Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм индукции и развития аутоиммунных реакций - Автореферат

В свою очередь РФ-продуцирующие лимфоциты, в ответ на иммунизацию коллагеном быка в модели КИА, могут активироваться через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с лимфоцитами, специфичными к бычьему коллагену. Исследовать кинетику образования антител к бычьему коллагену II типа, аутоантител к коллагену II типа, ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов у крыс с признаками артрита и у крыс, устойчивых в моделях коллаген-индуцированного артрита и адъювантного артрита. Исследовать идиотип-антиидиотипические взаимодействия между ревматоидным фактором и антителами к бычьему коллагену II типа, а также между ревматоидным фактором и антителами к крысиному коллагену II типа, перекрестную реактивность аутоантител к коллагену II типа и антител к бычьему коллагену II типа в сыворотке крыс, иммунизированных бычьим коллагеном. Показано, что уровень антител к бычьему коллагену и аутоантител к коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита крыс зависит от уровня продукции ревматоидного фактора, что указывает на вовлечение ревматоидного фактора и лимфоцитов, его продуцирующих, в физиологическую регуляцию антиколлагеновых лимфоцитов посредством идиотип-антиидиотипических взаимодействий. Получены доказательства того, что индукция аутоантител к коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита крыс происходит не по причине перекрестной реактивности антиколлагеновых аутореактивных лимфоцитов с бычьим коллагеном, а через цепь идиотип-антиидиотипических взаимодействий, в которых РФ-продуцирующие лимфоциты являются проводником сигнала от лимфоцитов, специфичных к бычьему коллагену к аутореактивным антиколлагеновым лимфоцитам.В экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, вызванной введением эритроцитов крыс, максимумы образования антител к эритроцитам крыс и антиэритроцитарных аутоантител не совпадают во времени. Между антителами к эритроцитам крыс и аутоантителами к эритроцитам мышей существуют идиотип-антиидиотипические взаимодействия, выявленные по наличию конкуренции между эритроцитами крыс и аутоантителами к эритроцитам мышей за связывание с антителами к эритроцитам крыс. Независимый характер кинетики аутоантител к коллагену от кинетики антител к бычьему коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита крыс, вызванного введением бычьего коллагена, а также отсутствие взаимодействия между антителами к бычьему коллагену и коллагеном крыс доказывают, что антитела к бычьему коллагену и аутоантитела к коллагену крыс являются продуктами разных клонов лимфоцитов. Появление антител к бычьему коллагену и аутоантител к коллагену в крови крыс, иммунизированных гомологичными Fc-фрагментами IGG, конкурентные отношения между крысиным коллагеном и ревматоидным фактором за связывание с аутоантителами к коллагену крыс, а также конкуренция между бычьим коллагеном и ревматоидным фактором за связывание с антителами к бычьему коллагену в сыворотке крыс, иммунизированных коллагеном быка, свидетельствуют о наличии идиотип-антиидиотипических взаимодействий между антителами к бычьему коллагену и ревматоидным фактором, а также между аутоантителами к коллагену и ревматоидным фактором.

1. В экспериментальной модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, вызванной введением эритроцитов крыс, максимумы образования антител к эритроцитам крыс и антиэритроцитарных аутоантител не совпадают во времени. Данный факт указывает на то, что аутоантитела к эритроцитам и антитела к эритроцитам крыс являются продуктами разных клонов лимфоцитов.

2. Между антителами к эритроцитам крыс и аутоантителами к эритроцитам мышей существуют идиотип-антиидиотипические взаимодействия, выявленные по наличию конкуренции между эритроцитами крыс и аутоантителами к эритроцитам мышей за связывание с антителами к эритроцитам крыс.

3. Принадлежность антиэритроцитарных аутоантител и антител против эритроцитов крыс к разным клонам лимфоцитов, существование идиотип-антиидиотипических взаимодействия между ними подтверждают гипотезу о том, что механизмом развития аутоиммунной гемолитической анемии у мышей является идиотип-антиидиотип опосредованная активация аутореактивных антиэритроцитарных лимфоцитов.

4. Независимый характер кинетики аутоантител к коллагену от кинетики антител к бычьему коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита крыс, вызванного введением бычьего коллагена, а также отсутствие взаимодействия между антителами к бычьему коллагену и коллагеном крыс доказывают, что антитела к бычьему коллагену и аутоантитела к коллагену крыс являются продуктами разных клонов лимфоцитов.

5. Появление антител к бычьему коллагену и аутоантител к коллагену в крови крыс, иммунизированных гомологичными Fc-фрагментами IGG, конкурентные отношения между крысиным коллагеном и ревматоидным фактором за связывание с аутоантителами к коллагену крыс, а также конкуренция между бычьим коллагеном и ревматоидным фактором за связывание с антителами к бычьему коллагену в сыворотке крыс, иммунизированных коллагеном быка, свидетельствуют о наличии идиотип-антиидиотипических взаимодействий между антителами к бычьему коллагену и ревматоидным фактором, а также между аутоантителами к коллагену и ревматоидным фактором.

6. Индукция лимфоцитов, продуцирующих ревматоидный фактор, в модели коллаген-индуцированного артрита опосредована через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с лимфоцитами, специфичными к бычьему коллагену. В свою очередь аутоантитела к коллагену образуются как анти-антиидиотипические по отношению к антителам, специфичным к бычьему коллагену. Лимфоциты, продуцирующие ревматоидный фактор, выступают «проводником» сигнала от лимфоцитов, специфичных к бычьему коллагену, к лимфоцитам, специфичным к аутоколлагену через идиотип-антиидиотипические взаимодействия.

7. Сравнительный анализ изменения уровня ревматоидного фактора, аутоантител к коллагену у устойчивых крыс и крыс с артритом в период, предшествующий клиническим проявлениям артрита, выявил, что развитие артрита ассоциировано со слабой и непродолжительной продукцией ревматоидного фактора, сопровождающейся ростом антиколлагеновых антител, тогда как у крыс устойчивых к артриту выявлен интенсивный и длительный рост уровня ревматоидного фактора в ответ на иммунизацию бычьим коллагеном, сопровождающийся латентным периодом в образовании антиколлагеновых антител. Данные факты свидетельствуют о вовлечении ревматоидного фактора в физиологическую регуляцию антиколлагеновых лимфоцитов через идиотип-антиидиотипические взаимодействия.

8. Ранняя продукция аутоантител, опережающая рост уровня антител на вводимый чужеродный антиген, инициирующий аутоиммунный процесс, выявленная в моделях аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, коллаген-индуцированного артрита крыс, при исследовании аутоиммунной реакции в математической модели идиотип-антиидиотипических взаимодействий, может являться общей особенностью реакции аутореактивных лимфоцитов при их активации через идиотип-антиидиотипические взаимодействия с лимфоцитами против чужеродных антигенов.

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК

1. Меньшиков И.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм индукции и развития аутоиммунных реакций. Экспериментальные исследования на модели аутоиммунной гемолитической анемии у мышей / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, А.В. Лебедев, В.В. Иванов // Иммунология. - 2006. - № 2. - С.73-76.

2. Меньшиков И.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия в патогенезе СПИДА / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева // Иммунология. - 2006. - № 5. - C. 316-321.

3. Бедулева Л.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм развития коллаген-индуцированного артрита у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 3 - 1 (14). - С. 14-17.

4. Бедулева Л.В. Механизм развития аутоиммунной реакции к коллагену, роль ревматоидного фактора при коллаген-индуцированном артрите у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, Е.А. Лобынцев // Иммунология. - 2007. - № 1. - С. 24-27.

5. Menshikov I. Evidence in favor of a role of idiotypic network in autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies / I. Menshikov, L. Beduleva // Int Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 2. - P. 193-198.

6. Бедулева Л.В. Иммунная сеть в патогенезе аутоиммунных заболеваний / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Успехи физиологических наук. - 2008. - № 1. - C. 55-67.

7. Бедулева Л.В. Дисрегуляция в идиотип-антиидиотипических взаимодействиях как причина коллаген-индуцированного артрита крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Иммунология. - 2008. - № 4. - С. 214-217.

Публикации в других периодических изданиях, учебных пособиях, сборниках статей и т.п.

8. Бедулева Л.В. Исследование динамики иммунного ответа при получении полиспецифических антисывороток / Л.В. Бедулева, М.В. Капралова, И.В. Капралова //Тез. докл. XVIII Съезда Физиологического общества имени Павлова. - Казань, 2001. - С. 308.

9. Меньшиков И.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия как механизм развития аутоиммунных реакций / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева // Научные труды I съезда физиологов СНГ. - М., 2005. - Т.1. - С.109.

10. Меньшиков И.В. Иммунная сеть и механизмы развития аутоиммунных реакций / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, А.В. Лебедев // Иммунология Урала: мат. IV конф. иммунологов Урала. - 2005. - № 1(4). - С. 19.

11. Меньшиков И.В. Экспериментальные и теоретические исследования идиотип-антиидиотипических взаимодействий в механизмах развития аутоиммунных реакций / И.В.Меньшиков, Л.В. Бедулева, В.В. Иванов // Медицинская иммунология. - 2006. - Т.8, № 2-3. - С. 157.

12. Бедулева Л.В. Динамика образования антител к коллагену и ревматоидного фактора при коллаген-индуцированном артрите у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Иммунология Урала : мат. V конф. иммунологов Урала. - 2006. - № 1(5). - С. 2-3.

13. Бедулева Л.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия в патогенезе коллаген-индуцированного артрита у крыс / Л.В. Бедулева, Н.Н. Лекомцева // Материалы 4 съезда биотехнологов. - Пущино, 2006. - С. 26.

14. Бедулева Л.В. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия в экспериментальных моделях аутоиммунной гемолитической анемии и коллаген-индуцированного артрита / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Тез. докл. ХХ Съезда Физиологического общества им. Павлова. - М., 2007. - С. 142.

15. Меньшиков И.В Иммунная сеть в механизмах иммунорегуляции. Теоретические и экспериментальные исследования / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, В.В. Иванов // Математика. Компьютер. Образование. - М.; Ижевск, 2007. - Вып.14. - С. 171.

16. Бедулева Л.В. Исследование кинетики идиотипических и антиидиотипических антител при коллаген-индуцированном артрите крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, Н.Н. Лекомцева // Иммунология Урала: мат. VI конф. иммунологов Урала. - 2007. - № 1 (6). - С. 3

17. Иванов В.В. Использование математической модели иммунной сети для объяснения особенностей динамики иммунного ответа на введение аллоантигена у мышей / В.В. Иванов, Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков // Иммунология Урала: мат. VI конф. иммунологов Урала. - 2007. - № 1 (6). - С. 13

18. Лекомцева Н.Н. Экспериментальная модель аутоиммунной гемолитической анемии у мышей, вызванной введением аллогенных эритроцитов мыши / Н.Н. Лекомцева, И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева // Иммунология Урала: мат. VI конф. иммунологов Урала. - 2007. - С. 15.

19. Бедулева Л.В. Механизм индукции и роль ревматоидного фактора, аутоантител к коллагену в модели коллаген-индуцированного артрита у крыс / Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, В.В. Иванов, Н.Н. Лекомцева // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии: тез. докл. VIII межд. конгресса. - М., 2007. - С. 37

20. Меньшиков И.В. Роль идиотип-антиидиотипических взаимодействий лимфоцитов в индукции аутореактивных клонов при экспериментально вызванной аутоиммунной гемолитической анемии у мышей / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева, В.В. Иванов // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2, №2-3. - С 235.

21. Бедулева Л.В. Механизм индукции ревматоидного фактора при коллаген-индуцированном артрите Российский иммунологический журнал / Л.В Бедулева, И.В. Меньшиков, И.М Моисеева, М.А. Борисова // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2., №2-3. - С. 231.

22. Лекомцева Н.Н. Идиотип-антиидиотипические взаимодействия между аутоантителами к эритроцитам и антителами к эритроцитам крыс / Н.Н. Лекомцева, Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, А.Е. Шмыков // Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2, №2-3. - С. 234.

23. Beduleva L. Idiotypic dysregulation as a cause of collagen-induced arthritis. A new viewpoint on the mechanism of immunological tolerance loss / L. Beduleva, I. Menshikov // 6th International congress on autoimmunity. - Porto, 2008. - P.908.

24. Menshikov I. Evidence in favor of a role of idiotypic network in autoimmune hemolytic anemia induction: theoretical and experimental studies / I. Menshikov, L. Beduleva // 6th International congress on autoimmunity. - Porto, 2008. - P.909.

25. Меньшиков И.В. Практикум по экспериментальному моделированию в иммунологии: учебное пособие / И.В. Меньшиков, Л.В. Бедулева. - Ижевск, 2008. - 101 с.

Патенты

26. Меньшиков И.В., Бедулева Л.В. Применение Fc-фрагментов IGG человека в качестве вакцины для лечения ревматоидного артрита, вакцина и способ лечения на ее основе // Заявка на патент РФ 2008138592 от 29.09.2008.

Работа поддержана грантом Министерства образования и науки Российской Федерации Аналитической ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы (2006-2008 годы)». Проект «Разработка модели организации иммунной сети, как ключевого механизма иммунорегуляции. Теоретическое и экспериментальное обоснование»; грантом РФФИ «Участие молодых российских ученых в научных мероприятиях, проводимых за рубежом», 2008 г.

Размещено на .ru