Интраоперационное обезболивание на основе фармакокинетической модели у детей - Автореферат

Эти задачи определяют ведущие направления развития современной анестезиологии: с одной стороны анестезия должна быть легкоуправляемой - быстрая индукция и быстрое пробуждение больного, с другой - обеспечение гемодинамической стабильности и отсутствие сознания пациента интраоперационно. Однако аналгезия далеко не единственный результат их действия, они имеют ряд побочных эффектов, таких как послеоперационная тошнота и рвота, угнетение дыхания в послеоперационном периоде, зуд, замедление опорожнения желудка, задержка мочи, увеличение тонуса общего желчного протока и сфинктера Одди, артериальная и венозная вазодилятация, брадикардия. Поэтому введение минимальных доз опиодных анальгетиков, обеспечивающих адекватную анестезиологическую защиту пациентов, которые позволят минимизировать их побочные эффекты, является одной из важных задач анестезиологии. Решением данной проблемы является получение точных фармакокинетических данных об эффективной плазменной концентрации препарата и поддержание ее на этом уровне, что обеспечило бы адекватную аналгезию, позволило бы уменьшить его кумуляцию, своевременный выход из анестезии и снизить риск развития побочных эффектов в послеоперационном периоде. Анестезия должна быть управляемой, т.е. с одной стороны обеспечить отсутствие сознания пациента во время операции, с другой - быстрое его пробуждение.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рекомендуемых Высшей Аттестационной Комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 93 страницах и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и литературного указателя, содержащего 119 наименований работ (17 - отечественных работ и 102 работы иностранных авторов). Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 14 рисунками. Работа выполнена на кафедре детской анестезиологии и интенсивной терапии ФУВ (зав. кафедрой - д.м.н., профессор Цыпин Л.Е.) ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (ректор - д.м.н., профессор, академик РАМН Володин Н.Н.), г. Москва.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Данная работа основана на анализе 100 анестезий, проведенных при выполнении различных хирургических вмешательствах у детей в возрасте от 3 до 17 лет, находившихся на лечении в Российской детской клинической больнице (главный врач - д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.) в период с 2007 по 2010 гг.

Общая характеристика собственных наблюдений.

Одним из критериев, определявшим включение пациентов в данное исследование, было отсутствие у них патологии со стороны центральной нервной системы в анамнезе и на момент наблюдения.

Также в категорию исследуемых пациентов не включались дети, имеющие патологию со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной систем, с нарушениями функции почек и печени, а также ранее оперируемые.

Все дети, включенные в исследование, были в удовлетворительном состоянии, не имели каких-либо выраженных расстройств гомеостаза и не нуждались в предоперационной подготовке.

Объем предоперационного обследования у всех больных включал: - сбор анамнеза;

- осмотр пациента;

-клинико-инструментальные исследования (электрокардиография, рентгенограмма грудной клетки);

-клинико-лабораторные методы исследования: общий анализ крови с гемосиндромом, исследование крови на ВИЧ и HBSAG, общий анализ мочи, биохимический анализ крови (с обязательным определением содержания общего белка и белковых фракций, мочевины, креатинина, общего билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, К , Na , Ca2 ).

Длительность оперативных вмешательств, при которых проводились исследования, составляла от 60 до 90 минут.

Распределение больных по характеру основной патологии и виду проводимого им анестезиологического пособия представлены в таблице 1.

Таблица 1. Распределение больных по виду анестезии и характеру основной патологии.

Вид патологии: Вид анестезии Всего больных Всего анестезий

Болюсное введение Инфузионное ведение

1. Больные с ЛОР-патологией 3 3 6 6

2. Больные с патологией опорно-двигательного аппарата 26 30 56 56

3. Больные с желудочно-пищеводным рефлюксом; деформацией грудной клетки 16 13 29 29

4. Прочие 5 4 9 9

Итого: 50 50 100 100

Во всех случаях индукция анестезии осуществлялась ингаляцией севофлурана. В дальнейшем анестезия проводилась по двум протоколам: 1) комбинированная эндотрахеальная анестезия севофлураном и фентанилом, который вводился по болюсной схеме; 2) комбинированная эндотрахеальная анестезия севофлураном и фентанилом, который вводился методом постоянной инфузии.

Всем детям, включенным в исследование, премедикация не выполнялась.

Индукция анестезии проводилась газовой смесью кислород : воздух (1:1), севофлуран (8 об %) одинаково во всех группах пациентов по методике «болюсной» индукции (быстрой ингаляционной индукции по жизненной емкости легких (БИИЖЕЛ). Поток газовой смеси составлял 4-7 литра в минуту.

После достижения хирургической стадии анестезии производились пункции и катетеризации двух периферических вен, одна из которых использовалась для произведения забора образцов крови с целью определения плазменной концентрации опиоидного анальгетика, вторая - для проведения инфузионной терапии и внутривенного введения лекарственных препаратов.

После катетеризации периферической вены вводили фентанил в дозе 4 мкг/кг и недеполяризующий миорелаксант, после чего производилась интубация трахеи и перевод пациентов на ИВЛ. Искусственная вентиляция легких проводилась в режиме нормовентиляции с PETCO2 37-38 мм. рт. ст.

Инфузионную терапию осуществляли кристаллоидами, из расчета 20-25 мл/кг/час, исходя из физиологической потребности, предоперационного голодного промежутка, интраоперационной потери и потери вследствие проведения ИВЛ. Коллоидные растворы не использовались.

Все пациенты, включенные в исследование, были разделены на 2 группы, в зависимости от вида проводимой анестезии, каждая из которых состояла из 50 детей.

В первой группе пациентов введение фентанила проводили болюсно в дозе 4 мкг/кг, повтор осуществляли через 30 минут от первоначального в дозе 2 мкг/кг. Газовая смесь (кислород : воздух = 1:1) подавалась в объеме 2 литра в минуту. Для поддержания анестезии использовали севофлуран в концентрации 1,3 МАК.

В исследовании у 10 детей первой группы проводился забор крови для определения концентрации фентанила в плазме. Возраст пациентов составил 10 4 лет, масса тела 31 13 кг. Порядок взятия проб был следующим: забор крови через 4 минуты после первоначального введения фентанила в дозе 4 мкг/кг, далее через 15 и 30 минут, затем повторно вводили опиоидный анальгетик (2 мкг/кг), после чего через 4 минуты производили взятие крови для анализа, далее забор проб осуществляли через 45 и 60 минут от первоначального. Обязательным моментом было получение контрольного образца до введения фентанила. Всего 7 проб крови, каждая не превышала 4 мл. Все пробы были взяты из периферической вены, в которую не вводились лекарственные препараты. После взятия пробы, образцы крови подвергались немедленному центрифугированию с последующим замораживанием, после чего доставлялись в лабораторию для определения содержания фентанила в плазме.

Во второй группе пациентов после первого болюсного введения фентанила в дозе 4 мкг/кг, осуществлялась постоянная инфузия фентанила 2 мкг/кг в час.

Поддержание анестезии севофлураном не отличалось от первой группы.

Хирургический разрез в обеих группах производился в интервале времени 20 5 минут после интубации трахеи.

Во второй группе у 10 детей также проводился забор крови для определения концентрации фентанила в плазме. Возраст пациентов составил 8 3 лет, масса тела 27,5 11 кг. Порядок взятия проб был следующим: забор контрольной пробы крови до ведения фентанила; внутривенное введение фентанила в дозе 4 мкг/кг; подключение постоянной инфузии фентанила со скоростью 2 мкг/кг/час сразу же после болюсного введения; забор крови через 4 минуты после первоначального введения фентанила; через 15, 30, 45 и 60 минут от первоначального введения фентанила. Всего 6 проб крови. Обработка полученных образцов крови не отличалась от первой группы.

Методы анализа. а) Оценка функции сердечно-сосудистой системы.

У всех пациентов, включенных в исследование, проводился непрерывный электрокардиографический мониторинг, измерялась частота сердечных сокращений, физикально оценивался пульс и производилась аускультация тонов сердца. ЧСС определялась как по ЭКГ, так и с помощью пульсоксиметрии. По амплитуде пульсоксиметрической кривой оценивалось качество периферической перфузии. Неинвазивно, допплерометрическим способом измерялось систолическое, диастолическое, и среднее артериальное давление. У 6 пациентов артериальное давление измерялось прямым методом.

Кроме названных параметров также оценивались центральная и базальная температура.

У 16 % пациентов определялись ударный и сердечный индексы методом трансторакальной импедансометрии с помощью аппарата NCCOM 3 (CARDIOVASCULAR MONITOR, BOMED, USA). б) Оценка функции дыхания и газообмена.

Во всех случаях индукции анестезии осуществлялся как визуальный, так и мониторный контроль за частотой и глубиной внешнего дыхания. При помощи респиратора Aestiva/5” (Datex Ohmeda, USA) оценивался дыхательный и минутный объем дыхания, частота дыхания, измерялось содержание в дыхательной смеси кислорода на вдохе. Им же проводилась искусственная вентиляция легких.

Контроль состава газонаркотической смеси (кислород, севофлуран), определение парциального давления углекислого газа в выдыхаемой газовой смеси Рет СО2, минимальной альвеолярной концентрации севофлурана, степень нервно-мышечного блока производили аппаратом Datex Ohmeda Division (USA). в) Оценка газового и кислотно-основного состава крови.

Измерялись величины PH, PAO2 и PACO2 крови, величины действительного и стандартного бикарбоната и избытка оснований, оценивались содержание в образце крови гемоглобина, гематокрита. Забор капиллярной крови для анализа производился из среднего пальца руки пациента после через 30 минут после начала хирургического вмешательства. г) оценка уровня сознания.

У 20% детей проводился BIS-мониторинг аппаратом Philips MC 25A . Статистическая обработка полученных данных выполнена согласно стандартам статистической обработки медико-биологических материалов на персональном компьютере с использованием программы «Статистика 6». Применялся парный коэффицент Стьюдента. За статистически достоверные различия принимались те, для которых значения «p» по таблице Стьюдента были меньше 0,05. д) определение концентрации фентанила в плазме.

В исследовании определение количественного содержания фентанила в сыворотке проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА).

Отобранные образцы сыворотки были проанализированы с использованием наборов реагентов для гетерогенного иммуноферментного анализа фирмы «NEOGEN, Inc.» (США).

Результаты работы.

В обеих группах на протяжении всего наблюдения происходило снижение частоты сердечных сокращений, которое было связано с влиянием севофлурана на тонус симпатической нервной системы. В момент хирургического разреза и на протяжении всего оперативного вмешательства увеличения ЧСС не происходило (рисунок 1). Полученные изменения значений не превышали 7% и статистически достоверными не являлись. фентанил анестезиологический болюсный

Рисунок 1. Изменения частоты сердечных сокращений.

Динамика изменения систолического артериального давления была следующей: ко второму этапу в обеих группах происходило его снижение (в первой на 5,7%, во второй - на 3,3%), что являлось проявлением влияния севофлурана на общее периферическое сопротивление.

После кожного разреза отмечался незначительный его подъем (1 группа -3,2%, 2 - 2,6%), однако при статистической обработке полученных данных достоверных различий выявлено не было.

При дальнейшем течении анестезии отмечалось незначительное повышение АД сист. в первой группе, и небольшое снижение во второй, данные изменения статистически достоверными не были (рисунок 2).

Рисунок 2. Изменения систолического артериального давления.

Диастолическое артериальное давление в обеих группах к этапу II снижалось, в первой на 3,8%, во второй - на 1,3%; после начала хирургического вмешательства имело тенденцию к увеличению, в большей степени в первой группе, однако это повышение статистически было не достоверно и не превышало 5,3% (рисунок 3).

Рисунок 3. Изменения диастолического артериального давления.

Среднее артериальное давление снижалось ко II этапу в обеих группах, далее происходило его повышение, наиболее выраженное в первой группе (увеличение составило 5,8%), однако статистический анализ различий не выявил (рисунок 4).

Рисунок 4. Изменения среднего артериального давления.

Колебания данных ударного и сердечного индексов в обеих группах были незначительными и статистически недостоверными (рисунок 5, 6).

Рисунок 5. Изменения ударного индекса.

В первой группе ко второму этапу отмечалось уменьшение ударного индекса на 4,7%, во второй - на 2,9%.

Различия показателей между II и III этапами не превышали 5%: в первой группе УИ увеличился на 3,7%, во второй - на 4,5%.

Разница значений между этапами II и IV была следующей: в первой группе УИ вырос на 0,5%, во второй - на 3,3%; между II и V этапами: в первой группе ударный индекс уменьшился на 0,5%, во второй - вырос на 2%.

Рисунок 7. Изменения сердечного индекса.

Сердечный индекс ко II этапу в первой группе уменьшался на 8,4%, во второй - на 6,5%.

К III этапу в первой группе продолжалось его снижение на 2,1%, к IV этапу - на 5,8%, к V - на 7,6% (относительно II этапа).

Во второй группе СИ к III этапу оставался таким же, как и на II этапе, к IV - отмечалось его уменьшение на 3,4%, к V - также на 3,4% (относительно этапа II).

Обе предложенные схемы анестезии сопоставимы по стабильности гемодинамических показателей. В обеих группах они не превышали 10%.

На рисунке 8 представлена динамика плазменных концентраций фентанила у исследуемых групп.

Рисунок 8. Динамика плазменной концентрации фентанила при различных видах анестезии.

Из таблицы 8 видно, что в первой группе после внутривенного введения первого болюса (4 мкг/кг) отмечался подъем плазменной концентрации опиоидного анальгетика до 20,1 нг/мл, однако, уже через 15 минут от начала исследования, происходило ее снижение на 62%, в последующем 15 минутном интервале концентрация продолжала уменьшаться на 77% от первоначально обнаруженной.

Через 4 минуты после повторного введения фентанила в дозе 2 мкг/кг, отмечался подъем его концентрации в плазме до 10,4 нг/мл. К 45 минуте исследования концентрация опиоидного анальгетика в плазме вновь снижалась на 41% от вторичной пиковой концентрации, а к 60 минуте - на 86%. Все изменения плазменной концентрации являлись статистически значимыми.

Хирургический разрез у данной категории больных приходился на второй этап, когда концентрация фентанила в плазме находилась в пределах 7,6 - 4,5 нг/мл. Отсутствие гемодинамической реакции пациента в ответ на разрез свидетельствовало о том, что данная концентрация являлась достаточной.

Учитывая стабильность гемодинамических показателей пациентов данной группы, поддерживаемый уровень концентраций опиоидного анальгетика в плазме на протяжении представленной схемы анестезии являлся достаточным для обеспечения адекватного обезболивания при данных видах хирургических вмешательств.

Из таблицы 8 видно, что во второй группе через 4 минуты после внутривенного болюсного введения фентанила (4 мкг/кг) и подключении постоянной инфузии (2 мкг/кг/час), пиковая плазменная концентрация его составила 20,5 нг/мл. Через 15 минут исследования она снизилась на 39% и составила 12,4 нг/мл, через 30 минут - на 59%, через 45 минут - на 75% и 60 минуте - на 85%. Все изменения были статистически значимыми.

Хирургический разрез у данной группы детей приходился на интервал II и III этапов, где концентрация фентанила составляла 12,4 - 8,3 нг/мл. Отсутствие значимых гемодинамических изменений у пациентов позволяли говорить об адекватности проводимой анестезии и плазменных концентрациях фентанила.

Из таблицы 8 видно, что на всех этапах представленной схемы анестезиологического пособия у второй группы содержание опиоидного анальгетика в плазме соответствовало необходимым значениям для обеспечения адекватной аналгезии, что подтверждалось стабильностью гемодинамики.

Пиковые концентрации фентанила, полученные в двух исследуемых группах после внутривенного его введения в дозе 4 мкг/кг составляли 20,5 и 20,1 нг/мл. При статистической обработке полученных значений достоверных различий выявлено не было. Таким образом, плазменная концентрация опиоидного анальгетика фентанила, после его внутривенного введения в дозе 4 мкг/кг составила 20,3 3,8 нг/мл.

Обе представленные схемы анестезии позволяли обеспечить быструю индукцию, гемодинамическую стабильность на всем протяжении оперативного вмешательства.

Значения плазменных концентраций фентанила в первой группе были достаточными для адекватной интраоперационной аналгезии, однако динамика их изменений указывала на неравномерность, вследствие чего можно говорить о недостатках болюсного введения опиоидов изза невозможности прогнозирования создаваемой концентрации в плазме. Данный вид поступления фентанила в организм приводил с одной стороны к быстрому снижению концентрации вещества, с другой - к резкому подъему после очередного болюса.

В тоже время отмеченные величины плазменной концентрации опиоида на фоне ингаляции севофлурана были достаточными на всех этапах анестезии, несмотря на значения менее 1,4 нг/мл.

Возможно, схему анестезии 1 группы можно преобразовать - увеличить интервал времени перед вторым болюсом, что предотвратит резкий подъем пиковой концентрации и снизит количество расходуемого опиоида.

Плазменная концентрация во второй группе снижалась плавно, и даже к 60-й минуте исследования имела достаточные значения. Однако исследование, проведенное Kim JH и соавторами по сравнению адекватности аналгезии у двух групп пациентов при комбинированной анестезии пропофолом и фентанилом, показало следующее: в обеих группах они вводили опиоид инфузионно при операциях аортокоронарного шунтирования. В первой группе плазменная концентрация фентанила поддерживалась на уровне 5 нг/мл, во второй - 7,5 нг/мл. Оказалось, что при оценке гемодинамических параметров аналгезия была сопоставимо эффективной в обеих группах, таким образом, концентрации фентанила 5 нг/мл была достаточной.

Основываясь на вышеприведенном результате, возможно, при нашей схеме анестезии необходимо снизить количество вводимого инфузионно фентанила, либо уменьшить первоначальную болюсную дозу опиоида. Анализ первой группы показал, что анестезия на фоне применения севофлурана, адекватна даже при концентрации фентанила 1,4 нг/мл, гемодинамическая реакция на разрез кожи отсутствует при 4,5 нг/мл. Таким образом, теоретически, возможно уменьшение дозы фентанила при его инфузионном введении в сочетании с севофлураном. Это позволит снизить расход опиоида, не ухудшая качества аналгезии.

ВЫВОДЫ

1. Пиковая плазменная концентрация фентанила, после его внутривенного болюсного введения в дозе 4 мкг/кг составила 20,3 3,8 нг/мл.

2. Дискретное введение фентанила характеризуется неравномерностью его плазменной концентрации на различных этапах анестезиологического пособия, создавая пики неоправданно высоких значений.

3. Болюсно-инфузионное введение фентанила обеспечивает плавное снижение его концентрации в плазме, тем самым, поддерживая целевой уровень концентрации на всем протяжении оперативного вмешательства.

4. Несмотря на различия в полученных значениях плазменных концентраций фентанила при его дискретном и болюсно-инфузионном способах введения, комбинация опиоида и севофлурана обеспечивает эффективность и стабильность анестезии в обеих схемах за счет потенцирования анальгетического эффекта фентанила ингаляционным анестетиком.

5. Болюсно-инфузионное введение фентанила предпочтительно использовать при более длительных оперативных вмешательствах вследствие плавного снижения концентрации опиоида в плазме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая постоянно меняющуюся степень травматичности на всем протяжении оперативного вмешательства, целесообразно введение фентанила по болюсно-инфузионной схеме для поддержания стабильного уровня его плазменной концентрации.

2. При дискретном введении фентанила рекомендуемая повторная доза составляет ? от первоначальной, что достаточно для адекватной аналгезии при комбинированной анестезии севофлураном.

3. При введении фентанила по болюсной схеме (4 мкг/кг 2 мкг/кг в час) в сочетании с севофлураном, поддерживающую дозу следует вводить не ранее, чем через 30 минут после первоначальной.

4. Расчет вводимой дозы фентанила при комбинированной анестезии севофлураном необходимо проводить с учетом потенцирующего действия ингаляционного анестетика.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Щукин В.В., Кочкин В.С., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь Н.А. Фармакокинетика фентанила при его постоянной инфузии на фоне общей анестезии севофлураном у детей. // Материалы VIII научно-практической конференции «Безопасность больного в анестезиологии-реаниматологиии», Москва, 24-25 июня 2010г. - с.26.

2. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Щукин В.В., Кочкин В.С. Общая анестезия севофлураном и фентанилом при реконструктивных операциях у детей. // Сборник материалов Пятого Российского конгресса «Педиатрическая анестезиология и интенсивная терапия», Москва, 2009г. - с.84.

3. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В. Оптимизация анестезии на основе фармакокинетического моделирования. // Материалы X выездной сессии МНОАР 27 марта 2009 - с.12.

4. Брызжева И.А. Значение фармакокинетики в обеспечении адекватной аналгезии при анестезиологическом пособии у детей. // Детская хирургия, Москва, 2010г. - №3 - с.39-41.

5. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б. Гемодинамика и фармакокинетика фентанила при его дискретной болюсной инфузии на фоне общей анестезии севофлураном у детей. // Материалы XII съезда Федерации анестезиологов-реаниматологов, Москва, 22 сентября 2010 г. - с.62-63.

6. Брызжева И.А., Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Щукин В.В., Кочкин В.С., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь Н.А. Общая анестезия севофлураном и фентанилом у детей с оценкой фармакокинетики опиоида. // Материалы научно-практической конференции, посвященной 25-летию РДКБ, Москва, 25 ноября 2010 г. - с. 66.

7. Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Брызжева И.А., Щукин В.В., Кочкин В.С., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь Н.А. Интраоперационное обезболивание с оценкой фармакокинетики фентанила при общей анестезии севофлураном у детей. // Анестезиология и реаниматология, Москва, Медицина, 2011г. - №1 - с.13-15.

8. Цыпин Л.Е., Лазарев В.В., Брызжева И.А., Щукин В.В., Кочкин В.С., Изотов Б.Н., Лисовская С.Б., Штынь Н.А. Оценка анальгетического компонента при общей анестезии севофлураном и фентанилом у детей с определением фармакокинетических параметров. // Детская больница. Научно-практический журнал. Москва, 2011 г. - №2 - с.