Иммунологические и структурно-метаболические нарушения у доношенных детей с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы, прогнозирование исходов и оптимизация лечения - Автореферат

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию". Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Ковтун Ольга Петровна. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Дегтярева Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор Романенко Владислав Александрович, доктор медицинских наук, профессор Зеленцова Вера Леонидовна. Защита состоится "____" __________2009 г. в ____ часов на заседании совета по защите докторских диссертаций Д 208.102.02, созданного при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", по адресу: 620028, г.Клинические проявления, трансформация синдромов заболевания и исходы в течение 1 года имеют различия по клинико-лабораторным данным и темпу регресса неврологических отклонений в зависимости от степени тяжести. Синдром двигательных нарушений имел тенденцию к сохранению с формированием пирамидной недостаточности и парезов у детей с тяжелой степенью поражения (40,2 %, 6,4 %), а синдром вегето-висцеральных нарушений и гипертензионно-гидроцефальный трансформировались в астеноневротический и синдром ликвородинамических нарушений (35,2 % и 35,9 %). Нормализация неврологического статуса к 1 году наблюдается у 88,9 % детей с легкой степенью, у 54,6 % - со среднетяжелой и у 29,1 % больных с тяжелой перинатальной гипоксией. Структура синдромов последствий перинатального гипоксического поражения нервной системы у детей раннего возраста имеет неоднородный характер - наибольшая частота и гетерогенность проявлений наблюдается при нарушениях двигательной сферы у пациентов со среднетяжелой и тяжелой степенью поражения ЦНС (8,5 % и 38,9 %) и сопровождается у 8,5 % и 33,1 % детей патологией психоречевого развития, симптомами дисфункции вегетативной нервной системы в виде астенического синдрома - у 12,6 % и 24,1 %, диссомниями - у 20,6 % и 30,3 % детей. Определение количественного содержания ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови (кариометрия) по оптической плотности позволяет определить степень тяжести гипоксического поражения ЦНС, прогноз заболевания по стартовым показателям неонатального периода: для легкой степени тяжести параметры кариометрии - 3000-3050, для средней - 2088-2125, для тяжелой - 910-938 относит. ед.

1. Структура неврологических синдромов острого и восстановительного периодов у доношенных новорожденных в течение первого года жизни характеризуется сочетанием органических, функциональных неврологических расстройств и значительным представительством соматической патологии.

2. У доношенных детей с гипоксическим поражением ЦНС тяжелой степени в остром периоде ведущими были синдромы угнетения (55,2 %) и вегето-висцеральных нарушений (35,9 %), при среднетяжелой - гипертензионный синдром - 44,2 % и вегето-висцеральных нарушений - 33,7 %, с легкой степенью - синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости (25,5 %).

3. Клинические проявления, трансформация синдромов заболевания и исходы в течение 1 года имеют различия по клинико-лабораторным данным и темпу регресса неврологических отклонений в зависимости от степени тяжести. Синдром двигательных нарушений имел тенденцию к сохранению с формированием пирамидной недостаточности и парезов у детей с тяжелой степенью поражения (40,2 %, 6,4 %), а синдром вегето-висцеральных нарушений и гипертензионно-гидроцефальный трансформировались в астеноневротический и синдром ликвородинамических нарушений (35,2 % и 35,9 %). При среднетяжелом и тяжелом поражении ЦНС отмечается постоянство регистрации диссомнических расстройств у 28,6 % и 71,7 %, темповой задержки психомоторного развития у 21,6 % и 55,9 % детей соответственно. Нормализация неврологического статуса к 1 году наблюдается у 88,9 % детей с легкой степенью, у 54,6 % - со среднетяжелой и у 29,1 % больных с тяжелой перинатальной гипоксией.

4. Структура синдромов последствий перинатального гипоксического поражения нервной системы у детей раннего возраста имеет неоднородный характер - наибольшая частота и гетерогенность проявлений наблюдается при нарушениях двигательной сферы у пациентов со среднетяжелой и тяжелой степенью поражения ЦНС (8,5 % и 38,9 %) и сопровождается у 8,5 % и 33,1 % детей патологией психоречевого развития, симптомами дисфункции вегетативной нервной системы в виде астенического синдрома - у 12,6 % и 24,1 %, диссомниями - у 20,6 % и 30,3 % детей.

5. В структуре исходов ППЦНС у детей раннего возраста выздоровление составляет у детей с легкой степенью - 90,2 %, в группе больных со средней тяжестью - 65,3 %. Наиболее неблагоприятными в плане прогноза были дети с тяжелой перинатальной гипоксией. Их отличает низкий процент выздоровления - 34,2 %, формирование органических поражений ЦНС в 17,7 % и инвалидизации - в 11,4 % случаев.

6. Определение количественного содержания ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови (кариометрия) по оптической плотности позволяет определить степень тяжести гипоксического поражения ЦНС, прогноз заболевания по стартовым показателям неонатального периода: для легкой степени тяжести параметры кариометрии - 3000-3050, для средней - 2088-2125, для тяжелой - 910-938 относит. ед.

7. У новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС средней и тяжелой степени установлены особенности формирования иммунологических изменений в остром периоде с активацией стресс-систем, цитокин-гормональными эффектами интерлейкинов и их повышенной экспрессией (ИЛ-1b и ФНО-?, ИЛ-4). Констатировано перераспределение иммунокомпетентных клеток с повышением цитотоксических, естественных киллерных клеток, клеток активации, маркеров апоптоза.

8. Экспрессия цитокинов, уровень нейронспецифической енолазы в сыворотке крови и ликворе, количество ДНК в ядрах лимфоцитов являются дифференциально-диагностическими признаками структурных гипоксических поражений ЦНС и могут быть использованы в качестве ранних диагностических и прогностических критериев тяжести перинатальной гипоксии.

9. В оценке тяжести поражения нервной системы объективным маркером являются цитохимические показатели энергообмена лимфоцитов. Энергетический метаболизм клеток у детей с гипоксическим поражением ЦНС характеризуется дисбалансом функциональной активности митохондрий, снижением резервных возможностей энергообеспечения клетки, сопровождается снижением функциональной активности надпочечников и на уровне иммунокомпетентных клеток формирует пути реализации иммунного ответа.

10. Степень и продолжительность иммунологических и структурно-метаболических нарушений коррелирует с тяжестью гипоксического поражения ЦНС и определяет прогноз болезни. У доношенных детей с легкой степенью поражения эти изменения имеют компенсаторно-адаптивный характер. При среднетяжелых гипоксических поражениях в течение первого года жизни наблюдается восстановление клеточного иммунитета на фоне дисиммуноглобулинемии. Снижение частоты заболеваний и регресс большинства дисфункциональных состояний происходит в течение 2-3 года жизни на фоне активации факторов врожденного и приобретенного иммунитета. У детей с тяжелым процессом формируется вторичная иммунная и митохондриальная недостаточность.

11. Сочетанное применение препарата Элькар и ИВТ значительно повышает эффективность проводимых терапевтических мероприятий, направленных на восстановление двигательного и интеллектуального дефицита. На репрезентативном клиническом материале, верифицированном иммунологическими, цитохимическими исследованиями и данными кариометрии доказано, что сочетание этих методов лечения максимально эффективно в нивелировании психоречевых расстройств, парасомний и коррекции моторной сферы.

12. Информативными признаками, позволяющими прогнозировать формирование органического поражения ЦНС у доношенных детей являются: длительный безводный период, экстренное кесарево сечение, ишемия и ВЖК III степени, ИВЛ более 5-7 дней, высокие уровни интерлейкинов ИЛ-1?, ФНО-? в крови и ликворе, повышенная экспрессия СД 95 , СД 16 , снижение СД 8 и СД 20 , моноцитопения, лимфоцитопения, нейтропения, низкие показатели кариометрии, повышение концентрации НСЕ в крови и ликворе, снижение активности ферментов энергетического обмена (СДГ, ?-ГФДГ, ЛДГ) и концентрации кортизола в крови.

Практические рекомендации: 1. Метод кариометрии для оценки тяжести состояния новорожденных при гипоксическом перинатальном поражении ЦНС может быть рекомендован для использования в отделениях реанимации, интенсивной терапии и отделениях патологии новорожденных.

2. При оценке состояния детей периода новорожденности и при прогнозировании целесообразно учитывать совокупность информативных иммунологических и нейробиохимических показателей с параметрами ферментативного статуса клеток и содержанием ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови.

3. Рекомендуемый комплекс клинико-лабораторных признаков, объединенных в прогностические правила в неонатальном периоде, дает возможность неонатологам, неврологам оценить нервно-психическое и физическое развитие ребенка по стартовым показателям.

4. Новорожденным детям группы риска по развитию неврологической патологии рекомендуется в комплекс лечебно-профилактических мероприятий, с целью предупреждения вторичной иммунной и митохондриальной недостаточности, включить препарат Элькар с курсами по 1,5-2 месяца и ИВТ курсами 8-10 сеансов с перерывом 1-1,5 месяца в течение 1 года жизни и в раннем возрасте.

5. Доношенные дети с тяжелой перинатальной гипоксией в течение раннего возраста имеют отклонения иммунологических параметров и клеточного энергообмена, что требует динамического наблюдения иммунолога и разработки индивидуальной программы вакцинопрофилактики.

1. Громада Н.Е. Методика неврологического обследования здорового доношенного новорожденного: метод. рекомендации / Н.Е. Громада; Уральская гос. мед. академия. - Екатеринбург, 1999. - 38 с.

2. К вопросу об инвалидизирующих поражениях ЦНС с периода новорожденности / Н.Е. Громада, Н.Н. Кузнецов, И.И. Деев [и др.]// Репродуктивное здоровье населения города Екатеринбурга в последнее пятилетие XX века: материалы научн. -практ. конф. врачей акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров города Екатеринбурга. Екатеринбург, 16 декабря 1999 г. - Екатеринбург, 1999. - С. 55-56.

3. Нейроиммунологические изменения в системе "беременная с гестозом - новорожденный" / Н.Е. Громада, Н.Н. Кузнецов, И.И. Деев [и др.]// Репродуктивное здоровье населения города Екатеринбурга в последнее пятилетие XX века: материалы науч.-практ. конф. врачей акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров города Екатеринбурга. Екатеринбург, 16 декабря 1999 г. - Екатеринбург, 1999. - С. 54-55.

4. Эффективность препаратов, улучшающих метаболизм клетки при лечении перинатальных повреждений ЦНС у новорожденных и детей раннего возраста / Н.Е. Громада, Н.А. Акрамова, О.А. Демина [и др.]// Актуальные проблемы клинического акушерства, гинекологии и неонатологии: сб. науч. тр. - Екатеринбург, 1999. - С. 206-210.

5. Перинатальные повреждения нервной системы у новорожденных. Комплексная терапия / Н.Е. Громада, В.Б. Чудаков, Л.С. Кузнецова [и др.]// Актуальные вопросы педиатрии и проблемы неврологии детского возраста: сб. науч. тр. посвящен 50-летию образования МУ "Детская больница № 5". - Екатеринбург, 2000. - С. 32-33.

6. Ковтун О.П. Принципы диагностики и лечения перинатальных повреждений нервной системы у детей: метод. рекомендации / О.П. Ковтун, Н.Е. Громада, О.А. Львова; Министерство здравоохранения Свердловской области, Уральская гос. мед. академия. - Екатеринбург. - 2001. - 60 с.

7. Громада Н.Е. Применение актовегина в комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных и детей раннего возраста / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // "Мать и дитя": тез. докл. IV Российского форума. Москва, 21-25 октября, 2002 г. - М., 2002. - С. 500.

8. Особенности неврологического статуса новорожденных, перенесших роды в условиях функционально узкого таза / Н.Е. Громада, С.Ю. Лазарев, В.Б. Ковалев [и др.]// Здоровый новорожденный: перинатальные проблемы и прогноз здоровья: сб. науч. тр. - Екатеринбург, 2002. - С. 120-123.

9. Громада Н.Е. Особенности адаптационных иммунологических возможностей у новорожденных детей с перинатальным повреждением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.В. Аронскинд // Адаптационно-компенсаторные иммунологические реакции в норме и патологии у детей: сб. науч. ст. - Екатеринбург, 2003. - С. 100-103.

10. Нервно-психическое развитие детей, перенесших натальную травму шейного отдела позвоночника / Е.В. Аронскинд, О.П. Ковтун, Н.Е. Громада [и др.]// Интенсивная терапия в неонатологии. - 2003. - №3. - С. 76-79.

11. Роль цитокинов в системном патоиммунологическом процессе при перинатальном повреждении ЦНС гипоксического генеза у новорожденных / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.В. Аронскинд [и др.]// Медлайн-Экспресс. - 2003. - №11. - С. 20-22.

12. Характеристика отдельных факторов иммунитета и их значение в формировании адаптационных реакций у новорожденных в норме и при перинатальном поражении ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге": материалы VII Всероссийского научного форума с международным участием имени академика Иоффе В.И. Санкт-Петербург, 23-26 июня, 2003 г. - СПБ., 2003. - № 5, №3-4. - С. 333.

13. Громада Н.Е. Пятилетний опыт применения кортексина при лечении отдаленных последствий перинатального поражения ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада // Terra Medica. - 2004. - №2. - С. 48-50.

14. Громада Н.Е. Иммунологические и биоэнергетические нарушения у новорожденных детей с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада // Объединенный иммунологический форум: тез. докл. г. Екатеринбург, 31 мая - 4 июня, 2004 г. - Екатеринбург, 2004. - С. 41.

15. Особенности иммунитета недоношенных детей, перенесших критические состояния периода новорожденности / Е.В. Аронскинд, И.А. Тузанкина, Н.Е. Громада [и др.]// Объединенный иммунологический форум: тез. докл. г. Екатеринбург, 31 мая - 4 июня, 2004 г. - Екатеринбург, 2004. - С. 311.

16. Гипербилирубинемии новорожденных (принципы диагностики и лечения): учебное пособие для студентов и врачей постдипломной подготовки / Е.В. Аронскинд, О.П. Ковтун, Н.Е. Громада [и др.]. - Екатеринбург, 2005. - 40с.

17. Реабилитация детей с перинатальным поражением центральной нервной системы гипоксически-ишемического и гипоксически-геморрагического генеза / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.Б. Николаева [и др.]// В кн.: Психологическое сопровождение и организационно-медицинские алгоритмы реабилитации. - Екатеринбург: "СВ-96". - 2005. - С. 88-95.

18. Громада Н.Е. Влияние радиоволновой информационной терапии на клинико-функциональные показатели и состояние иммунитета у детей с перинатальным поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - №4. - С. 101-104.

19. Громада Н.Е. Принципы комплексной терапии у новорожденных с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // В кн.: Актуальные вопросы вскармливания и питания детей при острых и хронических заболеваниях. - Екатеринбург. - 2006. - С. 15-16.

20. Громада Н.Е. Применение препарата Элькар в комплексном лечении детей с перинатальным поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии": материалы V Российского конгресса. Москва, 24-26 октября, 2006 г. - М., 2006. - С. 205.

21. Опыт применения энерготропных препаратов в составе комплексной терапии у детей с перинатальным поражением ЦНС гипоксического генеза / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// Вопросы современной педиатрии. - 2006. - Т.6, №1. - С. 162.

22. Применение радиоволновой информационной терапии у детей с гипоксическими перинатальными поражениями центральной нервной системы / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// Уральский медицинский журнал. - 2006. - №5. - С. 49-54.

23. Применение энерготропных препаратов в составе комплексной терапии у детей с перинатальным поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Т.В. Бушуева [и др.]// В кн.: Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 29 мая - 2 июня, 2006 г. - Ярославль, 2006. - С. 172.

24. Эффективность метаболической энерготропной терапии при различных заболеваниях у детей / Н.Е. Громада, Л.М. Лебедева, Н.Н. Липатова [и др.]// Практика педиатра. - 2006. - Октябрь. - С. 34-36.

25. Громада Н.Е. Иммунные нарушения и биоэнергетическая недостаточность у детей с перинатальными гипоксическими поражениями центральной нервной системы и их коррекция / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2007. - №1. - С. 26-30.

26. Громада Н.Е. Роль цитокинов в гормональных реакциях у детей с гипоксическими перинатальными поражениями ЦНС / Н.Е. Громада // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2007. - №2. - С. 63-67.

27. Громада Н.Е. Эффективность комплексной терапии у детей с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС. Катамнестическое наблюдение / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // "Актуальные проблемы педиатрии": материалы XI конгресса педиатров России. Москва, 5-8 февраля, 2007 г. - М.: Гэотармедиа, 2007. - С. 182-183.

28. Громада Н.Е. Эффективность препарата кортексин в комплексной терапии у детей с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, В.В. Ворошнин // В кн.: Материалы I Балтийского конгресса по детской неврологии. Санкт-Петербург, 8-9 июня, 2007 г. - СПБ., 2007.

29. Громада Н.Е. Клинико-диагностическое значение цитокинов и нейроспецифической енолазы у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС / Н.Е. Громада // В кн.: Материалы Всероссийского научного конгресса с международным участием, посвященного 150-летию со дня рождения В.М. Бехтерева. Казань, 27-30 июня, 2007 г. - Казань, 2007. - С. 99-100.

30. Громада Н.Е. Анализ цитокино-гормональных взаимодействий у детей с перинатальным гипоксическим повреждением ЦНС / Н.Е. Громада // "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге": материалы XI Всероссийского научного форума с международным участием им. академика В.И. Иоффе. Санкт-Петербург, 28-31 мая, 2007 г. - СПБ., 2007. - С. 257.

31. Громада Н.Е. Нарушение энергетического обмена митохондрий у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС / Н.Е. Громада, В.В. Ворошнин // "Актуальные проблемы психиатрии и неврологии": материалы Всероссийской Юбилейной научно-практической конференции с международным участием. Санкт-Петербург, 18-19 октября, 2007 г. - СПБ., 2007. - С. 200.

32. Громада Н.Е. Результаты консервативного лечения пиелоэктазий у новорожденных на фоне перинатального гипоксического поражения ЦНС / Н.Е. Громада, Т.Б. Аболина // "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии": материалы VI Российского конгресса. Москва, 23-25 октября, 2007 г. - М., 2007. - С. 123-124.

33. Громада Н.Е. Эффективность метода кариометрии лимфоцитов в диагностике тяжести гипоксического поражения центральной нервной системы у новорожденных / Н.Е. Громада // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - №2. - С. 19-23.

34. Громада Н.Е. Изменения уровня цитокинов и показателей кариометрии у новорожденных с перинатальной гипоксией / Н.Е. Громада // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2(11), №2-3. - С. 327.

35. Громада Н.Е. Синдром мышечной гипотонии: особенности конституции или гипоксия / Н.Е. Громада // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2008. - Т.53, №6. - С. 42-47.

36. Громада Н.Е. Цитокиновый профиль и количественное значение ДНК в ядрах лимфоцитов периферической крови у новорожденных с гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы / Н.Е. Громада // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т.7, №3. - С. 14-18.

37. Громада Н.Е. Применение плоидометрии лимфоцитов в диагностике гипоксических состояний у новорожденных / Н.Е. Громада, С.Е. Брохман // В кн.: Труды III съезда Российского общества детских патологов. Санкт-Петербург, 19-20 мая, 2008 г. - СПБ., 2008. - С. 11-14.

38. Громада Н.Е. Структурно-параметрические и биоэнергетические клеточные нарушения у новорожденных с гипоксическим поражением ЦНС. Коррекция / Н.Е. Громада // "Современные технологии в педиатрии и детской хирургии": материалы VII Российского конгресса. Москва, 21-23 октября, 2008. - М., 2008. - С. 178.

39. Громада Н.Е. Диагностическое значение цитокинов у новорожденных с тяжелым гипоксическим поражением центральной нервной системы / Н.Е. Громада // Уральский медицинский журнал. - 2008. - Т.52, №12. - С. 140-145.

40. Громада Н.Е. Особенности иммунологической реактивности и клеточного энергообмена у новорожденных с тяжелым гипоксическим перинатальным поражением центральной нервной системы / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2008. - №4. - С. 51-54.

41. Энергодефицитный диатез и гипоксия у новорожденных / Н.Е. Громада, О.П. Ковтун, Е.Б. Николаева [и др.]// Актуальные проблемы педиатрии: материалы I конгресса педиатров Урала. Екатеринбург, 22-23 мая, 2008 г.. - Екатеринбург, 2008. - С. 47-48.

42. Патент на изобретение №2345363 Российская Федерация, МПК G01N 33/52. Способ оценки степени тяжести гипоксического перинатального поражения ЦНС у доношенных новорожденных детей / Заявитель и патентообладатель Громада Н.Е.; авторы: Н.Е. Громада, С.Е. Брохман, А.В. Панов. - № 2007134551/15; заявл. 17.09.2007; опубл. 27.01.2009 // Офиц. бюллетень "Изобретения. Полезные модели" - М.: ФИПС, 2009. - №3 (V ч.). - С. 1333.

43. Патент на изобретение №2345364 Российская Федерация, МПК G01N 33/52. Способ оценки степени тяжести гипоксического перинатального поражения ЦНС у доношенных новорожденных детей / Заявитель и патентообладатель Громада Н.Е.; авторы: Н.Е. Громада, С.Е. Брохман, А.В. Панов. - № 2007134610/15; заявл. 17.09.2007; опубл. 27.01.2009 // Офиц. бюллентень "Изобретения. Полезные модели". - М.: ФИПС, 2009. - №3 (V ч.). - С. 1334.