Гетероядерные комплексы в системах гадолиний(III)–марганец(II)/железо(III)/ - оксиэтилидендифосфоновая кислота как потенциальные МРТ контрастные реагенты - Дипломная работа

Введение некоторых комплексов на основе Gd3 в качестве контрастных веществ в МРТ бурно развивали исследовательскую деятельность в координационной химии этого иона металла и других ионов лантанидов. Коммерчески доступные контрастные агенты на основе Gd3 представляют собой комплексы с полиамино/поликарбоксилат октадентатным лигандом, который оставляет координационное положение для молекулы воды вакантным.HEDP является четырехосновной кислотой и содержит наряду с кислотными центрами (P-OH) основный атом, в качестве которого выступает кислород от гидроксогруппы (C-OH) (рис.1).1-Гидроксиэтан-1,1-дифосфоноваякислотавзаимодействует с кислотами, щелочами, а также окисляется хлором лучше, чем другие соли фосфорорганических кислот. Молекула HEDP содержит в своем составе семь электронодонорных атомов кислорода, которые могут образовывать координационные связи с ионами металлов даже в сильнокислой среде. Также можно сделать вывод о металлохелатирующих функциях ионов HEDP, вследствие того, что комплекс HEDPLI-ALLDH поглощает ионы Nd3 и Sr2 из водных растворов [4]. Автор работы [3, 11]выделяет два вида зависимости при движении по ряду для всех ионов лантаноидов иттриевой подгруппы: а) падение значений констант в ряду Gd3 - Dy3 - Ho3 и возрастание при переходе к Er3 и Tm3 для комплексов LNH2L , Ln2H2L4 ; б) возрастание устойчивости комплекса при переходе от Ho3 к Er3 и убывание при переходе от Gd3 к Ho3 и от Er3 к Tm3 для комплексов LNH4L2-, LNH3L22-, Ln2L22-, Ln2L2 , Ln2L2(OH)3-и Ln2L(OH) . При значительном избытке лиганда накапливаются преимущественно комплексы с соотношением металл:лиганд = 1:2 (GDH4L2-, GDH7L22 , GDH3L22-) и 2:2 (Gd2L22-, Gd2L2(OH)3-).При значительно больших концентрациях катиона-комплексообразователя по сравнению с лигандом наряду с накоплением комплексов состава металл:лиганд 1:2 и 2:2 образуются и биядерные комплексы состава 2:1 (Gd2L(OH) , Gd2L(OH)2v и Gd2L2 ).Молекула HEDP содержит в своем составе семь электронодонорных атомов кислорода, которые могут образовывать координационные связи с ионами металлов вплоть до сильно кислых сред [17, 18]. Исходя из данных работы [19] применение в качестве «фоновых» электролитов солей щелочных катионов при изучении комплексообразования HEDP является нежелательным. Расчеты показывают, что при концентрации ионов натрия 0,1 моль/л (I=0.1) в области РН от 5 до 7 около 25% HEDP связано в комплекс NAH2L, а при РН = 7 - 70%. При концентрации ионов калия 0,05 моль/л в области РН = 9 приблизительно 50% комплексона связано в комплексы щелочного катиона [19]. Соответственно каждый анион H3L-связан с четырьмя катионами К .Присутствие тяжелых ионов Rb и особенно Cs ослабляет влияние межмолекулярных водородных связей на геометрию аниона, а фосфоновые и фосфонатные группы становятся различимыми.Авторами [23]было установлено, что комплексы на основе марганца могут рассматривается как альтернатива комплексам гадолиния (iii). Ион Mn2 обладает всеми физическими свойствами, которые делают Gd3 высокоэффективным зондом для визуализации в T1-взвешенных МР-изображениях: оба иона характеризуется высоким спиновым квантовым числом (S = 7/2 для Gd3 , S= 5/2 для Mn2 ), большим временем электронной релаксацией, а также быстрой кинетикой обмена воды. Комплекс [Mn(DPDP)]3-был одобрен в качестве визуализирующего агента для печени [23]. Было показано, что комплекс [Mn(DPDP)]3-подвергается частичному растворению в плазме, а Mn2 быстро поглощается гепатоцитами, поджелудочной железой и мышечными клетками сердца. С одной стороны, использование комплекса [Mn(DPDP)]3-дает превосходный контраст изображения, а с другой, комплекс [Mn(DPDP)]3-подчеркивает крайнюю лабильность иона Mn2 , и ставит задачу разработки стабильного хелата Mn2 .Контрастные вещества на основе гадолиния (GBCAS) широко используются в магнитно-резонансной томографии (МРТ), так как они обладают уникальной способностью повышать T1-взвешенные изображения за счет увеличения скорости продольной релаксации протонов внеклеточной жидкости (1/T1). Даже если в настоящее время многие контрастные вещества используются в клинической практике, тем не менее существует большое количество докладов о новых комплексах Gd(III), направленных на улучшение основных релаксирующих свойств зондов или конкретной ориентации с использованием «быстрых» контрастных реагентов. Константы устойчивости комплексов, образованных катионом Gd3 , определялись потенциометрией в водных растворах (25ОС, 0,1 м NACLO4), показывая, что тетрафосфонированные комплексы являются одними из наиболее стабильных комплексов Ln(III), описанных в литературе. Магнитно-релаксационные свойства комплексов Gd(III) изучали путем регистрации их 1H-ЯМР-профилей при различных температурах, по температурным зависимостям ЯМР-экспериментов (GDL4) и с помощью РН-зависимых измерений релаксивности при 0,47 Тл (GDL3 и GDL2). В дополнение к высоким значениям релаксирующей активности, наблюдаемым для всех комплексов, результаты показали важный вклад во внешнесферную релаксацию и вариаци

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Физико-химические свойства HEDP

1.2. Комплексообразование HEDP c марганцем (ii)

1.3. Комплексообразование HEDP с гадолинием (iii)

1.4. Комплексообразование HEDP с железом (iii)

1.5. Комплексообразование HEDP с ионами щелочных металлов

1.6. Использование ионов Mn2 в МРТ

1.7. Использование ионов Gd3 в МРТ

1.8. Использование ионов Fe3 в МРТ

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1 Постановка задачи.

2.2 Методика эксперимента

2.2.1 Приборы и реактивы

2.2.2 Метод протонной магнитной релаксации

2.2.3 Метод математического моделирования

ГЛАВА 3. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ"Gd(III)-Mn(II)-HEDP"

ГЛАВА 4. КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЕ В СИСТЕМЕ "Gd(III)-Fe(III)-HEDP"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ