Исследование полиморфизма операционных характеристик респираторных тестов как методологическая основа оценки их информативности у больных бронхиальной астмой - Автореферат

Цель работы: на основе исследования полиморфизма операционных характеристик определить информативность респираторных тестов у больных БА при оценке дыхательной функции легких и бронходилатационных проб, оптимизировать способ расчета бронходилатационного ответа. Изучить полиморфизм операционных характеристик и информативность ПС у больных бронхиальной астмой при оценке респираторной функции легких. Изучить полиморфизм операционных характеристик и информативность ПС у больных бронхиальной астмой при оценке бронходилатационных проб в процентах к «исходному», «должному» и «абсолютном» значении. Изучить полиморфизм операционных характеристик и информативность ПБПГ у больных бронхиальной астмой при оценке бронходилатационных проб в процентах к «исходному», «должному» и «абсолютном» значении. астма бронходилатационный респираторный тест 2.Впервые показано, что операционные характеристики респираторных тестов у больных БА обладают содержательным полиморфизмом, отражающим трансформацию их информативности в зависимости от тяжести течения заболевания, выраженности дыхательных расстройств, способа оценки бронхолитических проб, величины «точек разделения», что позволяет его характеризовать как «клинико-функциональный» и «методический» полиморфизм.

По теме диссертации опубликовано 37 научных работ, из них - 10 в центральных рецензируемых изданиях, 3 переиздано в журнале «BIOMEDICAL ENGINEERING» США.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, дизайна исследования, 6 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных наблюдений и их обсуждения), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 284 источников (105 отечественных и 179 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 43 рисунками и 47 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для исследования полиморфизма операционных характеристик и информативности ПС обследовано 365 больных БА разной степени тяжести, а также группа сравнения (ГС) - 216 чел., которая состояла из лиц, не страдающих бронхолегочной патологией. В том числе изучение информативности ПБПГ дополнительно выполнено на материале 116 больных БА и 30 пациентов ГС. Анализ полиморфизма операционных характеристик и информативности бронходилатационного ответа ПС проведен у 365 больных БА и 48 пациентов ГС, ПБПГ у 116 больных БА и 30 пациентов контрольной группы. Комплекс диагностических исследований выполнялся в соответствии с технологической картой МЦ БР для больных БА и состоял из: рентгенографии грудной клетки, ЭКГ, ЭХОКГ, клинического и биохимического анализов крови, определения специфического IGE и IGG (по назначению аллерголога), анализов мокроты и мочи. Оценка респираторной функции легких и бронходилатационный тест с ?2-агонистами короткого действия у больных БА проводились в течение 2 сут. со дня поступления в стационар или обращения в поликлинику. Исследование ФВД у больных БА и ГС выполнялось с использованием спирометра «Master Screen Pneumo» ф. «Jaeger» (Германия) и «Бодиплетизмографа 1085» ф.«MEDGRAPHICS» (США) в соответствии с международными стандартами. В работе использована система «должных» величин Европейского Сообщества Стали и Угля (ЕССУ). Статистическая обработка проведена с помощью программы «MS Excel - 2002». Все обследованные больные, исходя из клинических и лабораторных данных, количества ?2-агонистов, используемых для купирования симптомов заболевания, функциональных показателей (значений ОФВ1 в процентах к «должному»), вариабельности ПСВ, были распределены по клиническим формам и 4 ступеням тяжести, согласно «классификации тяжести БА по клиническим признакам перед началом лечения» (GINA,2006), (табл.1).

Таблица 1

Распределение больных БА по клиническим формам, тяжести течения заболевания, анализируемым группам

Клинические формы БА Тяжесть течения БА (GINA,2006) Всего

I ступ. II ступ. III ступ. IV ступ.

1 группа 2 группа 3 группа

Экзогенная (аллергическая): атопическая, IGE опосредованная Ig G -зависимая 18 - 7 11 - 2 - - 25 13

Эндогенная (неаллергическая): с неустановленным провоцирующим фактором аспириновая - - 173 - 70 3 77 4 320 7

Итого 18 191 75 81 365

Следует отметить, что даже предварительная оценка респираторной функции легких у больных БА с легким интермиттирующим и легким персистирующим течением заболевания обнаружила ее фактическую функциональную идентичность (ОФВ1долж>80%), что позволило их объединить в «1-ю группу» больных БА, поэтому анализ полиморфизма ОПХ и информативности респираторных показателей при оценке дыхательной функции легких и бронходилатационных проб проводился в трех группах больных БА (1, 2, 3-й группах). Для изучения операционных характеристик и информативности ПС и ПБПГ у больных БА при оценке бронхолитических проб выполнялись бронходилатационные тесты с дозированным аэрозолем сальбутамола сульфата (200 мкг) и/или беротека-Н (200 мкг). При определении дозы бронхолитиков учитывались указания, где признаны эффективными дозы ?2-агонистов от 200 до 400 мкг (GINA, 2006). Таким образом, использовалась комбинированная модель бронходилатационного тестирования, что позволило изучить интегральную реакцию бронходилатационного ответа респираторных показателей на ?2-агонисты короткого действия. Бронходилатационные пробы с аэрозолем сальбутамола сульфата в дозе 200 мкг также выполнены у пациентов ГС. Все бронхолитические тесты проводились по общепринятому стандарту. Оценка бронходилатационного ответа респираторных показателей осуществлялась в процентах к «исходному» (DХИСХ%), «должному» (DХДОЛЖ%), «абсолютном» выражении (DХАБС).

Исследование полиморфизма ОПХ и информативности респираторных показателей у больных БА проводилось с использованием следующих методов статистического анализа: ROC-анализ информативности показателей (визуальный анализ, расчет площадей ROC-кривых (W), ИО);

анализ базовых операционных характеристик и индексов (Se,Sp, PV ,PV-,ИО,ИДЭ), использован также «индекс соответствия» (ИС), предложенный нами;

анализ «реактивности» респираторных показателей в зависимости от способа расчета бронходилатационных проб осуществлялся с применением коэффициентов «реактивности» (КРDХИСХ%, КРDХДОЛЖ%, КОДП);

графический анализ информативности респираторных величин.

Перечисление информативности респираторных показателей в тексте автореферата и таблицах представлено в порядке убывания их информативности. В качестве синонимов словосочетания «показатели спирометрии и бодиплетизмографии» использованы термины: «респираторные тесты», «респираторные величины». Как синонимы использовались понятия «информативность» и «диагностическая эффективность».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование полиморфизма операционных характеристик и информативности показателей спирометрии при оценке респираторной функции легких у больных БА

Для исследования полиморфизма ОПХ и информативности показателей спирометрии, при оценке респираторной функции легких, обследовано 365 больных БА: 1-я группа (I-II ступ. тяж.) - 209 чел.; 2-я группа (III ступ. тяж.) - 75 чел.; 3-я группа (IV ступ. тяж.) - 81 чел. и контрольная группа здоровых (ГС) - 216 чел..

ROC-анализ информативности ПС у больных БА. На рис.1 в качестве примера приведены ROC-кривые информативности ОФВ1, МОС50, СОС25-75 у больных БА.

Рис.1. ROC-кривые чувствительности (Se) и специфичности (1-Sp) ОФВ1, МОС50, СОС25-75 у больных БА

Визуальный ROC-анализ ПС по группам установил, что диагностическая эффективность указанных величин в 1-3-й группах больных БА была неоднозначной. Наиболее низкая диагностическая эффективность ПС оказалась у больных БА 1-й группы, которую составляли пациенты с интермиттирующим и легким персистирующим течением заболевания, пограничными или отсутствующими функциональными нарушениями. Слабая информативность всех ПС этой группы проявлялась пологим ходом ROC-кривых над диагональю: нижний левый угол, верхний правый угол, а также меньшими размерами площадей под ними. Диагностическая эффективность ПС закономерно возрастала в направлении от 1-й к 3-й группе больных БА, она была наибольшей в 3-й группе, куда вошли пациенты с персистирующим тяжелым течением заболевания, выраженными функциональными расстройствами, - ход ROC-кривых у этих больных отличался максимальной крутизной, а площади под ними имели наибольшие значения. Однако визуальная оценка информативности ПС по виду ROC-кривых имела предварительный и, в известной степени, субъективный характер, поэтому была проведена дополнительная оценка информативности ПС по величине площадей ROC-кривых (W) и «индексу обнаруживаемости» (ИО). Сравнение ранжированного списка информативности ПС с учетом площадей ROC-кривых, с ранжированным списком на основе анализа ИО позволило сделать вывод о существенном совпадении этих оценок, что убедительно подтверждено результатом корреляционного анализа (r=0,91). Следовательно, полученные данные позволяют рекомендовать при оценке диагностической эффективности ПС вместо более трудоемкого ROC-анализа в качестве «экспресс-метода» использовать ИО. Таким образом, ROC-анализ информативности ПС у больных БА показал, что диагностическая эффективность этих величин индивидуальна и закономерно возрастает по мере усиления респираторных расстройств. Все ПС ранжированы по убыванию информативности с учетом величины площадей ROC-кривых и значений ИО. В частности, у больных БА с легкими или отсутствующими респираторными нарушениями (1-я группа) наиболее информативными по W и ИО критериям в ОТР оказались: МОС50, СОС25-75, ОФВ1/ЖЕЛ; слабая информативность - у ФЖЕЛ, ПОС. Из совпадающих по этим критериям оценок у больных БА с умеренными и выраженными респираторными расстройствами (2-я,3-я группы) наиболее информативными в ОТР были: ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, МОС25, слабая информативность отмечена у ФЖЕЛ, ПОС. Все остальные показатели в анализируемых группах занимали промежуточное положение.

Анализ полиморфизма базовых операционных характеристик и информативности ПС при оценке респираторной функции легких у больных БА. Изучение информативности ПС при оценке респираторной функции легких у больных БА проводилось с учетом предварительно установленных ОТР, в которых определялись базовые операционные характеристики каждого из анализируемых показателей. Из данных табл.2 видно, что величина ОТР закономерно возрастала от 3-й к 1-й группе пациентов, что свидетельствовало об увеличении порога разделения показателей спирометрии больных БА и здоровых лиц. Важное практическое значение имел анализ диагностической эффективности ПС в 1-й группе больных БА с легким течением заболевания, отсутствующими или начальными респираторными нарушениями. Диагностика начальных нарушений респираторной функции легких у больных БА с интермиттирующим или легким персистирующим течением заболевания в практической работе врача-пульмонолога и врача функциональной диагностики представляет определенные трудности. Это обусловлено тем, что у такого рода больных ПС длительное время могут оставаться в нормальных или субнормальных пределах, а встречающиеся иногда их незначительные изменения обычно носят селективный характер и часто расцениваются как вариант нормы или нечеткое выполнение дыхательных проб.

Таблица 2

Базовые операционные характеристики ПС в процентах к «должному» у больных БА

Показатели группы с БА ОТР,% Se, % Sp, % PV ,% PV-, % ИС ИО ИДЭ, %

ФЖЕЛ 1 2 3 120 110 100 57 89 91 57 88 95 55 73 88 59 96 97 1,00 1,01 0,96 0,38 2,03 3,14 57 89 94

ОФВ1 1 2 3 120 90 70 77 100 100 65 100 100 67 100 100 75 100 100 1,18 1,00 1.00 1,18 3,81 5,72 71 100 100

ОФВ1/ЖЕЛ 1 2 3 85 80 75 68 93 100 77 95 100 88 95 100 49 93 100 0,88 0,98 1,00 1,37 3,70 6,08 70 94 100

ОФВ1/ФЖЕЛ 1 2 3 90 85 75 77 97 94 46 88 100 78 89 100 46 95 93 1,66 1,10 0,94 1,37 3,68 6,26 68 92 97

ПОС 1 2 3 120 100 80 69 88 89 42 80 98 52 61 95 60 95 96 1,65 1,09 0,91 0,29 1,78 2,89 55 82 96

МОС25 1 2 3 110 90 60 61 95 100 78 99 100 72 97 100 69 98 100 0,79 0,96 1,00 1,23 3,74 5,18 70 98 100

МОС50 1 2 3 100 70 50 74 97 99 80 100 100 77 100 100 77 99 100 0,93 0,97 0,99 1,69 3,51 4,31 77 99 100

МОС75 1 2 3 80 70 50 63 100 97 83 97 100 78 91 100 71 100 99 0,76 1,03 0,97 1,06 2,18 2,59 74 98 99

СОС25-75 1 2 3 90 70 50 66 99 99 91 100 100 87 100 100 75 100 100 0,73 0,99 0,99 1,55 3,32 4,05 79 100 100

Из сказанного следует, что при решении вопроса об информативности ПС применение традиционной оценки средних (Х±m) нецелесообразно, так как она не способна дать детальную характеристику показателей, поэтому эффективно решить эту задачу мог только анализ информативности ПС с использованием операционных характеристик и индексов. Из данных табл. 2 видно, что, несмотря на общую низкую информативность ПС у больных БА 1-й группы в целом, наибольшую диагностическую значимость при оценке дыхательной функции легких среди них имели МОС50, СОС25-75, что рассматривалось как ранний признак обструктивных расстройств. Изолированное снижение МОС50, СОС25-75, МОС75 можно также использовать в качестве маркеров начальных нарушений при скрининге ФВД. При этом нужно иметь в виду, что при «строгом скрининге» ФВД (например, при отборе контингента для военной службы или работы в особо тяжелых условиях, профессионального спорта) в целях более точного разделении здоровых лиц и лиц с переходными нарушениями вентиляционной функции легких во внимание следует принимать не нижние границы нормальных значений спирометрических величин, а их «оптимальные точки разделения». Все остальные показатели спирометрии у больных БА 1-й группы обладали низкими (ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, МОС75, МОС25) и очень низкими диагностическими свойствами (ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОС, ФЖЕЛ) и практической роли у этих пациентов не играли. В 1-й группе больных БА интересным также оказался сравнительный анализ информативности ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ и ОФВ1, который установил примерное равенство информативности ОФВ1 и ОФВ1/ЖЕЛ и заметно меньшую диагностическую эффективность по сравнению с ними у ОФВ1/ФЖЕЛ: ОФВ1=ОФВ1/ЖЕЛ>ОФВ1/ФЖЕЛ. В то же время по показателям «чувствительности» и «специфичности», прогностической ценности положительного и отрицательного результата теста (PV , PV-), ИС, ИО, ИДЭ большинство ПС во 2-й и 3-й группах больных БА были высокоэффективными: ОФВ1, СОС25-75, МОС50, МОС25, МОС75. От них несколько отставали в информативности ФЖЕЛ и ПОС. Информативность ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ по сравнению с ОФВ1 в этих группах больных была следующей: ОФВ1?ОФВ1/ЖЕЛ ?ОФВ1/ФЖЕЛ, т.е. диагностическая эффективность указанных величин незначительно отличалась между собой, однако информативность ОФВ1/ЖЕЛ и особенно ОФВ1 была несколько выше информативности ОФВ1/ФЖЕЛ и достигала 100%. В окончательном виде наиболее информативными в ОТР у больных БА 2-й, 3-й групп в порядке убывания были: ОФВ1, СОС25-75, МОС50, МОС25, МОС75, ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, ФЖЕЛ, ПОС, что подтвердило лидирующую диагностическую эффективность ОФВ1 среди спирометриических величин у этих больных. Таким образом, полиморфизм ОПХ и информативности ПС у больных БА при оценке респираторной функции легких обусловлен тяжестью течения заболевания и выраженностью вентиляционных расстройств.

2. Исследование полиморфизма операционных характеристик и информативности показателей спирометрии при оценке бронходилатационного ответа у больных БА

Изучение полиморфизма ОПХ и информативности показателей спирометрии при оценке бронходилатационного ответа проведено на материале 529 бронхолитических проб больных БА и 48 проб ГС.

ROC-анализ информативности бронходилатационного ответа ПС у больных БА. ROC-анализ и оценка информативности бронходилатационного ответа ПС с помощью ИО у больных БА проводились в зависимости от способа расчета бронхолитических проб.

Рис.2. ROC-кривые информативности бронходилатационного ответа ОФВ1 у больных БА в процентах к «исходному» (И) и «должному» (Д)

Установлено, что межгрупповая информативность ФЖЕЛ, ОФВ1, ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, ПОС, МОС25-75, СОС25-75, а также информативность этих величин между собой была неоднозначной, что наглядно демонстрируют ROC-кривые ОФВ1,СОС25-75, (рис.2,3), на примере которых видно, что диагностическая эффективность бронходилатационного ответа ПС в DХИСХ% и DХДОЛЖ% закономерно возрастала от 1-й к 3-й группе обследованных больных. Наименьшая информативность бронходилатационного ответа ПС в DХИСХ% и DХДОЛЖ% отмечена в 1-й группе больных с легким течением БА, где она характеризовалась пологим ходом ROC-кривых, а также меньшими размерами площадей под ними.

Рис.3. ROC-кривые информативности бронходилатационного ответа СОС25-75 у больных БА в процентах к «исходному» (И) и «должному» (Д)

В то же время 3-ю группу больных БА составляли пациенты с тяжелыми функциональными расстройствами - ход ROC-кривых у них отличался наибольшей крутизной, а площади под ними достигали максимальных значений. Важно подчеркнуть, что во всех группах больных БА крутизна ROC-кривых бронходилатационного прироста ПС в процентах к «исходному» отчетливо преобладала над крутизной ROC-кривых бронходилатационного прироста ПС в процентах к «должному», что свидетельствовало о большей информативности бронходилатационного ответа ПС в DХИСХ% по сравнению с информативностью броходилатационного ответа ПС в процента к DХДОЛЖ%. Разница в информативности бронходилатационного ответа ПС оказалась тем больше, чем тяжелее были исходные вентиляционные нарушения (рис.2,3). Как показали наблюдения, пересчет бронходилатационного прироста ПС с процента к «исходному» в процент к «должному» существенно влиял и на межгрупповую картину информативности этих величин, которая сначала закономерно возрастала от 1-й ко 2-й группе больных БА, а затем снова снижалась в 3-й группе пациентов, что ее принципиально отличало от межгрупповой динамики информативности этих величин при расчете результата к «исходным» значениям, где динамика роста информативности была непрерывной от 1-й к 3-й группе больных БА, что свидетельствовало о существенном влиянии способа расчета бронхолитических проб на конечный результат бронходилатационного тестирования. С точки зрения визуального анализа ROC-кривых наиболее информативными ПС при оценке бронходилатационного ответа (DХИСХ%, DХДОЛЖ%) у больных БА оказались: МОС25, СОС25-75, ОФВ1, ПОС, МОС50, от них несколько отставали МОС75, ФЖЕЛ, но особенно низкоинформативными оказались ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ /ФЖЕЛ. Однако оценка информативности бронходилатационного ответа ПС по внешнему виду ROC-кривых имела качественный и, в известной мере, предварительный характер, поэтому представлялась полезной количественная оценка диагностической эффективности бронходилатационного прироста ПС по величине площадей ROC-кривых (W) и ИО. Проведенные исследования показали, что информативность бронходилатационного ответа ПС по этим критериям в достаточной мере совпадала (r=0,74), она была еще более тесной при оценке информативности бронходилатационной реакции ПС в процентах к «должному» (r=0,88). Таким образом, «индекс обнаруживаемости» у больных БА находился в прямой коррелятивной зависимости с площадью ROC-кривых бронходилатационного ответа ПС, что позволяет его использовать для оценки диагностической эффективности ПС у этих больных вместо более трудоемкого ROC-анализа.

При комплексном анализе информативности бронходилатационного прироста ПС в процентах к «исходному» по W- и ИО-критериям в число наиболее информативных показателей вошли МОС25, СОС25-75, с умеренной информативностью - МОС50, с малой по W-критерию - МОС75, ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, по ИО-критерию - ПОС, ФЖЕЛ, ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ. При сочетанном анализе информативности бронходилатационного ответа ПС в процентах к «должному» по W- и ИО-критериям установлено, что наиболее информативным во всех группах больных БА был ОФВ1, в меньшей степени - МОС25 (БА 1-й, 2-й групп), в числе умеренно информативных оказалась СОС25-75, к низко информативным отнесены МОС75, МОС50. Стабильно низкая информативность бронходилатационного ответа во всех группах больных БА при всех способах расчета наблюдалась у ОФВ1/ЖЕЛ, ОФВ1/ФЖЕЛ, что связано с синхронностью изменений составляющих их величин. Вместе с тем величина площадей ROC-кривых и ИО при пересчете бронхолитических проб с процента к «исходному» в процент к «должному» в большинстве случаев заметно снижалась, что свидетельствовало о частичной «потере» информативности ПС при использовании «должных» величин, однако, учитывая, что более высокая информативность ПС при оценке бронходилатационных проб в процентах к «исходному» в значительной мере связана с исходной тяжестью респираторных расстройств, методом выбора у этих больных следует считать расчет ПС в процентах к «должному», который не зависит от тяжести вентиляционных расстройств, и следовательно, не дает ложноположительных результатов.

Таким образом, по данным ROC-анализа и ИО у больных БА установлена четкая зависимость полиморфизма ОПХ и информативности бронходилатационного ответа ПС от тяжести течения заболевания, исходной тяжести вентиляционных расстройств и способа расчета бронхолитических проб.

Сравнительный анализ «реактивности» бронходилатационного ответа ПС у больных БА. Дополнительное изучение влияния способа расчета на информативность бронходилатационного ответа ПС у больных БА проводилось путем оценки их «реактивности», под которой понимали способность анализируемых величин к трансформации, при воздействии бронхолитических средств. С этой целью использованы следующие критерии: DХИСХ%, DХДОЛЖ%, DХАБС, КР DХИСХ%, КР DХДОЛЖ%, КОДП.

Проведенные исследования показали, что при одном и том же изменении DХАБС динамика КР DХИСХ% существенно отличалась от динамики КР DХДОЛЖ%, а поскольку динамика роста DХДОЛЖ% фактически полностью совпадала с динамикой роста DX абс, это дало основание утверждать, что прирост ПС в DХДОЛЖ% и их абсолютный прирост являются идентичными величинами, характеризующими бронхолитическое действие препарата. В то же время динамика роста DХИСХ% значительно опережала динамику роста DХАБС, а в 3-й группе больных БА она даже имела разнонаправленный характер. Это, несомненно, свидетельствовало о том, что основной причиной роста DХИСХ% было не столько бронхолитическое действие препарата, сколько исходная тяжесть вентиляционных расстройств, что неизбежно вело к завышению результата бронходилатационного тестирования. В этой связи интересны данные, которые наглядно демонстрируют во сколько раз результаты бронходилатационного ответа, выраженные в DХИСХ%, оказались выше тех же результатов, рассчитанных в DХДОЛЖ%, т.е. «кратность отношения динамики показателей» (КОДП) в зависимости от способа расчета бронходилатационных проб. Установлено, что КОДП для ОФВ1 в 1-й группе больных БА составляла 1,00, что означало прирост ОФВ1 в процентном выражении DХИСХ% и DХДОЛЖ% был одинаковым, во 2-й группе больных КОДП ОФВ1=1,44, что свидетельствовало о том, что процентный результат ОФВ1 в DХИСХ% в 1,44 раза превышал аналогичный результат в DХДОЛЖ%, в 3-й группе больных КОДП ОФВ1=2,22, т.е. процентный результат ОФВ1 после бронходилатационной пробы, выраженный в DХИСХ%, был в 2,22 раза выше того же результата в DХДОЛЖ%. В целом КОД ПС закономерно увеличивалась от 1-й к 3-й группе больных БА, при этом она меньше возрастала у ОФВ1/ФЖЕЛ, ФЖЕЛ, ПОС, ОФВ1. Наибольшие значения КОД ПС, а значит и более значимое расхождение бронходилатационного ответа в D Хисх% и в DХДОЛЖ%, имела место в 3-й группе больных БА, она составляла: у МОС25 - 4,95, у МОС50 - 6,65, у МОС75 - 5,85, у СОС25-75 - 6,28. Все это еще раз подтвердило существенное влияние способа расчета на «бронходилатационную информативность» ПС и конечную оценку бронхолитического теста. Таким образом, несмотря на то, что «бронходилатационная реактивность» ПС, выраженная в DХИСХ%, заметно превышала таковую в DХДОЛЖ%, оптимальным способом расчета бронходилатационного ответа у больных БА следует считать расчет ПС в процентах к «должному», который более объективно отражает обратимость обструктивных расстройств и силу бронходилатационного действия препарата, поскольку не зависит от исходной тяжести респираторных расстройств, и следовательно, исключает возможность ложноположительных результатов.

Анализ полиморфизма базовых операционных характеристик и информативности ПС при оценке бронходилатационного ответа у больных БА. Изучение информативности бронходилатационного ответа ПС у больных БА с помощью базовых операционных характеристик выполнялось с учетом предварительно установленных ОТР, которые в 1-3-й группах больных оставалась неизменными (табл.3,4). Отмечена низкая информативность бронходилатационного ответа ПС у больных БА 1-й группы: ОФВ1, МОС50, МОС75, ПОС, СОС25-75. Наибольшей чувствительностью во 2-й,3-й группах больных при расчете бронходилатационных проб в DХИСХ% обладали ОФВ1, МОС25, ФЖЕЛ, ПОС, МОС50, МОС75, СОС25-75, стабильно низкой Se была во всех группах больных БА у ОФВ1/ФЖЕЛ. Изучение Sp анализируемых показателей в ГС выявило ее высокий уровень у ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ, ФЖЕЛ, МОС25. Она оказалась умеренной у ПОС, МОС50, СОС25-75 (1-3-я группы), МОС75 (2-я, 3-я группы), низкой у - МОС75 (1-я группа). Данные табл. 3 свидетельствуют о частом несоответствии Se и Sp ПС в ряде случаев значительном (ОФВ1/ФЖЕЛ). Таким образом, изолированный анализ Se и Sp ПС при оценке бронходилатационного ответа у больных БА не всегда мог дать однозначное представление об информативности обсуждаемых величин, в связи с чем были использованы индексы «совместной» оценки «чувствительности» и «специфичности» (ИС, ИО, ИДЭ). По данным ИС, ИО, ИДЭ, высокоинформативными в диагностическом отношении при бронходилатационном тестировании оказались ОФВ1, МОС25 (2-я, 3-я группы), ФЖЕЛ, ПОС, МОС50 (3-я группа), она была низкой у всех показателей 1-й группы, а также у ОФВ1/ФЖЕЛ. Все остальные ПС демонстрировали умеренную диагностическую эффективность. Прогностичность (PV , PV-) совпадала с оценкой Se и Sp.

В табл.4 представлены операционные характеристики диагностической эффективности ПС после расчета бронходилатационного ответа в процентах к «должному» (DХДОЛЖ%). При анализе данных табл. 4 установлена высокая информативность ОФВ1, ФЖЕЛ, ПОС (2-я и 3-я группы), хотя наблюдалось ее некоторое снижение при пересчете результата с DХИСХ% в DХДОЛЖ%.

Таблица 3

Базовые операционные характеристики ПС у больных БА при оценке бронходилатационного ответа в процентах к «исходному» (DХИСХ%)

Показатели группы с БА ОТР, % Se, % Sp, % PV , % PV-, % ИС ИО ИДЭ, %

ОФВ1 1 2 3 10 10 10 61 86 93 82 82 82 95 91 93 28 72 82 0,74 1,04 1,13 2,30 7,03 11,84 64 85 90

ОФВ1/ФЖЕЛ 1 2 3 10 10 10 36 54 63 91 91 91 95 92 94 22 48 49 0,40 0,60 0,69 0,70 2,21 3,27 45 66 71

ФЖЕЛ 1 2 3 10 10 10 43 79 89 91 91 91 96 95 96 24 67 76 0,48 0,87 0,98 0,88 2,72 4,79 51 83 89

ПОС 1 2 3 10 10 10 59 76 89 78 78 78 94 89 91 26 59 74 0,76 0,98 1,15 1,26 2,82 4,18 62 77 86

МОС25 1 2 3 20 20 20 40 81 83 98 98 98 99 99 99 23 70 69 0,41 0,82 0,84 2,19 7,06 9,45 49 86 87

МОС50 1 2 3 20 20 20 63 72 86 77 77 77 94 87 90 28 56 68 0,81 0,93 1,11 1,53 4,81 7,01 65 74 83

МОС75 1 2 3 20 30 30 64 72 73 63 73 73 90 85 87 25 56 53 1,01 0,99 1,00 1,40 3,92 5,18 64 73 73

СОС25-75 1 2 3 20 20 20 59 68 77 77 77 77 93 87 89 26 53 58 0,77 0,89 1,00 1,89 5,30 10,06 62 71 77

Гораздо более выраженное снижение диагностической эффективности, в основном за счет уменьшения Se при пересчете результата бронходилатационного теста с DХИСХ% в DХДОЛЖ% отмечено у МОС25,50,75; СОС25-75. Из общих последствий пересчета с DХИСХ% в DХДОЛЖ% необходимо отметить прогрессии-рующее снижение информативности ПС в направлении от 1-й к 3-й группе пациентов и практически полное отсутствие его влияния на Sp за исключением МОС75.

Таким образом, сравнительный анализ базовых операционных характеристик и информативности ПС у больных БА при оценке бронходилатационных проб в процентах к «исходному» и «должному» обнаружил их заметный полиморфизм, обусловленный тяжестью течения заболевания, выраженностью вентиляционных расстройств и способом расчета бронходилатационного ответа.

Таблица 4

Базовые операционные характеристики ПС у больных БА при оценке бронходилатационного ответа в процентах к «должному» (DХДОЛЖ% )

Показатели группы с БА ОТР, % Se, % Sp, % PV , % PV-, % ИС ИО ИДЭ, %

ФЖЕЛ 1 2 3 10 10 10 44 78 83 85 85 85 94 92 93 22 64 66 0,52 0,92 0,98 0,85 2,30 3,11 51 80 84

ОФВ1 1 2 3 10 10 10 63 83 87 75 75 75 93 88 90 27 67 68 0,84 1,11 1,16 1,68 3,70 4,02 65 81 83

ОФВ1/ФЖЕЛ 1 2 3 10 10 10 34 53 58 91 91 91 93 89 91 28 56 55 0,38 0,59 0,64 0,62 1,44 1,95 47 68 70

ПОС 1 2 3 10 10 10 60 74 83 78 78 78 94 88 91 26 57 63 0,76 0,94 1,05 0,72 1,26 1,33 63 75 82

МОС25 1 2 3 20 20 20 38 56 40 92 92 92 96 94 93 21 48 37 0,41 0,60 0,43 1,50 2,53 1,66 46 67 55

МОС50 1 2 3 20 20 20 49 47 35 74 74 74 91 79 77 21 39 31 0,67 0,64 0,48 0,69 0,85 0,33 53 55 46

МОС75 1 2 3 20 30 30 53 39 28 73 85 85 92 84 81 22 40 33 0,73 0,46 0,33 0,69 0,94 0,64 56 53 44

СОС25-75 1 2 3 20 20 20 50 45 40 83 83 83 94 85 85 23 41 36 0,61 0,55 0,49 1,08 1,32 0,86 55 57 52

Неоднозначность влияния способа расчета на полиморфизм операционных характеристик и «бронходилатационную информативность» спирометрических величин вызывает необходимость унифицированного подхода при оценке результата бронхолитических проб.

Анализ информативности ОФВ1 и оптимизация способа расчета бронходилатационных проб у больных БА. Технология обследования больных БА предполагает бронходилатационное тестирование, выявление и оценку обратимости бронхиальной обструкции. Общепринятым критерием оценки бронходилатационных проб, включенным в официальные международные рекомендации и документы, является прирост ОФВ1 на 12% (15%) и более к «исходному» или «должному» при абсолютном приросте показателя на 200 мл и более к исходной величине, однако, несмотря на широкое признание этих критериев, по-прежнему дискуссионными остаются вопросы оптимального способа расчета бронхолитических проб.

Как отмечалось выше, диагностическая эффективность ОФВ1 в DОФВ1исх% и DОФВ1долж% при оценке бронходилатационного ответа у больных БА возрастала от 1-й к 3-й группе пациентов при некотором отставании роста ОФВ1 в DОФВ1долж%, более значимом у больных с исходно тяжелыми обструктивными нарушениями. Это означает, что при пересчете результата бронходилатационных проб с процента к «исходной» в процент к «должной» наибольшее число «потерь» положительных результатов проб следует ожидать у больных БА с исходно выраженным обструктивным синдромом.

Рис.4. Соотношение Se и Sp бронходилатационного ответа ОФВ1 к «исходному» (И) и «должному» (Д) в точках разделения 5,10,15,20% у больных БА 1-й группы

Важным фактором при бронходилатационном тестировании у больных БА, влияющим на диагностическую эффективность любого показателя, в том числе и ОФВ1, является точное определение «оптимальной точки разделения» (ОТР), т.е. поиск величины показателя четко разграничивающей положительную и отрицательную реакцию ОФВ1 в ответ на ингаляцию бронхолитика. С теоретической точки зрения «оптимальная точка разделения» ОФВ1 должна соответствовать значению, при котором определяется максимальное сближение «чувствительности» (Se) и «специфичности» (Sp) этого показателя. На рис. 4-6 показано соотношение «чувствительности» (Se) и «специфичности» (Sp) ОФВ1 при оценке бронходилатационного ответа в процентах к «исходному» и «должному» (SEИ, SPИ; SEД, SPД) в 1-3-й группах больных БА при точках разделения 5, 10, 15, 20%. Как следует из представленного графического материала, во всех группах больных БА при оценке бронходилатационного ответа к «исходному» и «должному» наибольшая информативность ОФВ1, т.е. сближение максимально возможных значений (SEИ с SPИ); (SEД с SPД), вплоть до «перекреста» - соответствовала 10% «точке разделения», которая в связи с этим была признана «оптимальной».

Для поиска второго признака положительного результата теста при «10% точке разделения» - прироста ОФВ1 в абсолютном значении на 200 мл и более изучен вопрос взаимосвязи 10% бронходилатационного ответа ОФВ1 в процентах к «исходному» и «должному» с динамикой показателей в абсолютном выражении. С этой целью во всех группах больных БА проведен парный корреляционный анализ между динамикой DОФВ1абс и динамикой DОФВ1исх% (DОФВ1долж%), с построением уравнений линейной регрессии (табл.5). В таблице показан прогнозируемый бронходилатационный ответ ОФВ1 в абсолютном выражении (DОФВ1абс), по группам, в зависимости от процентного увеличения DОФВ1исх% (DОФВ1долж%) при 10, 12, 15% «точках разделения».

Рис.5. Соотношение Se и Sp бронходилатационного ответа ОФВ1 к «исходному» и «должному» в точках разделения 5,10,15,20% у больных БА 2-й группы

Рис.6. Соотношение Se и Sp бронходилатационного ответа ОФВ1 к «исходному» и «должному» в точках разделения 5,10,15,20% у больных БА 3-й группы

Таблица 5

Зависимость прироста D ОФВ1абс от прироста DОФВ1исх% и DОФВ1долж% при бронходилатационной пробе у больных БА

Группа больных Уравнения линейной регрессси зависимости прироста D ОФВ1абс от прироста DОФВ1исх% и DОФВ1долж% R2 Прогнозируемый прирост D ОФВ1абс (л) в зависимости от способа расчета DОФВ1исх% , 1долж% и точек разделения

10% 12% 15%

1-я D ОФВ1абс=0,0236 х DОФВ1исх% 0,0238 D ОФВ1абс=0,0263 х DОФВ1долж% 0,0091 0,83 0,88 0,260 0,272 0,307 0,325 0,378 0,404

2 -я D ОФВ1абс=0,0187 х DОФВ1исх% 0,0125 D ОФВ1абс=0,0287 х DОФВ1долж% - 0,0102 0,81 0,83 0,200 0,277 0,237 0,334 0,293 0,420

3 -я D ОФВ1абс=0,0111 х DОФВ1исх% 0,0621 D ОФВ1абс=0,0112 х DОФВ1долж% 0,0759 0,79 0,75 0,173 0,188 0,195 0,210 0,228 0,244

Примечание. Показан прогнозируемый бронходилатационный прирост ОФВ1 в абсолютном выражении в группах больных БА (D ОФВ1абс), в зависимости от процентного увеличения DОФВ1исх% ( DОФВ1долж% ) при 10, 12, 15% точках разделения (данные выделены жирным шрифтом).

Как следует из данных табл.5, использование 10% барьера разделения при оценке бронхолитических проб в DОФВ1исх% (DОФВ1долж%) у больных БА 1-й и 2-й групп сопровождалось достоверным ростом ОФВ1 в абсолютном выражении, который превышал 200-милилитровый уровень увеличения этого показателя. Вместе с тем значения абсолютного бронходилатационного прироста ОФВ1 у больных БА 3-й группы при 10% точке разделения независимо от способа расчета оказались меньше 200 мл предела. Следовательно, использование 10% бронходилатационного прироста ОФВ1 у больных БА в качестве критерия разграничения «положительного» и «отрицательного» результата теста высокоинформативно и целесообразно только при исходном значении ОФВ1>60% к «должной» величине, т.е. при отсутствующих или легких признаках вентиляционных нарушений. При исходных значениях ОФВ1 60% - проба должна рассматриваться как «положительная» при увеличении ОФВ1 на 10% и более к «должной» величине и одновременном абсолютном приросте показателя не менее 200 мл; 2) при исходно низких значениях ОФВ1долж% < 60% - проба должна считаться «положительной» при увеличении ОФВ1 на 12% и более к «должной» величине и одновременном абсолютном приросте показателя не менее 200 мл.

3. Исследование полиморфизма операционных характеристик и информативности показателей бодиплетизмографии при оценке респираторной функции легких у больных БА

Для исследования полиморфизма ОПХ и информативности показателей бодиплетизмографии при оценке респираторной функции легких обследовано 116 больных БА и контрольная группа (ГС) - 30 чел.

ROC-анализ информативности ПБПГ у больных БА. Во внимание принимались ROC-кривые информативности ПБПГ, величина площадей под ними,ИО.

Рис.7. ROC-кривые «чувствительности» (Se) и «специфичности» (1-Sp) ООЛ, ОЕЛ, ООЛ/ОЕЛ, СПС у больных БА

На рис.7 в качестве примера показаны ROC-кривые информативности ООЛ, ОЕЛ, ООЛ/ОЕЛ, СПС при оценке респираторной функции легких 1-3-й групп больных БА. Наименьшая диагностическая эффективность ПБПГ отмечена у больных БА 1-й группы, что проявлялось пологим ходом ROC-кривых, малыми площадями под ними, низкими значениями ИО. Информативность ПБПГ закономерно увеличивалась в направлении от 1-й к 3-й группе пациентов, достигая максимума у тяжелых больных 3-й группы. Визуальный ROC-анализ, анализ площадей ROC-кривых, ИО показателей бодиплетизмографии у больных БА при оценке респираторной функции легких позволили изучить полиморфизм операционных характеристик этих величин и ранжировать их в порядке убывания диагностической эффективности: СПС, СДПВЫД, ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, СДП, ВГО. Отмечена низкая информативность СДПВД и ОЕЛ во всех группах больных БА, а тесная взаимосвязь между площадью ROC-кривых и ИО ПБПГ (r=0,88) дает возможность вместо ROC-анализа в качестве экспресс-метода использовать ИО.

Анализ полиморфизма базовых операционных характеристик и информативности ПБПГ при оценке респираторной функции легких у больных БА. Анализ полиморфизма базовых операционных характеристик и информативности ПБПГ при оценке респираторной функции легких у больных БА проводился с использованием следующих критериев: Se, Sp, PV , PV-, ИС, ИО, ИДЭ (табл.6).

Таблица 6

Базовые операционные характеристики ПБПГ в процентах к «должному» у больных БА

Показатели группы с БА ОТР,% Se, % Sp, % PV ,% PV-, % ИС ИО ИДЭ, %

ВГО 1 2 3 120 120 120 52 81 96 69 69 69 78 70 73 40 80 95 0,75 1,17 1,39 0,54 1,70 3,01 57 75 81

ООЛ 1 2 3 125 125 125 60 88 96 76 76 76 84 77 77 47 88 96 0,79 1,17 1,27 0,95 2,89 4,85 65 82 85

ОЕЛ 1 2 3 105 105 105 84 81 84 21 21 21 69 48 48 38 55 60 4,05 3,90 4,06 0,22 0,51 1,47 64 49 50

ООЛ/ОЕЛ 1 2 3 40 40 40 63 88 100 72 72 72 83 74 76 48 88 100 0,87 1,22 1,38 0,85 2,13 3,24 66 80 85

СДП 1 2 3 130 130 130 30 54 92 86 86 86 83 78 85 35 67 92 0,35 0,63 1,07 0,71 2,27 5,40 47 70 89

СПС 1 2 3 130 130 130 42 84 96 79 79 79 81 78 79 38 85 96 0,53 1,07 1,22 1,06 3,65 9,16 53 81 87

СДПВД 1 2 3 90 90 90 30 54 84 70 70 70 75 64 72 34 61 83 0,56 0,77 1,19 0,42 1,37 2,60 49 62 77

СДПВЫД 1 2 3 130 130 130 48 65 96 81 81 81 85 77 83 41 71 96 0,58 0,80 1,18 0,97 1,88 5,54 58 74 88

Установлено, что наибольшей информативностью при начальных респираторных нарушениях (БА, 1-я группа) обладали ООЛ, ООЛ/ОЕЛ. Лучшими диагностическими свойствами у больных БА 2-й, 3-й групп и ГС характеризовались СПС, ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, ВГО, умеренными - СДПВЫД, СДП, слабыми (1-3-я группы) - СДПВД, ОЕЛ, что связано с низкой Sp последней. Высокая информативность СДП, СДПВД, СДПВЫД отмечена только у больных БА 3-й группы, показан закономерный ее рост по мере усиления респираторных расстройств. Оценка аэродинамического сопротивления ДП на выдохе и вдохе позволила сравнить соотношение этих параметров (СДПВЫД/СДПВД), оно оказалось: в ГС - 1,3, у больных БА 1-й группы - 1,6, во 2-й -1,7, в 3-й -1,9, поэтому степень выраженности дисбаланса СДПВЫД/СДПВД следует использовать для оценки тяжести респираторных расстройств.

4.Исследование полиморфизма операционных характеристик и информативности показателей бодиплетизмографии при оценке бронходилатационного ответа у больных БА

Изучение полиморфизма ОПХ и информативности показателей бодиплетизмографии при оценке бронходилатационного ответа проведено на материале 163 бронхолитических проб больных БА и 30 проб ГС.

ROC-анализ информативности бронходилатационного ответа ПБПГ у больных БА. ROC-анализ и оценка информативности бронходилатационного ответа ПБПГ с помощью ИО у