Роль врожденного иммунитета. Особенности строения дефензинов и кателицидинов. Синтез, экспрессия и механизм действия иммунозащитных пептидов. Иммунозащитные пептиды и модуляция врожденной иммунной системы человека. Действие пептидов при заживлении ран.
При низкой оригинальности работы "Иммунозащитные пептиды и двойственность их антимикробных и иммуномодуляторных свойств", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Помимо естественных непосредственных анатомических барьеров организма, таких как кожа, эта наследственная система резистентности поддерживается, в первую очередь, образраспознающими рецепторами и ассоциированными сигнальными путями, цитокинами, каскадом реакций комплемента, лейкоцитами и в значительной мере Иммунозащитными пептидами (ИЗП) (Liu et al. Количество природных соединений, обладающих противомикробной, активностью велико, однако, в основном состоит из трех функциональных групп: (1) пищеварительные ферменты, разрушающие структуру микроорганизма (например, лизоцим), (2) пептиды способные связывать такие жизненно необходимые элементы, как цинк или железо (например, кальпротектин и лактоферрин, соответственно), и (3) пептиды, которые проникают сквозь микробные мембраны (например, дефензины и кателицидины, рассмотренные ниже) (Yacoby and Benhar 2007; Deans et al. Исходя из молекулярного строения, конформационной структуры или строения пробладающей аминокислоты, ИЗП можно разделить на четыре основных класса: линейные ?-спиральные структуры без дисульфидных связей (напрмер, кателицидины, магаинины и цекропины), молекулы со структурой ?-листа, которая стабилизируется за счет свойственных ей дисульфидных связей (например, ?-и ?-дефензины), с пребладанием одной или более аминокислот с высоким содержанием аргинина, глицина, гистидина, пралина, триптофана или их отдельных комбинаций (напр., индолицидин), и петлевидные пептиды с одной дисульфидной связью (напр., бактенецин) (Koczulla and Bals 2003; Hancock 1997; Andreu and Rivas 1998; van ‘t Hof et al. Различают ?-и ?-дефензины; дисульфидные связи ?-дефензинов - это Cys1-Cys6, Cys2-Cys4 и Cys3-Cys5 (цифра указывает позицию цистеинового остатка в аминокислотной последовательности относительно N-конца), в то время как для ?-дефензинов это Cys1-Cys5, Cys2-Cys4 и Cys3-Cys6 (Oppenheim et al. На сегодняшний день, основываясь на различиях в размерах и структурных особенностях цистеинового звена (вторичная структура), описаны три разные категории дефензинов позвоночных (в дополнение к дефензинам насекомых и растений) (Boman 2003; Zasloff 2002). ?-Дефензины представляют собой классические «нейтрофильные дефензины», которые были впервые описаны в середине 1980-х годов, тогда как о более крупных ?-дефензинах впервые было упомянуто в начале 1990-х (Ganz and Lehrer 1999).Природа создала огромный запас геннокодированных ИПЗ, очень разнообразных как по строению, так и по биологической активности. Исследование ИЗП стремительно развивается, и очевидно, что данный пептид - привлекательный кандидат для противомикробной терапии, который можетобеспечить нас потенциальными образцами для разработки как противомикробных, так и иммуномодуляторных препаратов, с возможностью объединения обоих видов активности в одной молекуле.
План
Содержание пептид иммунитет иммунозащитный заживление
Введение
Значение врожденного иммунитета
Особенности строения дефензинов и кателицидинов
Иммунозащитные пептиды - синтез, экспрессия и механизм действия
Биологическая активность ИЗП
Иммунозащитные пептиды и модуляция врожденной иммунной системы человека
Действие иммунозащитных пептидов при заживлении ран
Заключение
Список литературы
Введение
Выживание в мире, полном микроорганизмов, без унаследованной защиты врожденного иммунитета кажется фактически невозможным. Удивительно, что при полном отсутствии механизмов приобретенного иммунитета, растения, грибы и беспозвоночные успешно выживают под защитой одних лишь только механизмов врожденного иммунитета (Hancock, Scott 2000; Steinstraesser et al. 2009). Врожденный иммунитет как таковой представляет собой древний эволюционный механизм, который базируется на сравнительно обобщенной, но, тем не менее, довольно эффективной стратегии защиты.
Помимо естественных непосредственных анатомических барьеров организма, таких как кожа, эта наследственная система резистентности поддерживается, в первую очередь, образраспознающими рецепторами и ассоциированными сигнальными путями, цитокинами, каскадом реакций комплемента, лейкоцитами и в значительной мере Иммунозащитными пептидами (ИЗП) (Liu et al. 2009; Oppenheim et al. 2003).
Количество природных соединений, обладающих противомикробной, активностью велико, однако, в основном состоит из трех функциональных групп: (1) пищеварительные ферменты, разрушающие структуру микроорганизма (например, лизоцим), (2) пептиды способные связывать такие жизненно необходимые элементы, как цинк или железо (например, кальпротектин и лактоферрин, соответственно), и (3) пептиды, которые проникают сквозь микробные мембраны (например, дефензины и кателицидины, рассмотренные ниже) (Yacoby and Benhar 2007; Deans et al. 2005; Ohlsen et al. 2008; Hancock 2001; Steinstraesser et al.) Лизоцим, как первый пептид с противомикробной активностью, был открыт Александром Флемингом в конце 1920-х годов. Только два десятилетия назад, благодаря развитию методов молекулярной биологии, позволившему изолировать и идентифицировать отдельные пептиды, удалось установить их структурные и функциональные особенности. На сегодняшний день известно более 1220 ИЗП, в том числе, более 940 ИЗП эукариотических организмов, которые перечислены в трех базах данных (Brahmachary et al. 2004; Fjell et al. 2007; Wang et al. 2009).
В настоящем обзоре дается полное представление о современном понимании ИЗП, при этом особое внимание уделяется дефензинам и кателицидинам и их роли в иммунологической защите человека.
Дефензины и кателицидины хорошо изучены, и широко обсуждаются потенциальные возможности их использования в качестве натуральных противомикробных соединений, а также как моделей для разработки новых синтетических антибиотиков и иммунорегулирующих препаратов.
Значение врожденного иммунитета
Неспецифическая защитная система немедленного действия совершенно необходима для сохранения здоровья, так как она направлена на эффективную защиту от потенциальных инфекционных, а также неинфекционных угроз. В прошлом иммунологи считали, что основной задачей иммунной системы является распознавание своих и чужеродных агентов. Однако, функции иммунной системы намного шире, как описала Метцингер в своей концепции “Danger-Model” [«Опасность - модель»]. Активация иммунного ответа происходит не только в ответ на микроорганизмы (чужеродные агенты), но также как реакция на все остальные типы поражений (или «сигналы опасности»), включая физические травмы, ионизирующую радиацию, окислительный стресс, ишемию, а также воздействие экстремальных температур (Matzinger 1994). Врожденный иммунитет обеспечивает немедленный вид защиты практически у всех живых организмов. Основу этого врожденного иммунного ответа составляют многофункциональные ИЗП, как эволюционное усовершенствование для предотвращения микробного заражения и повреждения тканей (Boman 2003; Kim et al. 2009).
Патогенный микроорганизм имеет возможность проникнуть в любую часть организма хозяина. В большинстве случаев, первоначальное взаимодействие происходит на поверхности кожи или на выстилающем эпителии дыхательного, желудочно-кишечного, репродуктивного или мочевыделительного трактов (Hegedus et al. 2008; Tew et al. 2006; Chromek et al. 2006; Koczulla and Bals 2003; Tani et al. 2000; Thompson et al. 2006; Zhou et al. 2004a,b). Таким образом, эпителиальные клетки позвоночных продуцируют ИЗП в качестве составных элементов первой линии защиты. Поврежденная кожа может быть основными входными воротами инфекции и создавать условия для размножения и распространения патогенных микроорганизмов; самым простым примером этому может служить столбняк или инфицирование ожоговых ран. Изначальный каскад реакций врожденного иммунитета, который включает в себя продуцирование ИЗП воспалительными клетками, такими как нейтрофилы, и тканевые фагоциты, и в том числе макрофаги, является частью ответа на воспалительный процесс (Bhat and Milner 2007; Finlay and Hancock 2004; Jacobsen et al. 2005a,b; Sima et al. 2003).
ИЗП свойственна высокая специфичность к микробным агентам, при этом они относительно гораздо менее токсичны для клеток многоклеточного хозяина. Тем не менее, некоторые из них также влияют на эукариотические клетки. Эта особенность обеспечивает животным врожденный иммунитет, в отличие от хорошо изученного приобретенного иммунитета, получаемого благодаря размножению B- и T-клеток. Значение этой системы как препятствия для инфекции становится очевидным, если принять во внимание то, что время жизни поколения большинства бактерий составляет 20-30 мин., тогда как формирование специфического иммунного ответа, обусловленного образованием клеток в организме млекопитающего, может занять целые дни или недели.
Во время инфицирования или воспаления количество многих ИЗП возрастает. Например, человеческий ?-дефензин (HBD)-2 активизируется во многих типах клеток, таких как моноциты, клетки эпителия и кератиноциты во время бактериальных инфекций и под воздействием стимуляции различными бактериальными компонентами, которые активируют Toll-подобный рецептор (TLR) на пути к ядерному фактору (NF)-KB (Harder et al. 2004; Proud et al. 2004; Vora et al. 2004). Кроме того, при ожогах пониженный уровень дефензина может способствовать инфицированию и последующему развитию сепсиса (Bhat and Milner 2007).
Более того, как менее важная универсальная функция механизмов врожденного иммунитета, ИЗП также представлены менее типичными видами клеток, такими как эндотелиальные клетки и миоциты (Ganz 2005; Linde et al. 2007). Возможно, правильнее рассматривать иммунную систему не только как некую совокупность «профессиональных» иммунных клеток, проверяющих тело на наличие потенциально опасных агентов, а как всеобъемлющую систему, содержащую совокупность связанных между собой клеток, слаженно работающих, чтобы обеспечить поддержание гомеостаза (Matzinger 2007).
ИЗП были выделены у большого числа видов животных, растений, грибков и бактерий (Hancock and Scott 2000). Так как они успешно сохраняли свою антимикробную активность на протяжении миллионов лет, некоторые ИЗП действуют как природные антибиотики, демонстрируя необычайно широкий спектр активности, от грамположительных и грамотрицательных бактерий до грибков и вирусов (Hancock and Scott2000; Hancock 2001; Steinstraesser et al. 2004; Zasloff 2002). Существуют два разных характерных механизма воздействия: наружный и внутренний. Различают ИЗП, которые нарушают проницемость мембраны бактериальной клетки и/или разрушают ее, и ИЗП, которые проникают через клеточную мембрану и взаимодействуют с цитозольной мишенью (Dorschner et al. 2006; Andres and Dimarcq 2007; Johansson et al. 1998; Oren et al. 1999). В более широком понимании, ИЗП способны определять любые организмы с безхолестериновыми негативно заряженными мембранами как цели для «поражения». Важно, что ИЗП способны убивать измененные или раковые клетки, и этой цитотоксичности не свойственна ни видоспецифичность, ни избирательность. (Oppenheim et al. 2003; Yang et al. 2002, 2004). Например, было доказано, что HCAP/LL-37 активизирует клетки опухоли, что приводит к усилению роста клеток in vitro и in vivo (Coffelt et al. 2008; von Haussen et al. 2008). В противоположность этому, Бозе и соавторы (Bose et al.) продемонстрировали, что HBD-1 индуцирует стремительный цитолиз клеток рака простаты и что PAX2 онкоген подавляет экспрессию HBD-1 при раке простаты (Bose et al. 2009).
Такие свойства ИЗП, как ангиогенез, хемотаксические функции, выработка цитокинов, высвобождение гистамина, способность к реакциям связывания липополисахаридов и другие иммуномодуляторные функции могут приводить к антимикробной активности и обеспечивают адекватную стимуляцию ответных реакций приобретенного иммунитета (Yang et al. 2002; Bals and Wilson 2003). Например, связь с инициированием рекций приобретенного иммунитета наблюдалась у дефензинов, которые действовали как прямые хемоаттрактанты для незрелых дендритных клеток (Yang et al.2002, 2004; Bowdish et al. 2005). Некоторые дефензины обладают опсонизирующей активностью и имеют способность модифицировать гормональные реакции (Klotman and Chang 2006; Yang et al. 2007). Таким образом, ИЗП являются не просто «обычными природными антибиотиками”, а также, как оказалось, играют главную роль во многих клинически значимых патологических процессах, таких как неспецифическое воспаление, ожирение, диабет и гиперлипидемия (Froy et al. 2007; Hollox 2008; Kougias et al. 2005; Nassar et al. 2007). В нескольких исследованиях была продемонстрирована корелляция между тяжестью течения заболевания и уровнем выработки ИЗП (Morrison et al. 2002; Niyonsaba et al. 2009). Моррисон и др. смог продемонстрировать повышение восприимчивости к инфекциям, вызванным золотистым стафиллококом (Staphylococcus aureus) у HBD-2 нокаутных мышей, при этом была обнаружена способность изолированного дермицидин-пептида DCD-1L, который вырабатывается эккринными потовыми железами, стимулировать выработку цитокинов/хемокинов кератиноцитами человека (Morrison et al. 2002; Niyonsaba et al. 2009). Пониженная экспрессия дермицидина в поту пациентов с атопическими дерматитами ассоциировалось с высокой восприимчивостью данных пациентов к кожным инфекциям и видоизмененной микрофлорой кожи (Rieg et al. 2005). Физиологические свойства и регуляция ИЗП могут, таким образом, быть ключом к объяснению многих сложных вопросов в медицине.
Особенности строения кателицидинов и дефензинов
Согласно определению, к ИЗП относятся только генно-кодированные, синтезированные рибосомами полипетидные антимикробные субстанции, которые в длину составляют менее 100 аминокислотных остатков (Ganz and Lehrer 1999). Так как большинство пептидных антибиотиков грибкового и бактериального происхождения являются нерибосомально синтезированными пептидами и содержат атипичные аминокислоты, вышеизложенное определение может служить различительным признаком, позволяющим отделить ИЗП от этой категории. (Ganz and Lehrer 1999). Природные антимикробные вещества многочисленны и по размеру варьируются от относительно больших протеиновых комплексов (напр., каскад комплемента) до малых неорганических молекул (напр., перекись водорода) (Ganz 2005; Ganz and Lehrer 1999). Исходя из молекулярного строения, конформационной структуры или строения пробладающей аминокислоты, ИЗП можно разделить на четыре основных класса: линейные ?-спиральные структуры без дисульфидных связей (напрмер, кателицидины, магаинины и цекропины), молекулы со структурой ?-листа, которая стабилизируется за счет свойственных ей дисульфидных связей (например, ?- и ?-дефензины), с пребладанием одной или более аминокислот с высоким содержанием аргинина, глицина, гистидина, пралина, триптофана или их отдельных комбинаций (напр., индолицидин), и петлевидные пептиды с одной дисульфидной связью (напр., бактенецин) (Koczulla and Bals 2003; Hancock 1997; Andreu and Rivas 1998; van ‘t Hof et al. 2001; Hancock and Sahl 2006; Zhang and Falla 2009). Биологическое действие ИЗП зависит в первую очередь от их третичной структуры, соответственно, особенности их строения вызывают непосредственный интерес (Sima et al. 2003).
Два основных класса традиционных ИЗП человека - это дефензины и кателицидины. Классические молекулы дефензина включают группу малых амфифильных, иногда с высоким содержанием аргинина, катионных пептидов, которые, как правило, состоят из 29-45 аминокислотных остатков. Различают ?- и ?-дефензины; дисульфидные связи ?-дефензинов - это Cys1-Cys6, Cys2-Cys4 и Cys3-Cys5 (цифра указывает позицию цистеинового остатка в аминокислотной последовательности относительно N-конца), в то время как для ?-дефензинов это Cys1-Cys5, Cys2-Cys4 и Cys3-Cys6 (Oppenheim et al. 2003; Ganz 2005; Matzinger 2007; Kesting et al. 2009). В нейтрофилах человека, дефензины содержат 30-50% зернистых белков (Oppenheim et al. 2003; Matzinger 2007). Кроме этого, дефензины были также идентифицированы в клетках других типов, в том числе в тканевых макрофагах, мелких клетках кишечного эпителия и кардиомицетах (Linde et al. 2007; Scott et al. 2002; Steinstraesser et al. 2008; Wah et al. 2006). В коже человека дефензины продуцируются в основном кератиноцитами, нейтрофилами, потовыми и сальными железами (Koczulla and Bals 2003) и могут выделяться как в обычных условиях, так в ответ на воспалительный стимул. В целом, строение молекулы дефензиновых пептидов сравнивали с изогнутой скрепкой: внутримолекулярные дисульфидные связи между участками с NH2-концом и COOH-концом пептида, создавая цикличную, трижды скрученную, амфифильную структуру ?-листа, образуют характерную «дефензиновую» складку и пространственно разделяют гидрофильную и гидрофобную области. Эти три внутримолекулярные дисульфидные связи стабилизируют структуру ?-листа и повышают устойчивость к протеолизису, но понижают гибкость молекулы (Campopiano et al. 2004; Maemoto et al. 2004; Wu et al. 2003), хотя дисульфидные мостики неявляются критически необходимыми антимикробной активности дефензинов (Wu et al. 2003).
На сегодняшний день, основываясь на различиях в размерах и структурных особенностях цистеинового звена (вторичная структура), описаны три разные категории дефензинов позвоночных (в дополнение к дефензинам насекомых и растений) (Boman 2003; Zasloff 2002). ?-Дефензины представляют собой классические «нейтрофильные дефензины», которые были впервые описаны в середине 1980-х годов, тогда как о более крупных ?-дефензинах впервые было упомянуто в начале 1990-х (Ganz and Lehrer 1999). В базе данных Триеста содержатся данные о 90 ?-дефензинах и 55 ?-дефензинах. Не так давно были описаны более редкие ?-дефензины. Среди видов широко распространены ?- и ?-Дефензины, а ?-дефензины, как известно, определяются только в гранулоцитах макак-резус и некоторых других приматов, в том числе других приматов семейства мартышковых и орангутангов (Crovella et al. 2005; Selsted 2004; Tran et al. 2008). ?-Дефензины - это небольшие двухспиральные кольцевидные молекулы, в отличие от ?- и ?-дефензинов, которые представляют из себя плоские трижды скрученные ?-листы (Boman 2003). Секретируемые нейтрофилами альфа-дефензины можно обнаружить в биологических жидкостях (Panyutich et al. 1991, 1993, 1994). Концентрация ?-дефензинов в плазме человека, соответствующая физиологической норме, составляет 40 нг/мл, методом иммуноферментного анализа (ИФА) (Panyutich et al. 1991). При наличии воспаленительного процесса их концентрация взрастает в 2-4 раза, а при сепсисе достигает микромолярной концентрации (Panyutich et al. 1993). В плазме ?- и ?-дефензинынеспецифически связываются с протеинами сыворотки крови с большой молекулярной массой такими, как сывороточный альбумин, ?2-макроглобулин и C1 комплемент, который понижает их противовирусную и противоопухолевую активность (Panyutich and Ganz 1991). ?- и ?-дефензины определются в жидкостях тела человека во время воспаления легких, инфекций мочевыводящих путей и в слезах после офтальмологических хирургических вмешательств (Chromek et al. 2006; Thompson et al. 2006; Lemaitre et al. 1996).
HCAP-18, обладающий ?-спиральным строением, известный также как LL-37, является единственным изученным антимикробным пептидом из семейства кателицидинов, и впервые был описан в 1995. Кателицидины обнаруживаются в разных количествах во множестве видов, в том числе у млекопитающих (Scott and Hancock 2000; Zanetti 2004). Общим признаком кателицидиновых пептидов является хорошо заметное сходство, определяемое как кателиновый домен в 50 зонах и антимикробный домен С-конца, который, при необходимости, может меняться и высвобождается путем протеолиза. (Otte et al. 2009; Tomasinsig and Zanetti 2005). Кателицидины, как правило, экспрессируются миелоидными клетками-предшественниками, но также известно, что у некоторых видов они экспрессируются в зрелых циркулирующих нейтрофилах и лимфоидной ткани новорожденных (Zanetti 2004). Они накапливаются в виде неактивных пропептидов и процессируют только в ответ на стимуляцию, высвобождая в межклеточную жидкость активные ИЗП (Scott et al. 2002; Zanetti 2004). Вырабатываются они преимущественно лейкоцитами и клетками эпителия и слизистой оболочки, где они накапливаются в специфических гранулах (Scott et al. 2002).
Положительно заряженный С-концевой LL-37, состоящий из 37 аминокислот фрагмент, демонстрирует широкий спектр антимикробной активности опосредованной прямым взаимодействием с мембраной микробной клетки и ее разрушением. Ферментом, ответственным за растворение пропротеинов в нейтрофилах является серинпротеиназа 3. Согласно недавним исследованиям, в коже сериновые протеазы калликреин 5 и 7 выполняют роль посредника в альтернативном процессинге HCAP18, генерируя некоторые ранее неизвестные пептидные фрагменты, из чего можно сделать вывод, что тканевой профиль этого пептида может различаться в зависимости от ткани и биологических условий. То, что их функциональный профиль может различаться, открывает новую потенциальную область для исследований. Помимо противомикробной активности, LL-37, предположительно, участвует в различных биологических процессах, таких как ангиогенез, хемотаксис, выработка цитокинов, высвобождение гистамина и заживление ран. (Koczulla and Bals 2003; Jacobsen et al. 2005a,b; Scott et al. 2002; Shaykhiev et al. 2005; Steinstraesser et al. 2006). Кроме того, количество кателицидиновых антимикробных пептидов различно у разных видов, что сколрее всего является причиной разной степени резистентности различных видов к специфическим типам инфекций. (Lee et al. 2005). Было установлено, что у людей ИЗП являются необходимыми молекулами-эффекторами TLR- индуцированного противомикробного ответа на внутриклеточные микобактерии в макрофагах. Выяснение механизмов этих защитных реакций, используемых макрофагами человека в схватке с патогенном, определяет возможные направления для разработки новых терапевтических стратегий (Liu et al. 2009; Nizet et al. 2001). Интересно, что кателицидины и дефензины проявляют синергизм, подразумевающий их объединенную роль в синхронизации работы врожденного иммунитета, о чем будет более подробно сказано далее (Lee et al. 2005).
Иммунозащитные пептиды - синтез, экспрессия и механизм действия
ИЗП могут экспрессироваться конститутивно или индуцироваться в ответ на специфический стрессорный фактор, такой как инфекция или воспаление (Sima et al. 2003; Diamond et al. 2000; Hirsch et al. 2008, 2009). ?-Дефензинам более свойственна конститутивная экспрессия, тогда как выработка ?-дефензинов чаще индуцируется (Hancock and Scott 2000; Scott and Hancock 2000). Кроме того, было установлено, что ?-дензины в основном действуют внутри фагосом, тогда как ?-дефензины производятся в основном эпителиальными клетками (Boman 2003). Липополисахарид (ЛПС) и провоспалительный цитокин IL-1b и TNF-? способствуют синтезу ИЗП (Sima et al. 2003). Такая выработка напоминает выработку пептидных гормонов, предполагающую наличие крупной молкулы-предшественника и тканеспецифического последовательного протеолитического процессинга (Ganz 2005). После удаления сигнальной последовательности, прорегион устранняется, оставляя активные ИЗП. (Scott and Hancock 2000). Молекулы дефензинов продуцируются как нейтральные препродефензины, которые состоят из, приблизительно, 95 аминокислот, нецитотоксичных по отношению к клетке (Ganz 2005). Предполагается, что антимикробные и цитотоксические функциональные свойства зрелых дефензинов и других ИЗП в основном ассоциируются с наличием у них, как у мультимеров, способности образовывать поры в мембранах, ведущие к самопроизвольной диффузии (Ganz 2005; Scott and Hancock 2000), механизм был описан моделью Shia-Matsuzaki-Huang (Matsuzaki 1999; Shai 1999; Yang et al. 2000).
Противомикробные свойства ИЗП как мембранных агентов, обладающих вторичной ?-спиральной пептидной структурой, зависит от наличия ионной среды, сходной с физиологическими жидкостями млекопитающих (Dorschner et al. 2006; Johansson et al. 1998; Oren et al. 1999). ИЗП нацелено определяют самое слабое место микробной цитоплазматической мембраны (например, отсутствие холестерина и негативно заряженные фосфолипиды на внешнем листе цитоплазматической мембраны) (Zasloff 2002). Суммарный позитивный заряд (от 2 до 7 вследствие избытка основных аминокислот по сравнению с кислыми аминокислотами) (Scott and Hancock 2000) облегчает связывание возрастающего количества ИЗП с фосфолипидами на поверхности бактерии до полного разрушения бактериальной мембраны. (Boman 2003; Hale and Hancock 2007; Sallum and Chen 2008; Steiner et al. 1988).
Холестерин предотвращает повреждение мембраны, и так как он является неотъемлемой частью эукариотической мембраны, то, становится ясно, почему нормальная концентрация ИЗП не приводит к повреждению клеток организма-хозяина (Boman 2003). Мембранный потенциал эукариотических клеток (?15 МВ) также ниже трансмембранного потенциала бактерий (?140 MV), что уменьшает вероятность взаимодействия (Scott and Hancock 2000). Резистентность к ИЗП - редкое явление, и любому микроорганизму особенно трудно изменить свою структурную организацию поверхностных фосфолипидов (Zasloff 2002). Некоторые ИЗП, помимо разрашуения бактериальной мембраны, также нацелены на внутреннеее содержимое (Jenssen et al. 2006; Xiong et al. 1999).
Хотя многие ИЗП, например, дефензины, демонстрируют прямую антимикробную активность против бактерий, грибков, эукариотических паразитов и/или вирусов (Steinstraesser et al. 2005, 2008; Hirsch et al. 2008; Larrick et al. 1995), также было установлено, что многие из них играют ключевую модулирующую роль во врожденном иммунном ответе, и представляют важное связующее звено между врожденным и адаптивным иммунным ответом (Zasloff 2002).
Различные ткани и виды клеток в организме содержат генно-закодированные образораспознающие рецепторы (ОРР) и могут задействовать ряд разных сигнальных путей в ответ на стресс, в конечном счете, обеспечивая выработку всех сигнальных и эффекторных молекул, необходимых для соответствующей и немедленной иммунной защиты. ООР организма - это, как правило, поверхностные белки, которые незамедлительно определяют консервативную молекулярную структуру, связанную с патогенными микроорганизмами или иной предстоящей опасностью. Репертуар ООР, способных регулировать экспрессию гена, включает TLR и обнаруживающие вирусы RIG-I и Mda5 геликазы (Onomoto et al. 2007; Yoneyama et al. 2005; Zou et al. 2009; Robinson et al. 2006). Однако, были описаны и другие распознающие молекулы, не относящиеся к TLR. Структуры, распознанные данным ООР, классифицируются или как участки молекул, связанные с патогенами (PAMP), или как участки молекул, связанные с опасностями (DAMP). К классическим PAMP относятся липосахариды и липотейхоевая кислота (LTA) из грамотрицательных и из грамположительных бактерий, соответственно, вирусная двухспиральная РНК (ДСРНК), и грибковые b-глюканы (Robinson et al. 2006; Jo 2008). Понятие DAMP тут используется как общее название для PAMP и эндогенных сигналов опасности, испускаемых умирающими или поврежденными клетками (Matzinger 2007; Seong and Matzinger 2004). Модель опасности Метцингер определяет «опасность» как что-либо (экзогенное или эндогенное), способное вызвать стресс тканей или их разрушение (Matzinger 1994, 2007). Также к врожденным рецепторам относятся внутриклеточные nod-подобные рецепторы (NLR), которые представляют собой мощную комбинированную защиту в клеточной мембране (например, TLR, а также и в самой клетке (например, NLR) (Benko et al. 2008; Fritz et al. 2006). И TLR, и Nodg белки могут запустить транскрипционный фактор ядерного фактора-KB (NF-KB), таким образом активируя чрезвычайно стереотипный сингальный путь, отвечающий за ряд различных клеточных ответов, в том числе выработку ИЗП (Fritz et al. 2006). NLR были связаны с распознаванием бактериальных компонентов, а также эндогенных сигналов опасности (Fritz et al. 2006). TLR изначально вызвали значительный интерес у исследователей, в результате чего эта группа ООР описана лучше всего: сообщалось о почти 20 представителях в шести основных семействах, каждый представитель признавался отдельным PAMP. Липосахарид - классический лиганд для TLR-4, где олигодезоксинуклеотиды LTA и CPG распознаются TLR-2 и TLR-9, соответственно (Dalpke et al.2005). Сигнальный NF-KB - один из главных низлежащих путей, отвечающих за выработку ИЗП, хотя другие сигнальные пути (в том числе MAPKH и JAK/STATI) вовлечены в их синтез (Ji et al. 2009; Krisanaprakornkit et al. 2002). NF-KB - транскрипционный фактор, участвующий в объединении многочисленных параллельных сигнальных путей и множества клеточных ответов в основную немедленную и эффективную иммунную реакцию, а также выработке цитокинов и молекул неспецифической адгезии клеток (Scott and Hancock 2000). Подача сигнала по этим путям приводит к транскрипционной активации и последующей выработке ИЗП. TLR и NLR также влекут за собой активацию воспалительных каспаз, однако данная область исследований лежит вне предмета данной статьи (Martinon and Tschopp 2007; Scott and Saleh 2007; Steinstrasser et al. 2007).
Биологическая активность ИЗП
ИЗП являются первой линией защиты врожденного иммунитета фактически у всех видов живых существ, высокая значимость ИЗП подтверждается их высоким содержанием в циркулирующих нейтрофилах (Scott and Hancock 2000). Существенные доказательства, накопленные на протяжении последних лет, указывают на то, что дефензины млекопитающих являются многофункциональными и, взаимодействуя с рецепторами клеток организма-хозяина, участвуют в механизмах как врожденного, так и приобретенного иммунитета (Scott and Hancock 2000). ИЗП участвуют в воспалительном ответе, действуя в качестве хемоаттрактантов для иммунных клеток, включая рекрутинг нейтрофилов путем индуцирования выработки IL-8 и мобилизации имунокомпетентных T-клеток, а также агентов, усиливающих клеточную адгезию и последующую трансэпителиальную миграцию клеток (Chertov et al. 1996; Hata and Gallo 2008; Van Wetering et al. 1997). Кроме того, исследования позволяют полагать, что дефензины могут усиливать цитотоксочность NK-клеток (Scott and Hancock 2000). Многогранная природа ИЗП также включает в себя такие функции как участие в заживлении ран, возможно, путем индуцирования синтеза синдеканка (Gallo et al. 1994), а также модуляции воспалительного ответа при ингибировании активации классического пути комплемента через C1q (Groeneveld et al. 2007; van den Berg et al. 1998). Вследствие повсеместной выработки ИЗП в организме, неудивительно, что многие из них обнаруживаются в разных видах жидкостей и секретов организма (Sima et al. 2003). Нормальная концентрация ?-дефензинов в плазме составляет 40 нг/мл, а во время инфекции возрастает до 41 мг/мл (Zanetti 2004). Также, были зафиксированы такие значения концентрации в плазме, как 170 мг/мл при сепсисе и 41,600 мг/мл в слюне пациентов больных муковисцидозом (Aarbiou et al. 2002; Soong et al. 1997). Антимикробная активность ?-дефензинов in vitro обычно возможна при концентрациях от 10 до 100 мг/мл, хотя их участие в лизисе опухолевых клеток происходит при более высоких концентрациях (Zanetti 2004). В инфицированных или иным образом поврежденных тканях ИЗП наиболее вероятно выделяются в более высокой концентрации, но их локальная концентрация все еще является предметом для исследований (Zanetti 2004). Некоторые ИЗП действуют при сепсисе как противовоспалительные соединения благодаря их ЛПС- и ЛТК-связывающей способности (Scott and Hancock 2000) и также, помимо способности к нейтрализации эндотоксинов, некоторые кателицидины оказывают прямое воздействие и снижают выработку TNF-? (Bals et al. 1999; Braff et al. 2007). Некоторые ИЗП инактивируются солевыми растворами, а у некоторых противомикробная активность снижена даже при концентрациях, присутствующих в физиологических жидкостях (Boman 2003; Yang et al. 2002). Внеклеточное выделение некоторых типов дефензинов приводит к выработке инактивных ИЗП, однако одновременная выработка кателицидина обеспечивает активную функциональную синергию ИЗП (Chen et al. 2005) Для нейтрализации микробов такие ИЗП могут также действовать в синергии с такими молекулами организма-хозяина как протеины, лизоцимы, а также, с традиционными антибиотиками (Scott and Hancock 2000). Некоторые ИЗП, помимо функционирования в качестве хемокинов и привлечения мигрирующих и циркуляторных клетки, ускоряют заживление ран через ангиогенез и эпителиальный рост (Zasloff 2002; Chertov et al. 2000; De Smet and Contreras 2005; De et al. 2000; Lee et al. 2009). Дефензины имеют хемотаксические свойства по отношению к моноцитам, и функционируют как «кортикостатины» вступая в двустороннее взаимодействие с рецептором адренокортикотропного гормона (Yang et al. 2007). Дефензины обладают способностью преобразовывать определенные сигнальные пути и клеточные функции путем эффективного ингибирования протеинкиназы C (Charp et al. 1988). Также предполагается участие ?-дефензинов в процессе созревания спермы (Zhou et al. 2004a,b).
Иммунозащитные пептиды и модуляция врожденной иммунной системы
На данный момент HCAP18/LL-37 - единственный описанный человеческий кателицидин. Как отмечалось ранее, семейство кателицидинов представлено множеством вариантов, но только HCAP-18 с геном кателицидина, расположенным на третьей хромосоме, может вырабатываться как пропептид. Он накапливается как предшественник в нейтрофильных гранулах (Ganz 2004) и в таких различных клетках и тканях, как В-клетки, Т-лимфоциты, лимфоциты, моноциты, в естественных клектках-киллерах и мастоцитах. Как обнаружилось, эпителий верхних отделов желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей, в том числе слюнные железы, тонкая кишка и некоторые части мужских (эпидидимис и яички) и женских (влагалище и шейка матки) половых путей экспрессирют LL-37 (De et al. 2000; Agerberth et al. 2000). Кроме того, LL-37 секретируется из ран человека, пота и поверхностных жидкостей дыхательных путей (Dorschner et al. 2001; Gallo et al. 2002; Ong et al. 2002; Sorensen et al. 1997) и активируется в ответ на кожные инфекции или повреждения (Dorschner et al. 2001; Turner et al. 1998).
В качестве иммунных модуляторов HNP-1, -2, и -3 активируют фактор некроза опухоли альфа (TNF- ?) и IL-1 в человеческих моноцитах, активированных бактериями (Braff et al. 2005a,b). Более того, HNP-1 и -2 способны напрямую уничтожать грамотрицательные и грамположительные бактерии (Lehrer et al. 1993), грибки Candida albicans (Schroder and Harder 1999), а также оболочечные вирусы, например, представителей семейства Herpes (Schroder and Harder 1999). В зависимости от концентрации, HNP-5 проявляет бактерицидную активность против кишечной палочки, бактерий Listeria monocytogenes, Salmonella typhimurium, и C. albicans (Porter et al. 1997).
В 1995 году HBD-1 был выделен и очищен из плазмы крови пациентов с почечной недостаточностью (Bensch et al. 1995). HBD-1 конститутивно экспрессируется в различных тканях с первичной экспрессией в эпителиальной выстилке дыхательных и мочевых путей (Valore et al. 1998; Zhao et al. 1996). Различные исследования показали, что экспрессия HBD-1 может быть усилена липополисахаридами (ЛПС), инактивированой теплом Pseudomonas aeruginosa и интерфероном гамма (IFN-?) (Valore et al. 1998; Duits et al. 2002). По сравнению со многими другими противомикробными пептидами, HBD-1 особых функций в заживлении кожных ран не имеет. Однако он проявляет особую активность против таких грамотрицательных бактериальных штаммов как E. coli и P. aeruginosa (Sorensen et al. 2005).
HBD-2 впервые был изолирован в 1997 г. из пораженных псориазом участков кожи (Harder et al. 1997). Экспрессия HBD-2 наблюдается преимущественно в кератиноцитах, желудочно-кишечном и респираторном трактах (Bals et al. 1998; ONEIL et al. 1999). HBD-2 накапливаются в ламеллярных тельцах кератиноцитов (Oren et al. 2003) и может быть активизирован напрямую под воздействием бактериальных патогенов (Liu et al.2002) или воспалительных клеток,таких как производные клетки моноцитов, макрофагов (Fang et al. 2003; Tsutsumi-Ishii and Nagaoka 2003) и лимфоцитов (Selsted and Ouellette 2005). В экспрессии HBD-2 участвуют несколько механизмов и сигнальных путей. Обнаружение бактериальных полисахаридов (ЛПС) с помощью CD14 и TLR-2 и последующая активация каскада NF-KB индуцирует HBD-2 (Birchler et al. 2001). Кроме этого, TLR-2 человека служит посредником для индукции антимикробного пептида HBD-2 в ответ на бактериальный липопротеин (Birchler et al. 2001). Сигнальные пути HBD-2 включают в себя NF-KB (Tsutsumi-Ishii and Nagaoka, 2002) и митоген-активируемую протеинкиназу (Krisanaprakornkit et al. 2002), включая Src-зависимый Raf-MEK1/2-ERK (93). Активатор of HBD-2 обладает связывающими сайтами для NF-KB и предполагаемыми связывающими последовательностями для AP-1, NF-IL6, и STATS (Tsutsumi-Ishii and Nagaoka 2002; Wang et al. 2003). После повышения экспрессии, HBD-2 демонстрирует иммуностимулирующие свойства в качестве хемоаттрактанта для незрелых дендритных клеток и Т-клеток для того, чтобы скорректировать реакцию приобретенного иммунитета (Yang et al. 1999). Будучи индуцируемым иммунозащитным пептидом, HBD-2, вероятно, принимает участие в заживлении ран путем активации естественного иммунитета после разрушения эпидермального слоя кожи и воспаления (Schmid et al. 2001).
Медиаторами, повышающими экспрессию HBD-2 в эпителиальной ткани, являются провоспалительныйе цитокины, такие как IL-1 (Liu et al. 2003), IL-22 (Wolk et al. 2006), бактериальные липополисахариды (ЛПС) (Kawai et al. 2002) и прямые контакты бактерий с клетками эпителия (Harder et al. 2000). После активации, HBD-2 действует непосредственно против таких возбудителей как P. aeruginosa, E. coli, и C. albicans (Singh et al. 1998). Кроме того, HBD-2 демонстрирует синергию с LL-37 в виде повышенной активности, направленной против S. aureus (Ong et al. 2002). Онг и др. обнаружили постоянное повышение экспрессии HBD-2 в псориатических чешуйках и низкую восприимчивость к кожным инфекциям в условиях хронического заболевания кожи (Ong et al. 2002). В ожоговых ранах была зафиксирована пониженная активность HBD-2, указывающая на то, что дефекты врожденного иммунитета способствуют риску инфицирования ран и возникновению сепсиса (Milner and Ortega 1999).
HBD-3 первоначально был выявлен в пораженных псориазом участках кожи и выделен приблизительно одновременно у двух групп в 2001 г. (Garcia et al. 2001a,b; Harder et al. 2001). HBD-3 в последствии был обнаружен в тканях многих органов таких как сердце, печень, вилочковая железа эмбриона и клетки плаценты (Garcia et al. 2001a,b; Dunsche et al. 2002). В коже HBD-3 накапливается как HBD-2, в ламеллярных тельцах кератиноцитов (Sawamura et al. 2005). TNF-?, фактор видоизмененного роста альфа (TGF-?), инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), TLR-5, IL-1?, IFN-?, TGF-?, и IGF-1, а также разные бактерии играют важную роль в активации синтеза HBD-3 (Sawamura et al. 2005). После испытаний большого количества бактериальных штаммов были опубликованы данные о широком спектре бактерицидной активности HBD-3 в отношении грамположительныйх и грамотрицательных бактерий, включая активность против полирезистентных штаммов S. aureus и P. aeruginosa (Maisetta et al. 2006).
Первичная экспрессия HBD-4 происходит в яичках и эпидидимисе (Garcia et al. 2001a,b) и индуцируется в первичных кератиноцитах (Harder et al. 2004). Эти данные основаны на выявлении МРНК, и частично характеристика этого дефензина основывается на рекомбинантном препарате Гарсии и др. (Garcia et al.) (2001a,b). Активация HBD-4 подобна активации HBD-2 и HBD-3 (Harder et al. 2004).
Человеческие бета-дефензины провоцируют выброс гистамина и выработку простагландина-2 в мастоцитах (Niyonsaba et al. 2002), соединяют врожденную и адаптивную иммунную систему с помощью хемоаттракции незрелых дендритных клеток и Т-лимфоцитов (Yang et al. 1999), и повышают проявление TNF-? и IL-1 в человеческих моноцитах после активации бактериальным возбудителем (Niyonsaba and Ogawa 2005).
В человеческой коже первичная экспрессия ИЗП осуществляется кератиноцитами, эккринными железами и нейтрофильными гранулоцитами (Schroder and Harder 2006). К конститутивно вырабатываемым ИЗП в человеческой коже относятся дермицидин (Schittek et al. 2001), протеолитический игибитор антилейкопротеазы (Wiedow et al. 1998), РНКАЗА 7 (Harder and Schroder 2002), псориазин (Glaser et al. 2005), лизоцим (120), HBD-1 (69) и секреторная фосфолипаза А2 (121). К индуцируемым ИЗП человеческой кожи относятся LL- 37 (35), вырабатываемый в кератиноцитах, ?-дефензины (человеческие нейтрофильные пептиды от 1 до 4), вырабатываемые нейтрофилами (Ganz 2003), и HBD-2 и -3 (Niyonsaba et al. 2005).
Иммунозащитные пептиды при заживлении ран
ИЗП, синтезируясь в коже в местах потенциального проникновения микробов, обеспечивают растворимый барьер, который действует как преграда для инфекций (Braff et al. 2005a,b). Если кожа не повреждена рост бактерий контролируется такими бактериостатическими и бактерицидными соединениями, как псориазин и RN-аза 7 (Schroder and Harder 2006). Однако при повреждении или инфицировании кожи экспрессия ИЗП повышается посредством увеличения синтеза кератиноцитами и отложения при дегрануляции рекрутированных нейтрофилов.
В ранах инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и трансформирующий фактор роста-? (TGF-?) являются стимуляторами выработки человеческого кателицидина HCAP18/LL-37 до уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-1 (IL-1) (Sorensen et al. 2003). Оба данных фактора играют важную роль в заживлении ран активируя эпидермальные клетки и фибробласты, чтобы сформировать грануляционную ткань, выступают медиаторами ангиогенеза и хемоаттрактантами для макрофагов и фибробластов (Niyonsaba et al. 2006; Singer and Clark 1999). В рамках механизма обратной связи, кателицидин активированных лейкоцитов свиней (PR-39) оказывал прямое влияние на дермальные фибробласты путем увеличения синтеза протеогликанов внек
Вывод
Природа создала огромный запас геннокодированных ИПЗ, очень разнообразных как по строению, так и по биологической активности. Исследование ИЗП стремительно развивается, и очевидно, что данный пептид - привлекательный кандидат для противомикробной терапии, который можетобеспечить нас потенциальными образцами для разработки как противомикробных, так и иммуномодуляторных препаратов, с возможностью объединения обоих видов активности в одной молекуле. ИЗП и их миметики могут синергически использоваться одновременно с традиционными антибиотиками, а также для воздействия на устойчивые патогенны, где традиционные антибиотики уже бессильны. Важно то, что иммуномодуляторное ИЗП, действие которых в большей мере нацелено на организм хозяина, нежели на патоген, также предоставляет отличную возможность для минимизации рисков формирования резистентности патогенов по отношению к этим соединениям. Будущие фундаментальные и клинические исследования покажут, станет ли это новое мощное “биологическое оружие” частью боевого арсенала работников здравоохранения, а также, когда это произойдет. Особенно важно, чтобы в будущей исследовательской работе использовались преимущества ИЗП, ведь природа ИЗП очень многообразна; при этом ученым следует придерживаться условий физиологического соответствия для окончательного подтверждения in vivo полезных функций ИЗП в борьбе против патогенов.
Список литературы
1. Aarbiou, J., Rabe, K.F., Hiemstra, P.S., 2002. Role of defensins in inflammatory lung disease. Ann. Med. 34, 96.
2. Agerberth, B., Charo, J., Werr, J., Olsson, B., Idali, F., Lindbom, L., Kiessling, R., Jornvall, H., Wigzell, H., Gudmundsson, G.H., 2000. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations. Blood 96, 3086.
3. Andres, E., Dimarcq, J.L., 2007. Cationic antimicrobial peptides: from innate immunity study to drug development. Up date. Med. Mal. Infect. 37, 194.
4. Andreu, D., Rivas, L., 1998. Animal antimicrobial peptides: an overview. Biopolymers
5. 47, 415.
6. Bahri, R., Saidane-Mosbahi, D., Rouabhia, M., 2010. Candida famata modulates toll-like receptor, beta-defensin, and proinflammatory cytokine expression by normal human epithelial cells. J. Cell. Physiol. 222 (1), 209.
7. Bals, R., Wilson, J.M., 2003. Cathelicidins-a family of multifunctional antimicrobial peptides. Cell. Mol. Life Sci. 60, 711.
8. Bals, R., Wang, X., Wu, Z., Freeman, T., Bafna, V., Zasloff, M., Wilson, J.M., 1998. Human beta-defensin 2 is a salt-sensitive peptide antibiotic expressed in human lung. J. Clin. Invest. 102, 874.
9. Bals, R., Weiner, D.J., Moscioni, A.D., Meegalla, R.L., Wilson, J.M., 1999. Augmentation of innate host defense by expression of a cathelicidin antimicrobial peptide. Infect. Immun. 67, 6084.
10. Bandholtz, L., Ekman, G.J., Vilhelmsson, M., Buentke, E., Agerberth, B., Scheynius, A., Gudmundsson, G.H., 2006. Antimicrobial peptide LL-37 internalized by immature human dendritic cells alters their phenotype. Scand. J. Immunol. 63, 11. 410.
12. Barlow, P.G., Beaumont, P.E., Cosseau, C., Mackellar, A., Wilkinson, T.S., Hancock, R.E., Haslett, C., Govan, J.R., Simpson, A.J., Davidson, D.J., 2010. The human cathelicidin LL-37 preferentially promotes apoptosis of infected airway epithelium. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. [Epub ahead of print].
13. Benko, S., Philpott, D.J., Girardin, S.E., 2008. The microbial and danger signals that activate Nod-like receptors. Cytokine 43, 368.
15. 1: a novel beta-defensin from human plasma. FEBS Lett. 368, 331.
16. Bhat, S., Milner, S., 2007. Antimicrobial peptides in burns and wounds. Curr. Protein
17. Pept. Sci. 8, 506.
18. Birchler, T., Seibl, R., Buchner, K., Loeliger, S., Seger, R., Hossle, J.P., Aguzzi, A., Lauener, R.P., 2001. Human Toll-like receptor 2 mediates induction of the antimicrobial peptide human beta-defensin 2 in response to bacterial lipoprotein. Eur. J. Immunol. 31, 3131.
19. Boman, H.G., 2003. Antibacterial peptides: basic facts and emerging concepts. J.
20. Intern. Med. 254, 197.
21. Bose, S.K., Gibson, W., Bullard, R.S., Donald, C.D., 2009. PAX2 oncogene negatively regulates the expression of the host defense peptide human beta defensin-1 in prostate cancer. Mol. Immunol. 46, 1140.
23. Impact of LL-37 on anti-infective immunity. J. Leukoc. Biol. 77, 451.
24. Braff, M.H., Bardan, A., Nizet, V., Gallo, R.L., 2005a. Cutaneous defense mechanisms by antimicrobial peptides. J. Invest. Dermatol. 125, 9.
25. Braff, M.H., Zaiou, M., Fierer, J., Nizet, V., Gallo, R.L., 2005b. Keratinocyte production of cathelicidin provides direct activity against bacterial skin pathogens. Infect. Immun. 73, 6771.
26. Braff, M.H., Jones, A.L., Skerrett, S.J., Rubens, C.E., 2007. Staphylococcus aureus exploits cathelicidin antimicrobial peptides produced during early pneumonia to promote staphylokinase-dependent fibrinolysis. J. Infect. Dis. 195, 27. 1365.
28. Brahmachary, M., Krishnan, S.P., Koh, J.L., Khan, A.M., Seah, S.H., Tan, T.W., Brusic, V., Bajic, V.B., 2004. ANTIMIC: a database of antimicrobial sequences. Nucleic Acids Res. 32, D586.
29. Butmarc, J., Yufit, T., Carson, P., Falanga, V., 2004. Human beta-defensin-2 expression is increased in chronic wounds. Wound Repair Regen. 12, 439.
30. Campopiano, D.J., Clarke, D.J., Polfer, N.C., Barran, P.E., Langley, R.J., Govan, J.R., Maxwell, A., Dorin, J.R., 2004. Structure-activity relationships in defensin dimers: a novel link between beta-defensin tertiary structure and antimicrobial activity. J. Biol. Chem. 279, 48671.
31. Chan, Y.R., Gallo, R.L., 1998. PR-39, a syndecan-inducing antimicrobial peptide, binds and affects p130(Cas). J. Biol. Chem. 273, 28978.
32. Charp, P.A., Rice, W.G., Raynor, R.L., Reimund, E., Kinkade Jr., J.M., Ganz, T., Selsted, M.E., Lehrer, R.I., Kuo, J.F., 1988. Inhibition of protein kinase C by defensins, antibiotic peptides from human neutrophils. Biochem. Pharmacol. 37, 951.
33. Chen, X., Niyonsaba, F., Ushio, H., Okuda, D., Nagaoka, I., Ikeda, S., Okumura, K., Ogawa, H., 2005. Synergistic effect of antibacterial agents human beta-defensins, cathelicidin LL-37 and lysozyme against Staphylococcus aureus and Escherichia coli. J. Dermatol. Sci. 40, 123.
34. Chertov, O., Michiel, D.F., Xu, L., Wang, J.M., Tani, K., Murphy, W.J., Longo, D.L., Taub, D.D., Oppenheim, J.J., 1996. Identification of defensin-1, defensin-2, and CAP37/azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-
35. 8-stimulated neutrophils. J. Biol. Chem. 271, 2935.
41. Leucine leucine-37 uses formyl peptide receptor-like 1 to activate signal transduction pathways, stimulate oncogenic gene expression, and enhance the invasiveness of ovarian cancer cells. Mol. Cancer Res. 7, 907.
42. Crovella, S., Antcheva, N., Zelezetsky, I., Boniotto, M., Pacor, S., Verga Falzacappa, M.V., Tossi, A., 2005. Primate beta-defensins-structure, function and evolution. Curr. Protein Pept. Sci. 6, 7.
43. Dalpke, A.H., Lehner, M.D., Hartung, T., Heeg, K., 2005. Differential effects of CPG- DNA in Toll-like receptor-2/-4/-9 tolerance and cross-tolerance. Immunology 116, 203.
44. De, Y., Chen, Q., Schmidt, A.P., Anderson, G.M., Wang, J.M., Wooters, J., Oppenheim, J.J., Chertov, O., 2000. LL-37, the neutrophil granule- and epithelial cell-derived cathelicidin, utilizes formyl peptide receptor-like 1 (FPRL1) as a receptor to chemoattract human peripheral blood neutrophils, monocytes, and T cells. J. Exp. Med. 192, 1069.
45. De Smet, K., Contreras, R., 2005. Human antimicrobial peptides: defensins, catheli- cidins and histatins. Biotechnol. Lett. 27, 1337.
46. Deans, K.J., Haley, M., Natanson, C., Eichacker, P.Q., Minneci, P.C., 2005. Novel therapies for sepsis: a review. J. Trauma 58, 867.
47. Di Nardo, A., Yamasaki, K., Dorschner, R.A., Lai, Y., Gallo, R.L., 2008. Mast cell cathelicidin antimicrobial peptide prevents invasive group A Streptococcus infection of the skin. J. Immunol. 180, 7565.
52. Expression of beta-defensin 1 and 2 MRNA by human monocytes, macrophages and dendritic cells. Immunology 106, 517.
53. Dunsche, A., Acil, Y., Dommisch, H., Siebert, R., Schroder, J.M., Jepsen, S., 2002. The novel human beta-defensin-3 is widely expressed in oral tissues. Eur. J. Oral Sci. 110, 121.
54. Elssner, A., Duncan, M., Gavrilin, M., Wewers, M.D., 2004. A novel P2X7 receptor activator, the human cathelicidin-derived peptide LL37, induces IL-1 beta processing and release. J. Immunol. 172, 4987.
55. Fang, X.M., Shu, Q., Chen, Q.X., Book, M., Sahl, H.G., Hoeft, A., Stuber, F., 2003. Differential expression of alpha- and beta-defensins in human peripheral blood. Eur. J. Clin. Invest. 33, 82.
56. Finlay, B.B., Hancock, R.E., 2004. Can innate immunity be enhanced to treat microbial infections? Nat. Rev. Microbiol. 2, 497.
57. Fjell, C.D., Hancock, R.E., Cherkasov, A., 2007. AMPER: a database and an automated discovery tool for antimicrobial peptides. Bioinformatics 23, 1148.
59. Froy, O., Hananel, A., Chapnik, N., Madar, Z., 2007. Differential effect of insulin treatment on decreased levels of beta-defensins and Toll-like receptors in diabetic rats. Mol. Immunol. 44, 796.
60. Gallo, R.L., 2000. Proteoglycans and cutaneous vascular defense and repair. J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 5, 55.
61. Gallo, R.L., Ono, M., Povsic, T., Page, C., Eriksson, E., Klagsbrun, M., Bernfield, M., 1994. Syndecans, cell surface heparan sulfate proteoglycans, are induced by a proline-rich antimicrobial peptide from wounds. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91, 11035.
62. Gallo, R.L., Murakami, M., Ohtake, T., Zaiou, M., 2002. Biology and clinical relevance of naturally occurring antimicrobial peptides. J. Allergy Clin. Immunol. 110, 823. Ganguly, D., Chamilos, G., Lande, R., Gregorio, J., Meller, S., Facchinetti, V., Homey, B., Barrat, F.J., Zal, T., Gilliet, M., 2009. Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8. J. Exp. Med. 206, 1983.
65. Ganz, T., 2005. Defensins and other antimicrobial peptides: a historical perspective and an update. Comb. Chem. High Throughput Screen. 8, 209.
66. Ganz, T., Lehrer, R.I., 1999. Antibiotic peptides from higher eukaryotes: biology and applications. Mol. Med. Today 5, 292.
67. Garcia, J.R., Jaumann, F., Schulz, S., Krause, A., Rodriguez-Jimenez, J., Forssmann, U., Adermann, K., Kluver, E., Vogelmeier, C., Becker, D., Hedrich, R., Forssmann, W.G., Bals, R., 2001a. Identification of a novel, multifunctional beta-defensin (human beta-defensin 3) with specific antimicrobial activity. Its interaction with plasma membranes of Xenopus oocytes and the induction of macrophage chemoattrac- tion. Cell Tissue Res. 306, 257.
68. Garcia, J.R., Krause, A., Schulz, S., Rodriguez-Jimenez, F.J., Kluver, E., Adermann, K., Forssmann, U., Frimpong-Boateng, A., Bals, R., Forssmann, W.G., 2001b. Human beta-defensin 4: a novel inducible peptide with a specific salt-sensitive spectrum of antimicrobial activity. FASEB J. 15, 1819.
69. Garcia, A.E., Osapay, G., Tran, P.A., Yuan, J., Selsted, M.E., 2008. Isolation, synthesis, and antimicrobial activities of naturally occurring theta-defensin isoforms from baboon leukocytes. Infect. Immun. 76, 5883.
70. Glaser, R., Harder, J., Lange, H., Bartels, J., Christophers, E., Schroder, J.M., 2005.
71. Antimicrobial psoriasin (S100A7) protects human skin from Escherichia coli infection. Nat. Immunol. 6, 57.
72. Groeneveld, T.W., Ramwadhdoebe, T.H., Trouw, L.A., van den Ham, D.L., van der Borden, V., Drijfhout, J.W., Hiemstra, P.S., Daha, M.R., Roos, A., 2007. Human neutrophil peptide-1 inhibits both the classical and the lectin pathway of complement activation. Mol. Immunol. 44, 3608.
73. Hale, J.D., Hancock, R.E., 2007. Alternative mechanisms of action of cationic antimicrobial peptides on bacteria. Expert. Rev. Anti Infect. Ther. 5, 951.
75. Hancock, R.E., 2001. Cationic peptides: effectors in innate immunity and novel antimicrobials. Lancet Infect. Dis. 1, 156.
76. Hancock, R.E., Sahl, H.G., 2006. Antimicrobial and host-defense peptides as new anti- infective therapeutic strategies. Nat. Biotechnol. 24, 1551.
77. Hancock, R.E., Scott, M.G., 2000. The role of antimicrobial peptides in animal defenses. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97, 8856.
78. Harder, J., Schroder, J.M., 2002. RNASE 7, a novel innate immune defense antimicrobial protein of healthy human skin. J. Biol. Chem. 277, 46779.
79. Harder, J., Bartels, J., Christophers, E., Schroder, J.M., 1997. A peptide antibiotic from human skin. Nature 387, 861.
80. Harder, J., Meyer-Hoffert, U., Teran, L.M., Schwichtenberg, L., Bartels, J., Maune, S., Schroder, J.M., 2000. Mucoid Pseudomonas aeruginosa, TNF-alpha, and IL-1beta, but not IL-6, induce human beta-defensin-2 in respiratory epithelia. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 22, 714.
81. Harder, J., Bartels, J., Christophers, E., Schroder, J.M., 2001. Isolation and characterization of human beta -defensin-3, a novel human inducible peptide antibiotic. J. Biol. Chem. 276, 5707.
83. Differential gene induction of human beta-defensins (HBD-1, -2, -3, and -4) in keratinocytes is inhibited by retinoic acid. J. Invest. Dermatol. 123, 522.
85. Hegedus, C.M., Skibola, C.F., Warner, M., Skibola, D.R., Alexander, D., Lim, S., Dan- gleben, N.L., Zhang, L., Clark, M., Pfeiffer, R.M., Steinmaus, C., Smith, A.H., Smith, M.T., Moore, L.E., 2008. Decreased urinary beta-defensin-1 expression as a biomarker of response to arsenic. Toxicol. Sci. 106, 74.
86. Heilborn, J.D., Nilsson, M.F., Kratz, G., Weber, G., Sorensen, O., Borregaard, N., Stahle- Backdahl, M., 2003. The cathelicidin antimicrobial peptide LL-37 is involved in re-epithelialization of human skin wounds and is lacking in chronic ulcer epithelium. J. Invest. Dermatol. 120, 379.
87. Hirsch, T., Jacobsen, F., Steinau, H.U., Steinstraesser, L., 2008. Host defense peptides and the new line of defence against multiresistant infections. Protein Pept. Lett. 15, 238.
88. Hirsch, T., Spielmann, M., Zuhaili, B., Fossum, M., Metzig, M., Koehler, T., Steinau, H.U., Yao, F., Onderdonk, A.B., Steinstraesser, L., Eriksson, E., 2009. Human beta- defensin-3 promotes wound healing in infected diabetic wounds. J. Genet. Med. 11, 220.
89. Hollox, E.J., 2008. Copy number variation of beta-defensins and relevance to disease. Cytogenet. Genome Res. 123, 148.
90. Jacobsen, F., Mittler, D., Hirsch, T., Gerhards, A., Lehnhardt, M., Voss, B., Steinau, H.U., Steinstraesser, L., 2005a. Transient cutaneous adenoviral gene therapy with human host defense peptide HCAP-18/LL-37 is effective for the treatment of burn wound infections. Gene Ther. 12, 1494.
91. Jacobsen, F., Baraniskin, A., Mertens, J., Mittler, D., Mohammadi-Tabrisi, A., Schubert, S., Soltau, M., Lehnhardt, M., Behnke, B., Gatermann, S., Steinau, H.U., Steinstraesser, L., 2005b. Activity of histone H1.2 in infected burn wounds. J. Antimicrob. Chemother. 55, 735.
93. Ji, S., Shin, J.E., Kim, Y.S., Oh, J.E., Min, B.M., Choi, Y., 2009. Toll-like receptor 2 and NALP2 mediate induction of human beta-defensins by fusobacterium nucleatum in gingival epithelial cells. Infect. Immun. 77, 1044.
94. Jo, E.K., 2008. Mycobacterial interaction with innate receptors: TLRS, C-type lectins, and NLRS. Curr. Opin. Infect. Dis. 21, 279.
95. Johansson, J., Gudmundsson, G.H., Rottenberg, M.E., Berndt, K.D., Agerberth, B., 1998. Conformation-dependent antibacterial activity of the naturally occurring human peptide LL-37. J. Biol. Chem. 273, 3718.
96. Kandler, K., Shaykhiev, R., Kleemann, P., Klescz, F., Lohoff, M., Vogelmeier, C., Bals, R., 97. 2006. The antimicrobial peptide LL-37 inhibits the activation of dendritic cells by TLR ligands. Int. Immunol. 18, 1729.
98. Kaus, A., Jacobsen, F., Sorkin, M., Rittig, A., Voss, B., Daigeler, A., Sudhoff, H., Steinau, H.U., Steinstraesser, L., 2008. Host defence peptides in human burns. Burns 34, 32.
99. Kawai, K., Shimura, H., Minagawa, M., Ito, A., Tomiyama, K., Ito, M., 2002. Expression of functional Toll-like receptor 2 on human epidermal keratinocytes. J. Dermatol. Sci. 30, 185.
100. Kesting, M.R., Loeffelbein, D.J., Hasler, R.J., Wolff, K.D., Rittig, A., Schulte, M., Hirsch, T., Wagenpfeil, S., Jacobsen, F., Steinstraesser, L., 2009. Expression profile of human beta-defensin 3 in oral squamous cell carcinoma. Cancer Invest. 27, 575.
101. Kim, J.Y., Park, S.C., Hwang, I., Cheong, H., Nah, J.W., Hahm, K.S., Park, Y., 2009.
102. Protease inhibitors from plants with antimicrobial activity. Int. J. Mol. Sci. 10, 2860.
103. Kisich, K.O., Howell, M.D., Boguniewicz, M., Heizer, H.R., Watson, N.U., Leung, D.Y., 2007. The constitutive capacity of human keratinocytes to kill Staphylococcus aureus is dependent on beta-Defensin 3. J. Invest. Dermatol..
105. Koczulla, A.R., Bals, R., 2003. Antimicrobial peptides: current status and therapeutic potential. Drugs 63, 389.
106. Koczulla, R., von Degenfeld, G., Kupatt, C., Krotz, F., Zahler, S., Gloe, T., Issbrucker, K., Unterberger, P., Zaiou, M., Lebherz, C., Karl, A., Raake, P., Pfosser, A., Boek- stegers, P., Welsch, U., Hiemstra, P.S., Vogelmeier, C., Gallo, R.L., Clauss, M., Bals, R., 2003. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/HCAP-18. J. Clin. Invest. 111, 1665.
107. Kougias, P., Chai, H., Lin, P.H., Yao, Q., Lumsden, A.B., Chen, C., 2005. Defensins and cathelicidins: neutrophil peptides with roles in inflammation, hyperlipidemia and atherosclerosis. J. Cell. Mol. Med. 9, 3.
108. Krisanaprakornkit, S., Kimball, J.R., Dale, B.A., 2002. Regulation of human beta- defensin-2 in gingival epithelial cells: the involvement of mitogen-activated protein kinase pathways, but not the NF-KAPPAB transcription factor family. J. Immunol. 168, 316.
109. Lande, R., Gregorio, J., Facchinetti, V., Chatterjee, B., Wang, Y.H., Homey, B., Cao, W., Su, B., Nestle, F.O., Zal, T., Mellman, I., Schroder, J.M., Liu, Y.J., Gilliet, M., 2007. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide. Nature 449, 564.
110. Larrick, J.W., Hirata, M., Balint, R.F., Lee, J., Zhong, J., Wright, S.C., 1995. Human CAP18: a novel antimicrobial lipopolysaccharide-binding protein. Infect. Immun. 63, 1291.
111. Lee, P.H., Ohtake, T., Zaiou, M., Murakami, M., Rudisill, J.A., Lin, K.H., Gallo, R.L., 2005.
112. Expression of an additional cathelicidin antimicrobial peptide protects against bacterial skin infection. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 3750.
113. Lee, H.Y., Kim, S.D., Shim, J.W., Lee, S.Y., Yun, J., Bae, Y.S., 2009. LL-37 inhibits serum amyloid A-induced IL-8 production in human neutrophils. Exp. Mol. Med. 41, 325.
115. Lemaitre, B., Nicolas, E., Michaut, L., Reichhart, J.M., Hoffmann, J.A., 1996. The dorsoventral regulatory gene cassette spatzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults. Cell 86, 973.
116. Leung, D.Y., Boguniewicz, M., Howell, M.D., Nomura, I., Hamid, Q.A., 2004. New insights into atopic dermatitis. J. Clin. Invest. 113, 651.
117. Linde, A., Mosier, D., Blecha, F., Melgarejo, T., 2007. Innate immunity and inflammation-new frontiers in comparative cardiovascular pathology. Cardio- vasc. Res. 73, 26.
118. Liu, A.Y., Destoumieux, D., Wong, A.V., Park, C.H., Valore, E.V., Liu, L., Ganz, T., 2002. Human beta-defensin-2 production in keratinocytes is regulated by interleukin-1, bacteria, and the state of differentiation. J. Invest. Dermatol. 118, 275.
119. Liu, L., Roberts, A.A., Ganz, T., 2003. By IL-1 signaling, monocyte-derived cells dramatically enhance the epidermal antimicrobial response to lipopolysaccharide. J. Immunol. 170, 575.
120. Liu, P.T., Schenk, M., Walker, V.P., Dempsey, P.W., Kanchanapoomi, M., Wheelwright, M., Vazirnia, A., Zhang, X., Steinmeyer, A., Zugel, U., Hollis, B.W., Cheng, G., Modlin, R.L., 2009. Convergence of IL-1beta and VDR activation pathways in human TLR2/1-induced antimicrobial responses. PLOS One 4, e5810.
121. Maemoto, A., Qu, X., Rosengren, K.J., Tanabe, H., Henschen-Edman, A., Craik, D.J., Ouellette, A.J., 2004. Functional analysis of the alpha-defensin disulfide array in mouse cryptdin-4. J. Biol. Chem. 279, 44188.
122. Maisetta, G., Batoni, G., Esin, S., Florio, W., Bottai, D., Favilli, F., Campa, M., 2006. In vitro bactericidal activity of human beta-defensin 3 against multidrug-resistant nosocomial strains. Antimicrob. Agents Chemother. 50, 806.
123. Martinon, F., Tschopp, J., 2007. Inflammatory caspases and inflammasomes: master switches of inflammation. Cell Death Differ. 14, 10.
124. Matsuzaki, K., 1999. Why and how are peptide-lipid interactions utilized for self- defense? Magainins and tachyplesins as archetypes. Biochim. Biophys. Acta 1462, 1.
125. Matzinger, P., 1994. Tolerance, danger, and the extended family. Annu. Rev. Immunol. 12, 991.
126. Matzinger, P., 2007. Friendly and dangerous signals: is the tissue in control? Nat. Immunol. 8, 11.
127. Menzies, B.E., Kenoyer, A., 2006. Signal transduction and nuclear responses in staphylococcus aureus-induced expression of human {beta}-defensin-3 in skin keratinocytes. Infect. Immun.
128. Milner, S.M., Ortega, M.R., 1999. Reduced antimicrobial peptide expression in human burn wounds. Burns 25, 411.
129. Morioka, Y., Yamasaki, K., Leung, D., Gallo, R.L., 2008. Cathelicidin antimicrobial peptides inhibit hyaluronan-induced cytokine release and modulate chronic allergic dermatitis. J. Immunol. 181, 3915.
130. Morrison, G., Kilanowski, F., Davidson, D., Dorin, J., 2002. Characterization of the mouse beta defensin 1, Defb1, mutant mouse model. Infect. Immun. 70, 3053.
131. Nagaoka, I., Niyonsaba, F., Tsutsumi-Ishii, Y., Tamura, H., Hirata, M., 2008. Evaluation of the effect of human beta-defensins on neutrophil apoptosis. Int. Immunol. 20, 543.
132. Nassar, H., Lavi, E., Akkawi, S., Bdeir, K., Heyman, S.N., Raghunath, P.N., Tomaszewski, J., Higazi, A.A., 2007. alpha-Defensin: link between inflammation and atherosclerosis. Atherosclerosis 194, 452.
133. Nguyen, T.X., Cole, A.M., Lehrer, R.I., 2003. Evolution of primate theta-defensins: a serpentine path to a sweet tooth. Peptides 24, 1647.
134. Niyonsaba, F., Ogawa, H., 2005. Protective roles of the skin against infection: implication of naturally occurring human antimicrobial agents beta-defensins, cathelicidin LL-37 and lysozyme. J. Dermatol. Sci. 40, 157.
135. Niyonsaba, F., Iwabuchi, K., Matsuda, H., Ogawa, H., Nagaoka, I., 2002. Epithelial cell-derived human beta-defensin-2 acts as a chemotaxin for mast cells through a pertussis toxin-sensitive and phospholipase C-dependent pathway. Int. Immunol. 14, 421.
136. Niyonsaba, F., Ushio, H., Nagaoka, I., Okumura, K., Ogawa, H., 2005. The Human
137. {beta}-Defensins (-1, -2, -3, -4) and Cathelicidin LL-37 Induce IL-18 Secretion through p38 and ERK MAPK Activation in Primary Human Keratinocytes. J. Immunol. 175, 1776.
138. Niyonsaba, F., Ushio, H., Nakano, N., Ng, W., Sayama, K., Hashimoto, K., Nagaoka, I., Okumura, K., Ogawa, H., 2006. Antimicrobial peptides human beta-defensins stimulate epidermal keratinocyte migration, proliferation and production of proinflammatory cytokines and chemokines. J. Invest. Dermatol..
139. Niyonsaba, F., Suzuki, A., Ushio, H., Nagaoka, I., Ogawa, H., Okumura, K., 2009. The human antimicrobial peptide dermcidin activates normal human keratinocytes. Br. J. Dermatol. 160, 243.
141. Ohlsen, K., Dandekar, G., Schwarz, R., Dandekar, T., 2008. New trends in pharma- cogenomic strategies against resistance development in microbial infections. Pharmacogenomics 9, 1711.
142. ONEIL, D.A., Porter, E.M., Elewaut, D., Anderson, G.M., Eckmann, L., Ganz, T., Kagnoff, M.F., 1999. Expression and regulation of the human beta-defensins HBD-1 and HBD-2 in intestinal epithelium. J. Immunol. 163, 6718.
143. Ong, P.Y., Ohtake, T., Brandt, C., Strickland, I., Boguniewicz, M., Ganz, T., Gallo, R.L., Leung, D.Y., 2002. Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. N. Engl. J. Med. 347, 1151.
144. Onomoto, K., Yoneyama, M., Fujita, T., 2007. Regulation of antiviral innate immune responses by RIG-I family of RNA helicases. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 316, 193.
145. Oono, T., Shirafuji, Y., Huh, W.K., Akiyama, H., Iwatsuki, K., 2002. Effects of human neutrophil peptide-1 on the expression of interstitial collagenase and type I collagen in human dermal fibroblasts. Arch. Dermatol. Res. 294, 185.
146. Oppenheim, J.J., Biragyn, A., Kwak, L.W., Yang, D., 2003. Roles of antimicrobial peptides such as defensins in innate and adaptive immunity. Ann. Rheum. Dis. 62 (Suppl. 2), ii17.
147. Oren, Z., Lerman, J.C., Gudmundsson, G.H., Agerberth, B., Shai, Y., 1999. Structure and organization of the human antimicrobial peptide LL-37 in phospholipid membranes: relevance to the molecular basis for its non-cell-selective activity. Biochem. J. 341 (Pt 3), 501.
148. Oren, A., Ganz, T., Liu, L., Meerloo, T., 2003. In human epidermis, beta-defensin 2 is packaged in lamellar bodies. Exp. Mol. Pathol. 74, 180.
150. Panyutich, A., Ganz, T., 1991. Activated alpha 2-macroglobulin is a principal defensin-binding protein. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 5, 101.
151. Panyutich, A.V., Voitenok, N.N., Lehrer, R.I., Ganz, T., 1991. An enzyme immunoassay for human defensins. J. Immunol. Methods 141, 149.
152. Panyutich, A.V., Panyutich, E.A., Krapivin, V.A., Baturevich, E.A., Ganz, T., 1993. Plasma defensin concentrations are elevated in patients with septicemia or bacterial meningitis. J. Lab. Clin. Med. 122, 202.
153. Panyutich, A.V., Szold, O., Poon, P.H., Tseng, Y., Ganz, T., 1994. Identification of defensin binding to C1 complement. FEBS Lett. 356, 169.
154. Poindexter, B.J., Bhat, S., Buja, L.M., Bick, R.J., Milner, S.M., 2006. Localization of antimicrobial peptides in normal and burned skin. Burns.
155. Porter, E.M., van Dam, E., Valore, E.V., Ganz, T., 1997. Broad-spectrum antimicrobial activity of human intestinal defensin 5. Infect. Immun. 65, 2396.
156. Proud, D., Sanders, S.P., Wiehler, S., 2004. Human rhinovirus infection induces airway epithelial cell production of human beta-defensin 2 both in vitro and in vivo. J. Immunol. 172, 4637.
157. Proudfoot, A.E., Fritchley, S., Borlat, F., Shaw, J.P., Vilbois, F., Zwahlen, C., Trkola, A., Marchant, D., Clapham, P.R., Wells, T.N., 2001. The BBXB motif of RANTES is the principal site for heparin binding and controls receptor selectivity. J. Biol. Chem. 276, 10620.
158. Rieg, S., Steffen, H., Seeber, S., Humeny, A., Kalbacher, H., Dietz, K., Garbe, C., Schittek, B., 2005. Deficiency of dermcidin-derived antimicrobial peptides in sweat of patients with atopic dermatitis correlates with an impaired innate defense of human skin in vivo. J. Immunol. 174, 8003.
159. Robinson, M.J., Sancho, D., Slack, E.C., LEIBUNDGUT-Landmann, S., Reis e Sousa, C., 2006. Myeloid C-type lectins in innate immunity. Nat. Immunol. 7, 1258. Sallum, U.W., Chen, T.T., 2008. Inducible resistance of fish bacterial pathogens to the antimicrobial peptide cecropin B. Antimicrob. Agents Chemother. 52, 3006. Sawamura, D., Goto, M., Shibaki, A., Akiyama, M., MCMILLAN, J.R., Abiko, Y., Shimizu, H., 2005. Beta defensin-3 engineered epidermis shows highly protective effect for bacterial infection. Gene Ther.
160. Schittek, B., Hipfel, R., Sauer, B., Bauer, J., Kalbacher, H., Stevanovic, S., Schirle, M., Schroeder, K., Blin, N., Meier, F., Rassner, G., Garbe, C., 2001. Dermcidin: a novel human antibiotic peptide secreted by sweat glands. Nat. Immunol. 2, 1133.
161. Schmid, P., Grenet, O., Medina, J., Chibout, S.D., Osborne, C., Cox, D.A., 2001. An intrinsic antibiotic mechanism in wounds and tissue-engineered skin. J. Invest. Dermatol. 116, 471.
162. Schroder, J.M., Harder, J., 1999. Human beta-defensin-2. Int. J. Biochem. Cell Biol. 31, 645.
163. Schroder, J.M., Harder, J., 2006. Antimicrobial skin peptides and proteins. Cell. Mol. Life Sci. 63, 469.
164. Scott, M.G., Hancock, R.E., 2000. Cationic antimicrobial peptides and their multifunctional role in the immune system. Crit. Rev. Immunol. 20, 407.
165. Scott, A.M., Saleh, M., 2007. The inflammatory caspases: guardians against infections and sepsis. Cell Death Differ. 14, 23.
166. Scott, M.G., Davidson, D.J., Gold, M.R., Bowdish, D., Hancock, R.E., 2002. The human antimicrobial peptide LL-37 is a multifunctional modulator of innate immune responses. J. Immunol. 169, 3883.
167. Selsted, M.E., 2004. Theta-defensins: cyclic antimicrobial peptides produced by binary ligation of truncated alpha-defensins. Curr. Protein Pept. Sci. 5, 365.
168. Selsted, M.E., Ouellette, A.J., 2005. Mammalian defensins in the antimicrobial immune response. Nat. Immunol. 6, 551.
169. Seong, S.Y., Matzinger, P., 2004. Hydrophobicity: an ancient damage-associated molecular pattern that initiates innate immune responses. Nat. Rev. Immunol. 4, 469.
170. Shai, Y., 1999. Mechanism of the binding, insertion and destabilization of phospholipid bilayer membranes by alpha-helical antimicrobial and cell non-selective membrane-lytic peptides. Biochim. Biophys. Acta 1462, 55.
171. Shaykhiev, R., Beisswenger, C., Kandler, K., Senske, J., Puchner, A., Damm, T., Behr, J., Bals, R., 2005. Human endogenous antibiotic LL-37 stimulates airway epithelial cell proliferation and wound closure. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 289, L842.
172. Sima, P., Trebichavsky, I., Sigler, K., 2003. Mammalian antibiotic peptides. Folia Microbiol. (Praha) 48, 123.
173. Singer, A.J., Clark, R.A., 1999. Cutaneous wound healing. N. Engl. J. Med. 341, 738. Singh, P.K., Jia, H.P., Wiles, K., Hesselberth, J., Liu, L., Conway, B.A., Greenberg, E.P., 174. Valore, E.V., Welsh, M.J., Ganz, T., Tack, B.F., MCCRAY Jr., P.B., 1998. Production of beta-defensins by human airway epithelia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95, 14961. Soehnlein, O., Lindbom, L., Weber, C., 2009. Mechanisms underlying neutrophil-mediated monocyte recruitment. Blood 114, 4613.
175. Soong, L.B., Ganz, T., Ellison, A., Caughey, G.H., 1997. Purification and characterization of defensins from cystic fibrosis sputum. Inflamm. Res. 46, 98.
176. Sorensen, O., Arnljots, K., Cowland, J.B., Bainton, D.F., Borregaard, N., 1997. The human antibacterial cathelicidin, HCAP-18, is synthesized in myelocytes and metamyelocytes and localized to specific granules in neutrophils. Blood 90, 2796.
177. Sorensen, O.E., Cowland, J.B., Theilgaard-Monch, K., Liu, L., Ganz, T., Borregaard, N., 2003. Wound healing and expression of antimicrobial peptides/polypeptides in human keratinocytes, a consequence of common growth factors. J. Immunol. 170, 5583.
178. Sorensen, O.E., Thapa, D.R., Rosenthal, A., Liu, L., Roberts, A.A., Ganz, T., 2005. Differential regulation of beta-defensin expression in human skin by microbial stimuli. J. Immunol. 174, 4870.
179. Steiner, H., Andreu, D., Merrifield, R.B., 1988. Binding and action of cecropin and cecropin analogues: antibacterial peptides from insects. Biochim. Biophys. Acta 939, 260.
181. Steinstraesser, L., Tippler, B., Mertens, J., Lamme, E., Homann, H.H., Lehnhardt, M., Wildner, O., Steinau, H.U., Uberla, K., 2005. Inhibition of early steps in the lentivi- ral replication cycle by cathelicidin host defense peptides. Retrovirology 2, 2.
182. Steinstraesser, L., Ring, A., Bals, R., Steinau, H.U., Langer, S., 2006. The human host defense peptide LL37/HCAP accelerates angiogenesis in PEGT/PBT biopolymers. Ann. Plast Surg. 56, 93.
183. Steinstraesser, L., Koehler, T., Jacobsen, F., Daigeler, A., Goertz, O., Langer, S., Kesting, M., Steinau, H., Eriksson, E., Hirsch, T., 2008. Host defense peptides in wound healing. Mol. Med. 14, 528.
184. Steinstraesser, L., Kraneburg, U.M., Hirsch, T., Kesting, M., Steinau, H.U., Jacobsen, F., Al-Benna, S., 2009. Host defense peptides as effector molecules of the innate immune response: a sledgehammer for drug resistance? Int. J. Mol. Sci. 10 (9), 3951-3970.
185. Steinstrasser, L., Langer, S., Lehnhardt, M., Steinau, H.U., 2007. Effector molecules of the innate immune system for treatment of wound infections. Chirurg 78, 343. Supp, D.M., Karpinski, A.C., Boyce, S.T., 2004. Expression of human beta-defensins HBD-1, HBD-2, and HBD-3 in cultured keratinocytes and skin substitutes. Burns 30, 643.
186. Tani, K., Murphy, W.J., Chertov, O., Salcedo, R., Koh, C.Y., Utsunomiya, I., Funakoshi, S., Asai, O., Herrmann, S.H., Wang, J.M., Kwak, L.W., Oppenheim, J.J., 2000. Defensins act as potent adjuvants that promote cellular and humoral immune responses in mice to a lymphoma idiotype and carrier antigens. Int. Immunol. 12, 691.
188. Thompson, L., Turko, I., Murad, F., 2006. Mass spectrometry-based relative quantification of human neutrophil peptides 1, 2, and 3 from biological samples. Mol. Immunol. 43, 1485.
189. Tjabringa, G.S., Aarbiou, J., Ninaber, D.K., Drijfhout, J.W., Sorensen, O.E., Borregaard, N., Rabe, K.F., Hiemstra, P.S., 2003. The antimicrobial peptide LL-37 activates innate immunity at the airway epithelial surface by transactivation of the epidermal growth factor receptor. J. Immunol. 171, 6690.
190. Tokumaru, S., Sayama, K., Shirakata, Y., Komatsuzawa, H., Ouhara, K., Hanakawa, Y., Yahata, Y., Dai, X., Tohyama, M., Nagai, H., Yang, L., Higashiyama, S., Yoshimura, A., Sugai, M., Hashimoto, K., 2005. Induction of keratinocyte migration via transactivation of the epidermal growth factor receptor by the antimicrobial peptide LL-37. J. Immunol. 175, 4662.
191. Tomasinsig, L., Zanetti, M., 2005. The cathelicidins-structure, function and evolution. Curr. Protein Pept. Sci. 6, 23.
192. Tran, D., Tran, P., Roberts, K., Osapay, G., Schaal, J., Ouellette, A., Selsted, M.E., 193. 2008. Microbicidal properties and cytocidal selectivity of rhesus macaque theta defensins. Antimicrob. Agents Chemother. 52, 944.
194. Tsutsumi-Ishii, Y., Nagaoka, I., 2002. NF-kappa B-mediated transcriptional regulation of human beta-defensin-2 gene following lipopolysaccharide stimulation. J. Leukoc. Biol. 71, 154.
195. Tsutsumi-Ishii, Y., Nagaoka, I., 2003. Modulation of human beta-defensin-2 transcription in pulmonary epithelial cells by lipopolysaccharide-stimulated mononuclear phagocytes via proinflammatory cytokine production. J. Immunol. 170, 4226.
196. Turner, J., Cho, Y., Dinh, N.N., Waring, A.J., Lehrer, R.I., 1998. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Ap74 42, 2206. Valore, E.V., Park, C.H., Quayle, A.J., Wiles, K.R., MCCRAY, P.B., Ganz, T., 1998. Human beta-defensin-1: an antimicrobial peptide of urogenital tissues. J. Clin. Invest. 101, 1633.
197. van den Berg, R.H., Faber-Krol, M.C., van Wetering, S., Hiemstra, P.S., Daha, M.R., 1998. Inhibition of activation of the classical pathway of complement by human neutrophil defensins. Blood 92, 3898.
198. van ‘t Hof, W., Veerman, E.C., Helmerhorst, E.J., Amerongen, A.V., 2001. Antimicrobial peptides: properties and applicability. Biol. Chem. 382, 597.
199. Van Wetering, S., Mannesse-Lazeroms, S.P., Van Sterkenburg, M.A., Daha, M.R., Dijk- man, J.H., Hiemstra, P.S., 1997. Effect of defensins on interleukin-8 synthesis in airway epithelial cells. Am. J. Physiol. 272, L888.
200. von Haussen, J., Koczulla, R., Shaykhiev, R., Herr, C., Pinkenburg, O., Reimer, D., Wiewrodt, R., Biesterfeld, S., Aigner, A., Czubayko, F., Bals, R., 2008. The host defence peptide LL-37/HCAP-18 is a growth factor for lung cancer cells. Lung Cancer 59, 12.
201. von Kockritz-Blickwede, M., Goldmann, O., Thulin, P., Heinemann, K., Norrby- Teglund, A., Rohde, M., Medina, E., 2008. Phagocytosis-independent antimicrobial activity of mast cells by means of extracellular trap formation. Blood 111, 3070.
202. Vora, P., Youdim, A., Thomas, L.S., Fukata, M., Tesfay, S.Y., Lukasek, K., Michelsen, K.S., Wada, A., Hirayama, T., Arditi, M., Abreu, M.T., 2004. Beta-defensin-2 expression is regulated by TLR signaling in intestinal epithelial cells. J. Immunol. 173, 5398.
203. Wah, J., Wellek, A., Frankenberger, M., Unterberger, P., Welsch, U., Bals, R., 2006. Antimicrobial peptides are present in immune and host defense cells of the human respiratory and gastrointestinal tracts. Cell Tissue Res. 324, 449.
204. Wang, X., Zhang, Z., Louboutin, J.P., Moser, C., Weiner, D.J., Wilson, J.M., 2003. Airway epithelia regulate expression of human beta-defensin 2 through Toll-like receptor 2. FASEB J. 17, 1727.
205. Wang, G., Li, X., Wang, Z., 2009. APD2: the updated antimicrobial peptide database and its application in peptide design. Nucleic Acids Res. 37, D933.
206. Wehkamp, J., Schauber, J., Stange, E.F., 2007. Defensins and cathelicidins in gastrointestinal infections. Curr. Opin. Gastroenterol. 23, 32.
207. Wiedow, O., Harder, J., Bartels, J., Streit, V., Christophers, E., 1998. Antileukoprotease in human skin: an antibiotic peptide constitutively produced by keratinocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 248, 904.
208. Wolk, K., Witte, E., Wallace, E., Docke, W.D., Kunz, S., Asadullah, K., Volk, H.D., Sterry, W., Sabat, R., 2006. IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular differentiation, and mobility in keratinocytes: a potential role in psoriasis. Eur. J. Immunol. 36, 1309.
209. Wu, Z., Hoover, D.M., Yang, D., Boulegue, C., Santamaria, F., Oppenheim, J.J., Lubkowski, J., Lu, W., 2003. Engineering disulfide bridges to dissect antimicrobial and chemotactic activities of human beta-defensin 3. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 100, 8880.
210. Xiong, Y.Q., Yeaman, M.R., Bayer, A.S., 1999. In vitro antibacterial activities of platelet microbicidal protein and neutrophil defensin against Staphylococcus aureus are influenced by antibiotics differing in mechanism of action. Antimicrob. Agents Chemother. 43, 1111.
211. Yacoby, I., Benhar, I., 2007. Targeted anti bacterial therapy. Infect. Disord. Drug Targets 7, 221.
212. Yahata, Y., Shirakata, Y., Tokumaru, S., Yang, L., Dai, X., Tohyama, M., Tsuda, T., Sayama, K., Iwai, M., Horiuchi, M., Hashimoto, K., 2006. A novel function of angiotensin II in skin wound healing. Induction of fibroblast and keratinocyte migration by angiotensin II via heparin-binding epidermal growth factor (EGF)- like growth factor-mediated EGF receptor transactivation. J. Biol. Chem. 281, 13209.
213. Yamasaki, K., Di Nardo, A., Bardan, A., Murakami, M., Ohtake, T., Coda, A., Dorschner, R.A., Bonnart, C., Descargues, P., Hovnanian, A., Morhenn, V.B., Gallo, R.L., 2007. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat. Med. 13, 975.
214. Yang, D., Chertov, O., Bykovskaia, S.N., Chen, Q., Buffo, M.J., Shogan, J., Anderson, M., Schroder, J.M., Wang, J.M., Howard, O.M., Oppenheim, J.J., 1999. Beta-defensins: linking innate and adaptive immunity through dendritic and T cell CCR6. Science 286, 525.
215. Yang, L., Weiss, T.M., Lehrer, R.I., Huang, H.W., 2000. Crystallization of antimicrobial pores in membranes: magainin and protegrin. Biophys. J. 79, 2002.
216. Yang, D., Biragyn, A., Kwak, L.W., Oppenheim, J.J., 2002. Mammalian defensins in immunity: more than just microbicidal. Trends Immunol. 23, 291.
217. Yang, D., Biragyn, A., Hoover, D.M., Lubkowski, J., Oppenheim, J.J., 2004. Multiple roles of antimicrobial defensins, cathelicidins, and eosinophil-derived neurotoxin in host defense. Annu. Rev. Immunol. 22, 181.
218. Yang, D., Liu, Z.H., Tewary, P., Chen, Q., de la Rosa, G., Oppenheim, J.J., 2007. Defensin participation in innate and adaptive immunity. Curr. Pharm. Des. 13, 3131. Yoneyama, M., Kikuchi, M., Matsumoto, K., Imaizumi, T., Miyagishi, M., Taira, K., Foy, 219. E., Loo, Y.M., Gale Jr., M., Akira, S., Yonehara, S., Kato, A., Fujita, T., 2005. Shared and unique functions of the DEXD/H-box helicases RIG-I, MDA5, and LGP2 in antiviral innate immunity. J. Immunol. 175, 2851.
220. Yu, J., Mookherjee, N., Wee, K., Bowdish, D.M., Pistolic, J., Li, Y., Rehaume, L., Hancock, R.E., 2007. Host defense peptide LL-37, in synergy with inflammatory mediator IL-1beta, augments immune responses by multiple pathways. J. Immunol. 179, 7684.
221. Zanetti, M., 2004. Cathelicidins, multifunctional peptides of the innate immunity. J. Leukoc. Biol. 75, 39.
222. Zasloff, M., 2002. Antimicrobial peptides of multicellular organisms. Nature 415, 389.
223. Zhang, L., Falla, T.J., 2009. Host defense peptides for use as potential therapeutics.
224. Curr. Opin. Invest. Drugs 10, 164.
225. Zhao, C., Wang, I., Lehrer, R.I., 1996. Widespread expression of beta-defensin HBD-1 in human secretory glands and epithelial cells. Febs Lett. 396, 319.
226. Zheng, Y., Niyonsaba, F., Ushio, H., Nagaoka, I., Ikeda, S., Okumura, K., Ogawa, H., 2007. Cathelicidin LL-37 induces the generation of reactive oxygen species and release of human alpha-defensins from neutrophils. Br. J. Dermatol. 157, 1124. Zhou, L., Huang, L.Q., Beuerman, R.W., Grigg, M.E., Li, S.F., Chew, F.T., Ang, L., Stern, M.E., Tan, D., 2004a. Proteomic analysis of human tears: defensin expression after ocular surface surgery. J. Proteome Res. 3, 410.
227. Zhou, C.X., Zhang, Y.L., Xiao, L., Zheng, M., Leung, K.M., Chan, M.Y., Lo, P.S., Tsang, L.L., Wong, H.Y., Ho, L.S., Chung, Y.W., Chan, H.C., 2004b. An epididymis-specific beta-defensin is important for the initiation of sperm maturation. Nat. Cell. Biol. 6, 458.
228. Zou, J., Chang, M., Nie, P., Secombes, C.J., 2009. Origin and evolution of the RIG-I like RNA helicase gene family. BMC Evol. Biol. 9, 85.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
