Индолы из 2-(2-аминоарил)фуранов: синтез и превращения в производные гамма-карболина - Автореферат

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи "химическая структура - биологическое действие», а также по грантам «Внутримолекулярные протолитические и электрофильные реакции фуранов в синтезе гетеро-и карбоциклов» (грант РФФИ 07-03-00352-а), «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (АВЦП, проект № 2.1.1/4628), «Внутримолекулярные взаимодействия фурана с электрофильным углеродом - нестандартные пути синтеза веществ с потенциальной биологической активностью» (ФЦП, государственный контракт № П2347 от 17 ноября 2009 года), «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (грант РФФИ 10-03-0254а). Изучено влияние характера защитной группы у атома азота, заместителя в 5-ом положении фурана и реакционных условий на ход рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола; определены границы применимости этой реакции. Найдено, что взаимодействие 2-(2-аминоарил)фуранов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера протекает через электрофильную рециклизацию фуранового цикла и приводит к образованию 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолов, тогда как в случае других 2-гетариланилинов это взаимодействие протекает по классическому пути циклизации и приводит к аннелированию пиридинового кольца к гетероциклу. На основе 2-(2-аминоарил)фуранов разработаны препаративные методы синтеза широко ряда производных 2-(2-оксоалкил)индола и 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндола, предложены новые методы синтеза производных ?-карболина, индоло[2,3-с]хинолина, алкалоида изокриптолепин и новой гетероциклической системы индолизино[7,6-b]индола. Для проведения рециклизации соединений 3 первоначально мы использовали условия, которые ранее с успехом применялись для превращения 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 4 в 2-(3-оксоалкил)индолы 6 - этанольный раствор хлороводорода (Рисунок 1.2).Разработана новая стратегия синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов, основанная на кислотнокатализируемой рециклизации 2-(2-тозиламиноарил)фуранов, показано, что метод имеет широкие границы применения. Изучена реакция Пикте-Шпинглера в ряду 2-(2-фурил)анилинов, установлено, что указанные соединения при взаимодействии с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в присутствии минеральных кислот превращаются в 2-арил(гетарил)-3-ацилвинилиндолы.

Актуальность темы. Благодаря колоссальному разнообразию полезных свойств, которыми обладают гетероциклы, химия гетероциклических соединений неизменно остается важнейшим направлением органической химии. Производные ?-карболина, его гидрированные и аннелированные аналоги представляют собой менее изученный класс соединений по сравнению с их структурными изомерами ?-карболинами. Однако интерес к этому классу соединений в последние годы значительно возрос, что связано с широким спектром проявляемой ими биологической активности. Так, производные ?-карболина проявляют противораковую, противомалярийную, противомикробную активность, обладают седативным и антидепрессантным действием. Например, алкалоид изокриптолепин, выделенный из отвара корней растения Cryptolepis Sanguinolenta, являющийся индоло[2,3-с]хинолином или, что тоже, бензо[с]-?-карболином метилированным по атому азота пиридинового цикла, проявляет ярко выраженною противомалярийную активность. В этой связи разработка методов синтеза производных ?-карболина представляется актуальной задачей.

Синтез новых производных ?-карболина с целью поиска среди них потенциальных лекарственных препаратов требует создания удобных и несложных путей синтеза исходных соединений. Среди многообразных методов построения ?-карболинового каркаса можно выделить метод основанный на построении пиридинового цикла на готовом индольном фрагменте. Удобными исходными соединениями для этих целей на наш взгляд являются функционализированные индолы, полученные на основе рециклизации фурановых соединений. В настоящем исследовании разработаны новые подходы к синтезу производных индола из 2-(2-аминоарил)фуранов и изучены их превращения в производные ?-карболина.

Работа выполнена в соответствии с планом НИР кафедры органической химии и НИИ ХГС Кубанского государственного технологического университета, проводимой по тематическому плану Министерства науки и образования Российской Федерации: «Разработка новых методов синтеза и изучение механизмов реакций образования гетероциклических соединений с направленным биологическим действием: развитие теории взаимосвязи "химическая структура - биологическое действие», а также по грантам «Внутримолекулярные протолитические и электрофильные реакции фуранов в синтезе гетеро- и карбоциклов» (грант РФФИ 07-03-00352-а), «Внутримолекулярные рециклизации фуранов в синтезе азагетероциклов» (АВЦП, проект № 2.1.1/4628), «Внутримолекулярные взаимодействия фурана с электрофильным углеродом - нестандартные пути синтеза веществ с потенциальной биологической активностью» (ФЦП, государственный контракт № П2347 от 17 ноября 2009 года), «Внутримолекулярные трансформации фуранов, катализируемые кислотами» (грант РФФИ 10-03-0254а).

Целью работы является разработка подходов к синтезу производных индола на основе рециклизации 2-(2-аминоарил)фуранов, изучение влияния реакционных условий и строения субстратов на ход превращений, исследование трансформации 2-(2-оксоалкил)индолов в производные ?-карболина и синтез индолизино[7,6-b]индолов на их основе; а также трансформации 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов в производные индоло[2,3-с]хинолина.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования: - изучить реакцию рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола;

- изучить превращение 2-(2-аминоарил)фуранов в 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолы в условиях реакции Пикте-Шплингера;

- разработать методы получения производных ?-карболина на основе 2-(2-оксоалкил)индолов;

- создать метод получения производных индолизино[7,6-b]индола на основе производных ?-карболина;

- разработать метод синтеза производных индоло[2,3-с]хинолина из 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов.

Научная новизна. Изучено влияние характера защитной группы у атома азота, заместителя в 5-ом положении фурана и реакционных условий на ход рециклизации амидов 2-(2-аминоарил)фуранов в производные 2-(2-оксоалкил)индола; определены границы применимости этой реакции. Показано, что 2-(2-оксоалкил)индолы являются удобными предшественниками ?-карболинов и индолизино[7,6-b]индолов. Найдено, что взаимодействие 2-(2-аминоарил)фуранов с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера протекает через электрофильную рециклизацию фуранового цикла и приводит к образованию 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолов, тогда как в случае других 2-гетариланилинов это взаимодействие протекает по классическому пути циклизации и приводит к аннелированию пиридинового кольца к гетероциклу. Эта реакция является первым примером построения функционализированных индолов через формирование С2-С3-связи, протекающее в мягких кислых условиях. Показано, что восстановление 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)индолов железом в уксусной кислоте приводит к производным индоло[2,3-с]хинолина, при этом ароматизация пиридинового ядра происходит в результате отщепления молекулы ацетона.

Практическая значимость работы. На основе 2-(2-аминоарил)фуранов разработаны препаративные методы синтеза широко ряда производных 2-(2-оксоалкил)индола и 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндола, предложены новые методы синтеза производных ?-карболина, индоло[2,3-с]хинолина, алкалоида изокриптолепин и новой гетероциклической системы индолизино[7,6-b]индола. Все разработанные методы просты в исполнении и могут быть адаптированы для технологических процессов, а полученные соединения являются перспективными для поиска веществ, обладающих биологической активностью.

Апробация работы результаты работы докладывались на XI всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 2008); международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009); всероссийской конференции по органической химии (Москва, 2009); международном симпозиуме «Advanced Science in Organic Chemistry» (Мисхор, Крым, 2010); 24-ом европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Вена, Австрия, 2010).

Публикации. По материалам диссертации получен патент РФ, опубликовано 3 статьи и тезисы 5 докладов.

1. Синтез производных ?-карболина и индолизино[7,6-b]индола

1.1 Синтез производных 2-(2-оксоалкил)индола

Исходными соединениями для синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов являются N-[2-(2-фурил)фенил]амиды 3. Эти субстраты получены из 2-алкил-5-(2-нитрофенил)фуранов 1, которые, в свою очередь, синтезированы по описанным методикам. Восстановлением нитропроизводных 1а-н гидразин-гидратом в присутствии Ni/Ренея в этаноле получены анилины 2а-н, обработка которых соответсвующими хлорангидридами в пиридине приводит к целевым амидам 3а-р (Рисунок 1.1, таблица 1.1).

Рисунок 1.1

Таблица - 1.1 Выходы анилинов 2а-н и N-[2-(2-фурил)фенил]амидов 3а-р

Соединение 2,3 R1 R2 R Выход, %

2 3 а H CH3 Ts 85 65 б H C2H5 Ts 83 60 в Cl CH3 Ts 82 56 г Cl C2H5 Ts 90 63 д CH3 CH3 Ts 89 63 е OCH3 CH3 Ts 82 45 ж H C6H5CH2 Ts 89 66 з H 4-MEC6Н4СН2 Ts 89 78 и H 3,4-(MEO)2С6Н3СН2 Ts 87 61 к H CO2Et Ts 80 63 л H H Ts 92 56 м Cl CH2CH2CO2Me Ts 77 52 н CH3 CH2CH2CO2Me Ts 80 55 о CH3 CH3 Ac - 52 п CH3 CH3 Bz - 68 р CH3 CH3 Ms - 47

Для проведения рециклизации соединений 3 первоначально мы использовали условия, которые ранее с успехом применялись для превращения 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 4 в 2-(3-оксоалкил)индолы 6 - этанольный раствор хлороводорода (Рисунок 1.2).

Рисунок 1.2

Кипячение соединений 3в,д,е в насыщенном этанольном растворе хлористого водорода (Рисунок 1.3) приводит к производным индола 7в,д,е с низкими выходами (27-42%). Кроме того, в отличие от 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 4, рециклизация которых в данных условиях завершается за 10-40 мин, для 2-[2-(тозиламино)арил]фуранов 3 даже через 6 ч наблюдается неполное расходование исходных соединений. В результате из реакционной смеси наряду с индолами 7 были выделены исходные соединения 3в,д,е и дикетоны 8в,д,е.

Рисунок 1.3

Для лучшего понимания различий в поведении 3 и 4 мы сравнили возможные механизмы этих двух рециклизаций. Очевидно, что обе реакции протекают через протонирование фуранового цикла, с промежуточным образованием фураниевых катионов А и Б в случае бензилфуранов 4 (Рисунок 1.2) и катионов В и Г в случае арилфуранов 3 (Рисунок 1.3). Стабильность катионов A и Б примерно одинакова, поэтому протонирование бензилфуранов 4 протекает практически равновероятно по обоим положениям фуранового цикла. Следовательно, концентрация катиона Б, превращение которого приводит к продукту реакции 6, в реакционной смеси достаточно велика, что обеспечивает высокую эффективность рециклизации бензилфуранов 4. Кроме того, оба катиона A и Б могут превращаться в дикетон 5, который также способен циклизоваться в индол 6 (Рисунок 1.2). Действительно, ранее группой профессора Харченко В. Г. на основании кинетических исследований показано, что аналогичный процесс рециклизации фуранов в тиофены может протекать как в результате прямой нуклеофильной атаки H2S по фураниевому катиону, так и через промежуточное образование 1,4-дикетона. Напротив, катионы В и Г, образующиеся при протонировании 2-[2-(тозиламино)арил]фуранов 3 существенно различаются по устойчивости. Возможность делокализации положительного заряда на ароматическом фрагменте, несущем к тому же донорный заместитель, делает катион В существенно более стабильным, чем катион Г. В результате равновесная концентрация фураниевого катиона Г, являющегося интермедиатом при образовании индола 7, весьма мала, что ведет, вероятно, к значительному увеличению продолжительности реакции и низкому выходу продукта. При этом как катион В, так и катион Г должны приводить к дикетонам 8. Вероятно, увеличение кислотности среды, в условиях кинетического контроля, приведет к более высокой концентрации нужного катиона Г.

Образование как индолов 7, так и дикетонов 8 в этих опытах говорит о том, что для эффективного образования индолов 7 требуются более жесткие условия проведения реакции. Действительно, проведение реакции в кипящей ледяной уксусной кислоте в присутствии значительного избытка 70% HCLO4 (1мл HCLO4 на 10 мл уксусной кислоты) позволяет сократить время протекания реакции до 10-15 мин и существенно увеличить выходы индолов 7 (Рисунок 1.4). При уменьшении времени реакции или использовании меньших количеств хлорной кислоты из реакционной смеси наряду с индолами 7 выделены дикетоны 8. В тоже время кипячение дикетонов 8в,д,е в найденных условиях с высоким выходом (до 80 %) приводит к индолам 7в,д,е.

Рисунок 1.4

Замена тозильной группы на мезильную не влияет на результат рециклизации: соединение 3p гладко превращается в индол 7p.

Рециклизация эфиров фурилпропионовых кислот 3м,н приводит к индолам, но сопровождается гидролизом сложноэфирной группы, в результате чего образуются 6-индолил-4-оксокарбоновые кислоты 7м,н (Рисунок 1.5).

Рисунок 1.5

В то же время нам не удалось получить в этих условиях индолы 7к,л. В случае фурана 3к через 40 мин в реакционной смеси наблюдалось лишь исходное соединение и значительное количество смолы. Причиной низкой реакционной способности 3к являются, видимо, акцепторные свойства сложноэфирной группы, что затрудняет протонирование фуранового цикла, в результате чего преимущественно протекают побочные реакции. Протонирование же 3л по незамещенному ?-положению фурана протекает очень легко, что, вероятно, приводит к быстрому раскрытию фуранового цикла и полному осмолению субстрата уже через 5 мин. Индолы не удалось выделить также при попытке осуществить рециклизацию арилфуранов 3о,п. Их нагревание как в уксусной кислоте в присутствии 70% хлорной кислоты, так и в насыщенном этанольном растворе хлороводорода приводит только к осмолению реакционной смеси. Мы полагаем, что причина этого кроется в том, что образующиеся в результате рециклизации ациламидов 3о,п N-ацилиндолы 7о,п в условиях реакции легко подвергаются деацилированию. Образующийся при этом 1Н-индол 9 в присутствии сильных кислот неустойчив и быстро подвергается осмолению (Рисунок 1.6).

Рисунок 1.6

Структура и пространственное строение соединения 7а доказаны методом РСА (рисунок 1.7).

Рисунок 1.7 - Проекция пространственной модели молекулы соединения 7а в монокристалле

Таким образом, нами разработан простой и эффективный метод синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов на основекислотно-катализируемой рециклизации 2-(2-аминоарил)фуранов.

Как сообщалось выше рециклизация 2-[2-(тозиламино)бензил]фуранов 4 приводит к 2-(3-оксоалкил)индолам 6 с высокими выходами (Рисунок 1.2). В тоже время 2-[2-(тозиламино)арил]фураны 3 в сильнокислых условиях гладко превращаются в 2-(2-оксоалкил)индолы 7 (Рисунок 1.3). Мы провели сравнительный анализ активности фурана в обоих вышеупомянутых типах рециклизации путем синтеза и изучения реакционной способности фуранового соединения, для которого существовала бы принципиальная возможность протекания реакции по двум направлениям. Таким модельным соединением является 2-арил-5-бензилфуран 11 (Рисунок 1.7), содержащий в орто-положениях обоих ароматических циклов нуклеофильные функции.

Фуран 11 получен из кетона 10 согласно простой последовательности превращений (Рисунок 1.8).

Рисунок 1.8

При нагревании до 50 °С соединения 11 в этанольном растворе хлористого водорода в течение 1,5 часов в качестве единственного продукта реакции выделен индол 12 (Рисунок 1.7). Перегруппировка пошла по пути рециклизации 2-тозиламинобензилфурана. Использование более жестких условий реакции, а именно кипячение соединения 11 в уксусной кислоте в присутствии хлорной кислоты, не позволяет направить реакцию по альтернативному пути, а результатом реакции являлось сильное осмоление реакционной смеси.

Таким образом, при наличии в молекуле двух подходящих тозиламино-групп рециклизация фуранового цикла, по пути перегруппировки 2-тозиламинобензилфурана является предпочтительной.

1.2 Синтез производных ?-карболина

Очевидно, что полученные 2-(2-оксоалкил)индолы 7 легко могут быть модифицированы в 2-(2-аминоэтил)индолы - предшественники ?-карболинов.

В результате восстановительного аминирования соединений 7а-е,з по Лейкарту-Валаху с высокими выходами получены формамиды 13а-е,з. Соединения 13 протестированы в различных условиях реакции Бишлера-Напиральского (POCL3/толуол, SOCL2/толуол, P2O5/толуол или ПФК), которые оказались малоэффективными, так как приводили к неидентифицируемой смеси продуктов. Оказалось, что оптимальным методом циклизации является кипячение соединений 13а-е,з в 1 нормальном хлороформном растворе этилового или силилового эфира полифосфорной кислоты (Рисунок 1.9).

Рисунок 1.9

Выделить дигидро-?-карболины 14 в индивидуальном состоянии нам не удалось, так как они легко окисляются. Поэтому после обработки реакционной смеси водным раствором NAHCO3 ее как можно быстрее окисляли DDQ, что позволило получить ароматические ?-карболины 15 с умеренным выходом (25-38 % через две стадии).

Поскольку N-незамещенные производные ?-карболина могут проявлять иную реакционную способность и биологическую активность по сравнению с их N-тозилированными аналогами, мы осуществили снятие тозильной группы в соединениях 15.

Показано, что лучшим методом является кипячение карболинов 15 в смеси ДМСО, воды и гидроксида натрия, позволяющим получить соединения 16 с высокими выходами (Рисунок 1.10). Снятие тозильной защиты при кипячении в водном растворе поташа, гидроксида калия или натрия, либо обработка ультразвуком в смеси магния и метанола сопровождается осмолением реакционной смеси.

Рисунок 1.10

1.3 Синтез новой гетероциклической системы индолизино[7,6-b]индола изокриптолепиновый индол гидролиз сложноэфирный

Следующим этапом работы стало изучение возможности использования ?-карболинов 15 в синтезе планарных гетероциклических систем интересных с точки зрения изучения их биологической активности.

Мы нашли, что взаимодействие ?-карболинов 15 с фенацилбромидами 17, приводящее к солям 18 с высокими выходами, лучше проводить в кипящей смеси бензола и толуола в соотношении 10:7, что позволяет сократить время реакции до 3-х суток, тогда как время реакции в кипящем бензоле превышает 7 суток. Обработка солей 18 NAHCO3 в водно-диоксановой смеси позволила получить соединения 19 с хорошими выходами (Рисунок 1.11, таблица 1.2).

Рисунок 1.11

Таблица 1.2 - Выходы соединений 18а-з и 19а-з

Соединения 18,19 R1 R3 Ar Выход, %

18 19 а H H Ph 92 82 б H CH3 Ph 81 63 в H CH3 4-Cl-C6H4 79 64 г Cl H Ph 91 80 д Cl CH3 Ph 80 64 е CH3 H Ph 90 80 ж CH3 H 4-Cl-C6H4 77 63 з OCH3 H 4-Cl-C6H4 78 61

Проведенный литературный поиск показал, что каркас индолизино[7,6-b]индола 19 несмотря на кажущеюся простоту является новой гетероциклической системой. Имеется всего одна публикация, посвященная синтезу аннелированной системы индолизино[7,6-b]индола, но последнюю относят уже к другому классу гетероциклических соединений.

2. Синтез производных индоло[2,3-с]хинолина

2.1 Синтез производных 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индола

В НИИ ХГС КУБГТУ в ходе исследований кислотно-катализируемых внутримолекулярных реакций фуранов найдено, что в результате электрофильной рециклизации 2-(2-изотиоцианоарил)фуранов в присутствии ALCL3 образуются производные тиено[2,3-b]индола. Ключевой стадией этой реакции, вероятно, является электрофильная атака фрагментом N=C ?-углеродного атома фуранового цикла, что, в конечном итоге, ведет к формированию индольного ядра (Рисунок 2.1).

Рисунок 2.1

Схожий N-C фрагмент так же хорошо известен и может быть генерирован при взаимодействии аминов и альдегидов в присутствии кислот. Поэтому следующим этапом нашей работы явилось изучение взаимодействия 2-(2-аминоарил)фуранов с альдегидами в условиях реакции Пикте-Шплингера.

Первоначально мы установили, что при кипячении эквимолярных количеств 2-(2-аминофенил)фурана 2а и бензальдегида 20а в бензоле в течение 24 ч в присутствии ионообменной смолы Amberlyst 15 индол 21а образуется с низким выходом (20 %) (Рисунок 2.2). Для оптимизации этого синтеза нами исследованы другие условия проведения реакции с использованием различных растворителей и кислот Бренстеда (таблица 2.1).

Рисунок 2.2

Таблица 2.1 - Выходы индола 21а, полученного методами 1 - 10

Метод Растворитель Катализатор Температура Время Выход, %

1 C6H6 Amberlyst 15 кипячение 24 ч 20

2 C6H6 пара-ТСК·H2O кипячение 8 ч 20

3 C6H6 пара-ТСК кипячение 10 мин 77

4 C6H6 пара-ТСК 30-35 18 ч 79

5 1,4-диоксан HCLO4 30-35 24 ч 15

6 1,4-диоксан HCLO4 кипячение 1 мин 72

7 ETOH HCL (газ) 30-35 1,5 ч 76

8 ETOH HCL (газ) кипячение 3 мин 70

9 ACOH HCL (вод.) 30-35 1,5 ч 78

10 ACOH HCL (вод.) кипячение 1 мин 74

Системы ETOH/HCL (газ) и ACOH/HCL (вод.) (методы 7-10, таблица 2.1) оказались эффективными в синтезе индола 21a как при кипячении реакционной смеси, так и при выдерживании ее при 30-35 °C. При температуре 30-35 °C время реакции составляет приблизительно 1,5 ч, тогда как при кипячении требуется всего лишь одна минута для завершения реакции, однако более продолжительное кипячение приводит к осмолению реакционной смеси, что неизбежно сопровождается снижением выхода продукта реакции. Высокие выходы 21a наблюдаются и при использовании 5 % раствора безводной пара-ТСК в бензоле как при кипячении, так и при 30-35 °С (методы 3 и 4, таблица 2.1). Уменьшение концентрации пара-ТСК в растворе, приводит к смеси продуктов, а увеличение концентрации вплоть до максимально возможного (16 %) не позволяет сократить время реакции и увеличить выходы 21а. Применение моногидрата пара-ТСК приводит к смеси продуктов (метод 6, таблица 2.1). Использование хлорной кислоты в кипящем 1,4-диоксане так же позволяет получить 21a с высоким выходом (метод 5, таблица 2.1), однако при 30-35°С целевой продукт выделен с небольшим выходом (метод 2, таблица 2.1), при этом наблюдается осмоление реакционной смеси.

Ряд индолов синтезирован из бензальдегидов 20а-м и 2-(2-аминоарил)фуранов 2а-в,д при использовании ACOH/HCL вод, 30-35°С (метод 9, таблица 2.1). Этот метод выбран как синтетически наиболее удобный. Выход 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов 21а-п составляет 43-74 % в широком ряду исследованных субстратов (Рисунок 2.3, таблица 2.2).

Рисунок 2.3

Таблица 2.2 - Выходы 3-(2-ацилвинил)-2-арилиндолов 21а-п

Соединение 21 R R1 R2 R3 R4 R5 Выход, % а H CH3 H H H H 74 б H CH3 H NO2 H H 62 в H C2H5 OH H H Cl 70 г Cl CH3 H H NO2 H 74 д H C2H5 H H OC2H5 H 66 е H CH3 NO2 H H H 53 ж H CH3 NO2 H OCH3 H 51 з H CH3 NO2 H OCH3 OCH3 54 и Cl CH3 NO2 H H H 67 к Cl CH3 NO2 H OCH3 OCH3 54 л Cl CH3 NO2 H OCH2O 54 м CH3 CH3 NO2 H H H 65 н CH3 CH3 NO2 OCH3 OH H 43 о CH3 CH3 NO2 H OCH2CH2O 51 п CH3 CH3 NO2 H H Br 44

Относительно низкие выходы реакции с использованием 2-нитробензальдегидов не могут быть связаны со стерическими препятствиями, создаваемыми орто-заместителем, так как 5-хлорсалициловый альдегид 20в дает соответствующий индол с выходом 70 %. Более того, реакция 2-этоксинафталин-1-карбольдегида 20н с 5-метокси-2-(5-метилфуран-2-ил)анилином 2e дает индол 21р с выходом 79 % (Рисунок 2.4).

Рисунок 2.4

Для изучения границ применимости этой новой реакции использованы гетероциклические альдегиды. Найдено, что 5-метилфурфурол 20о и 5-нитротиофен-2-карбальдегид 20п эффективно реагируют с 2-(2-аминоарил)фуранами 2б,в давая соответствующие 2-гетарилиндолы 21с,т (Рисунок 2.5). Однако, 2-, 3-, и 4-пиридинкарбальдегиды, а так же альдегиды хинолинового ряда не вступают в эту реакцию, вероятно изза низкой устойчивости ацилиминиевых солей в этих условиях. Аналогично не удалось ввести в эту реакцию формальдегид и ацетальдегид.

Рисунок 2.5

Структура и пространственное строение соединения 21а подтверждена методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 2.1).

Возможный механизм этой реакции представлен на схеме 2.6. Вероятно, реакция начинается с образования основания Шиффа 22. При взаимодействии с кислотой соединения 22 образуется иминиевый ион, который атакует положение 2 фуранового цикла, что приводит к его электрофильному раскрытию и формированию структуры 21. Следует отметить, что другие 2-гетариланилины в отличие от фурановых производных 2 при взаимодействии с альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера реагируют по классическому пути электрофильной циклизации и дают производные хинолина конденсированные с соответствующими гетероциклами.

Рисунок 2.6 - Проекция пространственной модели молекулы соединения 21а

Рисунок 2.7

Таким образом, нами разработан простой и эффективный метод синтеза 3-(2-ацилвинил)-2-арил(гетарил)индолов взаимодействием 2-(2-аминоарил)фуранов с ароматическими или гетероароматическими альдегидами в условиях реакции Пикте-Шпинглера. Построение кольца индола в предложенном методе осуществляется через формирование связи C2-C3 и протекает в мягких кислых условиях, что является существенным отличием от метода Маделунга и его модификаций, для которых обычно используют достаточно жесткие основные условия. Разработанный метод позволяет легко ввести реакционноспособный ацилвинильный заместитель в положение 3 индольного ядра.

2.2 Синтез производных индоло[2,3-с]хинолина

Очевидно, что соединения 21е-п являются привлекательными исходными соединениями для синтеза индоло[2,3-с]хинолинового каркаса, поскольку восстановление нитрогруппы до аминогруппы неизбежно должно привести к присоединению по Михаэлю к активированной двойной связи и формированию пиридинового ядра.

Для восстановления нитрогруппы апробированы разные системы: Ni/Ra и гидразин гидрат; железо и соляная кислота; цинк и раствор гидроксида натрия; SNCL2, однако, во всех случаях реакция приводит к не идентифицированной смеси продуктов. В тоже время кипячение соединения 21е в уксусной кислоте в присутствии двадцатикратного избытка порошкового железа приводит к образованию весьма полярного соединения, которое было выделено из реакционной смеси путем многократной экстракции. На основании аналитических и спектральных данных этому соединению была приписана структура индоло[2,3-с]хинолина 23а (Рисунок 2.8).

Рисунок 2.8

Эта реакция, вероятно, протекает через восстановление нитрогруппы до амина 24а и циклизацию по Михаэлю с образованием аддукта 25а, ароматизация которого с отщеплением молекулы ацетона и приводит к конечному соединению 23а (Рисунок 2.9).

Рисунок 2.9

При использовании этой методики получен ряд индоло[2,3-с]хинолинов 23а-к (Рисунок 2.10, таблица 2.3).

Рисунок 2.10

Таблица 2.3 - Выходы индоло[2,3-с]хинолинов 23а-к

Соединение 23 R R3 R4 R5 Выход, % а H H H H 85 б H H OCH3 H 71 в H H OCH3 OCH3 77 г Cl H H H 61 д Cl H OCH3 OCH3 74 е Cl H OCH2O 64 ж CH3 H H H 64 з CH3 OCH3 OH H 62 и CH3 H OCH2CH2O 60 к CH3 H H Br 74

Таким образом, нами разработан простой и эффективный путь синтеза производных индоло[2,3-с]хинолина из 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)индолов, позволяющий варьировать заместители в ароматических кольцах в широком интервале.

2.3 Синтез алкалоидов изокриптолепинового ряда

Алкалоид изокриптолепин является индоло[2,3-с]хинолином или бензо[с]-?-карболином метилированным по атому азота пиридинового цикла и проявляет ярко выраженною противомалярийную активность.

С целью получения изокриптолепина и его аналогов нами протестировано большинство из литературных методов алкилирования индоло[2,3-с]хинолинов, наиболее удобным методом оказалось кипячение смеси соединений 23 и йодистого метила в нитробензоле с последующей обработкой образующихся солей раствором аммиака. Используя указанный метод нами получены производные изокриптолепина 26 с высокими выходами (Рисунок 2.11).

Рисунок 2.11

Таким образом, нами разработан простой и технологичный путь синтеза природного алкалоида изокриптолепин и его производных, основанный на превращениях фурановых соединений.

1. Разработана новая стратегия синтеза 2-(2-оксоалкил)индолов, основанная на кислотнокатализируемой рециклизации 2-(2-тозиламиноарил)фуранов, показано, что метод имеет широкие границы применения.

2. Изучена реакция Пикте-Шпинглера в ряду 2-(2-фурил)анилинов, установлено, что указанные соединения при взаимодействии с ароматическими и гетероциклическими альдегидами в присутствии минеральных кислот превращаются в 2-арил(гетарил)-3-ацилвинилиндолы. Превращение протекает по пути электрофильного раскрытия фуранового цикла, тогда как для других 2-(гетарил)анилинов указанная реакция приводит к классическому аннелированию пиридинового ядра к гетероциклическому.

3. Созданный метод синтеза 2-арил(гетарил)-3-ацилвинилиндолов является новым примером образования индольного ядра через формирование С2-С3 связи, реакция протекает в мягких кислых условиях и является ценной альтернативой методу Маделунга и его аналогам, требующих жестких основных условий.

4. Предложен простой метод синтеза производных ?-карболина из 2-(2-оксоалкил)индолов через последовательность реакций Лейкарта-Валаха и Бишлера-Напиральского. На основе полученных ?-карболинов синтезирована новая гетероциклическая система - индолизино[7,6-b]индол.

5. Установлено, что восстановление нитрогруппы в 3-(2-ацилвинил)-2-(2-нитроарил)индолах железом в уксусной кислоте приводит к индоло[2,3-с]хинолинам, которые, в свою очередь, использованы в синтезе алкалоида изокриптолепин и его производных.

1. Пилипенко А.С., Гайдаржи А.Н., Бутин А.В. Рециклизация тозиламинопроизводных 2-арил-5-бензилфурана в индолы по двум альтернативным путям // ХГС. - 2009. - № 3. - С. 376-382.

2. Бутин А.В., Пилипенко А.С., Милич А.А., Финько А.В. Простой синтез производных ?-карболина // ХГС. - 2009. - № 5. - С. 774-776.

3. Butin A.V., Uchuskin M.G., Pilipenko A.S., Tsiunchik F.A., Cheshkov D.A., Trushkov I.V. Furan ring-opening/indole ring-closure: Pictet-Spengler-like reaction of 2-(o-aminophenyl)furans with aldehydes // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - Р. 920-926.

4. Патент РФ № 2409564, МПК C07D 209/12. Способ получения 4-(1Н-индолил)-бут-3-ен-2-она / Бутин А. В., Пилипенко А. С., Учускин М. Г. - Заявка № 2009128358/04 от 21.07.2009. Приоритет 21.07.09; Опуб.: 20.01.11, Бюл. № 2.

5. Пилипенко А.С., Финько А.В., Милич А.А., Бутин А.В. Фуран как формальный эквивалент 1,3-дикетона в синтезе бензаннелированных гетероциклов // Материалы всероссийской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов». - Саратов, 2008. - С. 207-208.

6. Учускин М.Г., Пилипенко А.С., Бутин А.В. Новое применение фуранов в синтезе индолов // Материалы 1-ой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». - Кисловодск, 2009. - С. 214-215.

7. Пилипенко А.С., Финько А.В., Бутин А.В. Новый синтез производных гамма-карболина // Материалы всероссийская конференция по органической химии - Москва, 2009. - С. 425.

8. Бутин А.В., Учускин М.Г., Пилипенко А.С. От фурфурола к Isocryptolepine // International Symposium "Advanced Science in Organic Chemistry" - Мисхор, Крым, 2010.- С. 37.

9. Butin A.V., Pilipenko A.S., Uchuskin M.G., Trushkov I.V. New route to 5H-indolo[3,2-c]quinolines // XXIVTH European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Vienna, Austria, 2010. - Book of Abstracts. - PO-103.

Размещено на .ru