интерферона? в периферической крови и вагинальных смывах может быть показателем эффективности применения им муномодулирующих препаратов, использованных в исследовании - линимента меглумина акридонацетата и гепона.

Показано, что использование иммуномодулирующей терапии увеличивает эффективность этиотропного лечения хронического рецидивирующего кандидоза, что позволяет обосновать целесообразность применения иммуномодулирующих препаратов при данной патологии.

Результаты исследования внедрены в научную и лечебнодиагностическую работу многопрофильной клиники имени Н.И. Пирогова, САНКТПЕТЕРБУРГ, кли ники «Мать и Дитя САНКТПЕТЕРБУРГ», в педагогический процесс кафедры клинической микологии, аллергологии и иммунологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Се ВЕРОЗАПАДНЫЙ государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Методология и методы исследования

Данная работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины, в дизайне когортного проспективного исследования на базе многопрофильной клиники им. Н.И.Пирогова, микологической клиники и консультативно диагностического отделения НИИ медицинской микологии им. П. Н. Кашкина СЗГМУ им. И.И. Мечникова с января 2006 года по май 2013 года. Методологической основой дипломного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. В исследовании использовали клинические, инструментальные, лабораторные, аналитические и статистические методы. Объект исследования - больные хроническим рецидивирующим кандидозом генита лий и рецидивирующим бактериальным вагинозом, находящиеся на амбулаторном лечении. Предмет исследования - особенности клинических и иммунологических характеристик различных этиологических вариантов рецидивирующих инфекций влагалища.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота рецидивирующих инфекций влагалища среди 534 женщин с хроническими вагинальными выделениями составила 19,3%. Хронический реци дивирующий кандидоз гениталий, рецидивирующий бактериальный вагиноз и сочетание этих инфекций диагностированы соответственно у 9,9%, 6,0% и 3,4% больных.

2. У 89% больных с сочетанием хронического рецидивирующего канди доза гениталий и бактериального вагиноза преобладают симптомы кандидозного вульвовагинита. У всех больных с сочетанной инфекцией выделены Candida albi cans, при хроническом рецидивирующем кандидозе гениталий в 7% случаев возбудителями заболевания были другие виды Candida spp.

3. Рецидивирующие инфекции влагалища протекали на фоне клинических и лабораторных признаков общей иммунной дисфункции и нарушений локального синтеза цитокинов.

4. Применение интравагинальных иммуномодулирующих препаратов для купирования рецидива кандидоза гениталий- линимента меглумина акридонаце тата (циклоферона) или гепона - в комплексе с флуконазолом увеличивает длительность ремиссии заболевания соответственно до 2,8±0,3 месяцев и 2,6±0,4 месяцев, изменяя регуляторное влияние цитокинов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности определяется достаточным количеством пациентов (534 женщины) и лиц контрольной группы (30 женщин), формированием основных групп и подгрупп наблюдения, адекватными методами исследования и корректными методами статистической обработки. В исследование были включены пациенты с клиническими диагнозами хронического рецидивирующего кандидоза гениталий и рецидивирующего бактериального вагиноза, поставленных с учетом анамнестических и клинических данных, подтвержденных лабораторными и инструментальными методами. Добровольное участие пациентов в исследовании подтверждено их письменными согласиями.

Основные результаты работы доложены и обсуждены на VIII Российском конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Москва, 2007), на международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и имммунофармакологии» (Казань, 2009), ХІ Всероссийской научнопрактической конференции «Кашкинские чтения» Санкт Петербург, 2008), XV Всероссийской научнопрактической конференции «Каш кинские чтения. САНКТПЕТЕРБУРГ, 2012), XVI Всероссийской научно практической конференции «Кашкинские чтения» (САНКТПЕТЕРБУРГ, 2013), XVII Всероссийской научнопрактической конференции «Кашкинские чтения» (Санкт Петербург, 2014).

Личный вклад автора в получении результатов

Автор совместно с научными руководителями планировал настоящее ис следование и разрабатывал его дизайн, выполнил аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы. Автор самостоятельно осуществлял обследование больных на базе консультативнодиагностического отделения микологической клиники ГБОУ ВПО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» и многопрофильной клиники им. Н.И. Пирогова. Автор выполнял отбор пациентов (анализ амбулаторных карт), клиническое обследование, забор биосубстратов для цитологического, бактериологического и микологического исследований, ультразвуковое исследование внутренних гениталий, кольпоскопию, формулировал микологический и гинекологический диагнозы, разрабатывал схемы этиотропного и патогенетического лечения, проводил динамическое наблюдение за пациентами, первичную обработку полученного материала, его систематизацию, статистическую обработку и анализ полученных результатов.