Вивчення впливу герпетичної інфекції на розвиток критичних станів у дітей з інфекційною патологією. Діагностика ураження центральної нервової системи. Застосування специфічної противірусної терапії у високих дозах при енцефалітах герпетичної етіології.
При низкой оригинальности работы "Герпетична iнфекцiя в структурi критичних станiв при iнфекцiйнiй патологiї у дiтей", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Доведена властивість ВЗГ в силу його пантропності (тобто можливості розмножуватись в клітинах екто-, ендо-і мезодермального походження), викликати розвиток генералізованої інфекції у дітей і дорослих. При цьому генералізована інфекція може виникнути внаслідок дисемінації вірусу як при первинній гострій, так і при реактивації латентної форми інфекції. Генералізована інфекція в цьому випадку має особливо тяжкий перебіг, а смертність серед дітей досягає 90-95 %. На сьогодні в сучасній літературі докладно висвітлені біологічні властивості ВЗГ, форми його взаємодії з макроорганізмом, але особливості лабораторної діагностики, спектр клінічних проявів та вплив герпетичної інфекції на розвиток і перебіг критичних станів при інфекційній патології у дітей вивчені недостатньо, що і визначило напрямок наших досліджень. Встановити частоту герпетичної інфекції при критичних станах у дітей з інфекційною патологією.
Список литературы
За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, з них 5 у фахових медичних виданнях.
Обсяг і структура дисертації.
Дисертація викладена на 135 сторінках друкованого тексту. Робота складається із вступу, огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури. Бібліографія представлена 181 джерелами вітчизняних та 108 зарубіжних авторів. Робота ілюстрована 21 таблицею та 8 рисунками.
2. Зміст роботи
Матеріали та методи дослідження.
На наявність ГІ нами обстежено 143 дитини, які були госпіталізовані в критичному стані до відділення реанімації та інтенсивної терапії ОДКІЛ м. Харкова (гол. лікар Л.Я. Манжела) з приводу гострих уражень нервової системи, органів дихання та шлунково-кишкового тракту.
Серед 143 дітей хлопчиків було 90 (62,9 %), дівчаток - 53 (37,1 %). У віковому відношенні переважали діти першого року життя - 80 (55,9 %). У дітей перших трьох років життя критичні стани були обумовлені гострими кишковими інфекціями (36,6 %), пневмоніями та ГРВІ (30,7 %), у дітей старшої вікової групи - переважно ураженням ЦНС (89,4 %) (табл.1).
Таблиця 1 Розподіл хворих в залежності від діагнозу та віку.
Діагноз Вік Всього до 1-го р. n=80 1-3 р. n=31 4-7 р. n=11 > 7 р. n=21 n=143 абс. % абс. % абс % абс. % абс. %
Згідно з метою дослідження всі діти були обстежені на маркери герпетичної інфекції.
1. Клінічні та параклінічні методи дослідження: - оцінка особливостей акушерського анамнезу у матері;
- оцінка стану здоровя дітей (огляд, загальний аналіз крові і сечі, біохімічний аналіз крові, аналіз ліквору та ін.).
2. Специфічні лабораторні методи дослідження: - виявлення специфічних антитіл HSV-1, HSV-2 в сироватці крові методом ІФА з використанням наборів та рекомендацій фірми “Біосервіс” (м.Москва) з визначенням індексу авідності антитіл;
- знаходження антигенів HSV-1, HSV-2 в крові методом ІФА (тест- система Герпес Скрін СП “Ніармедік” м.Москва);
- визначення антигенів HSV в лікворі методом РНІФ (тест-система ГЕРПЕССЛАЙД АО “Лабдіагностика” м.Москва);
- виявлення специфічних ДНК послідовностей HSV-1, HSV-2 в крові та лікворі методом ПЛР з використанням наборів Герпол фірми “Літех” м. Москва;
- цитоскопія осадів слини та сечі за методом А.М.Чарного (1976) на наявність цитомегалічних клітин;
- визначення специфічних ЦМВ-антитіл методом ІФА з використанням тест-систем фірми “Біосервіс”м. Москва.
3. Функціональні методи дослідження: - ехоенцефалоскопія (ЕХОЕС) головного мозку на апараті “Сканар ТИ- 628-А”для визначення внутрішньочерепного тиску, змін в шлуночковій системі, судинному сплетінні та речовині головного мозку;
- магнітно-резонансна томографія (МРТ) головного мозку на апараті “Образ-1”.
Розрахунки одержаних результатів дослідження проводили на компютері з використанням пакету програм Microsoft Office. Статистично значимими вважали дані з рівнем вірогідності р<0,05.
Результати досліджень та їх обговорення.
Методом випадкової вибірки на підставі використання комплексу специфічних досліджень на визначення маркерів герпетичної інфекції, інфікованими ВЗГ із 143 хворих з критичними станами було визнано 86 (60,1 %) дітей.
Для оцінки активності перебігу ГІ всі діти були обстежені методом ІФА для визначення специфічних антигерпетичних антитіл, при цьому у 81 (56,6 %) хворого отримані позитивні результати. Визначення індексу авідності антитіл дало можливість диференціювати гострий процес від хронічного, визначити можливі терміни інфікування дітей ВЗГ. Наявність низькоавідних (з індексом авідності менше 35 %) антитіл у 29 (35,8 %) дітей свідчила про гострий перебіг герпетичної інфекції з високою активністю інфекційного процесу. У 9 (11,1 %) хворих індекс авідності був в інтервалі 36-41 %, що свідчило про пізню стадію первинного інфікування. У більшості дітей - 48 (65,1 %) виявлені високоавідні антитіла (з індексом авідності більше 41 %), які є ознакою інфекції в минулому. Але зважаючи на те, що діти були переважно перших трьох місяців життя, високоавідні антитіла вказували на перинатальне інфікування ВЗГ або наявність уродженої герпетичної інфекції. Високий індекс авідності не є показником високої активності ГІ, але у дітей з мікст-інфекцією це не виключає можливості генералізації інфекційного процесу.
У 39 (27,2 %) з 86 дітей наявність ГІ підтверджували позитивні результати РНІФ та ІФА з визначенням специфічних антигенів.
В складних диференційно-діагностичних випадках, коли при наявності клініки ГІ результати ІФА на наявність антитіл в імуноскомпроментованому організмі виявлялись негативними використовували ПЛР. З допомогою ПЛР визначили специфічні послідовності ДНК ВЗГ в крові у 35 хворих та одночасно в лікворі у 16 дітей. Великою перевагою ПЛР перед іншими методами є швидкість отримання результатів, можливість дослідження широкого спектру клінічного матеріалу, висока чутливість та специфічність.
Враховуючи, що з великого представництва сімейства герпесвірусів найбільше значення для людини мають віруси звичайного герпесу двох типів та цитомегаловірус, паралельно з визначенням маркерів ВЗГ у 47 були проведені специфічні дослідження з використанням цитоскопічного методу та ІФА на наявність ЦМВІ. Позитивний результат спостерігався у 14 хворих, причому 7 з них виявились інфікованими також ВЗГ.
Таким чином, проведені дослідження підтвердили широке розповсюдження герпетичної інфекції при критичних станах у дітей, що наводило на думку про можливість ВЗГ бути основним етіологічним чинником розвитку критичного стану, або ускладнювати перебіг і прогноз інших захворювань.
У 59 з 86 інфікованих ВЗГ дітей (41,2 %) герпетична інфекція була розцінена як супутня патологія на тлі інших інфекційних захворювань, у 27 (18,9 %) визнана основним стражданням. У 57 (39,9 %) дітей з критичними станами результати обстежень на маркери герпетичної інфекції були негативними - група порівняння (мал. 1).
Для визначення впливу ГІ на перебіг критичних станів при інфекційній патології у дітей проведені порівняльні дослідження анамнезу і клініко-лабораторних даних в 2-х групах: основній - 59 дітей, інфікованих ВЗГ та групі порівняння - 57 дітей, у яких дослідження на маркери ГІ були негативними.
Мал. 1 Розподіл хворих в залежності від інфікування ВЗГ (%)
Після проведення повного комплексу клінічних, параклінічних і лабораторних обстежень за нозологічними формами діти обох груп розподілились слідуючим чином: гострий ГЕК пневмонія - 27 (18,9 %), гострий ГЕК - 19 (13,3 %), менінгококова інфекція - 21 (14,7 %), ГРВІ - 14 (9,8 %), пневмонія - 7 (4,9 %), гнійний менінгоенцефаліт - 9 (8,3 %), цитомегаловірусна інфекція - 10 (7,0 %), уроджена герпетична інфекція - 16 (11,1 %), герпетичний енцефаліт - 11 (7,7 %), з іншими діагнозами - 9 (8,3 %).
Сімейний анамнез дітей, інфікованих ВЗГ свідчив про високу частоту (54,6 %) ускладненого перебігу попередньої вагітності у матері (викидні мертвонароджені, недоношені). Вплив здоровя матері на частоту інфікування ВЗГ спостерігався і при останній вагітності, повязаній з народженням дітей, які були обстежені на маркери ГІ. Діти основної групи частіше народжувались від ускладненої вагітності у матері (гестози, загрози зриву, фетоплацентарна недостатність). Особливо часто у матерів дітей основної групи відзначались патологічні пологи (у 33 %, відповідно в групі порівняння у 14 %, р<0,05), що свідчить про особливий ризик інфікування плоду саме під час пологів, особливо патологічних.
Патологія вагітності і пологів несприятливо впливали на стан здоровя дітей при народженні. Серед дітей, інфікованих ВЗГ значно частіше спостерігався і мав більш тяжкі прояви несприятливий преморбідний фон (утробна гіпотрофія, перинатальне ураження ЦНС).
Діти основної групи не тільки народжувались з патологією, але і в подальшому розвивались гірше: хворіли на ГРЗ, бронхіти, гострі кишкові інфекції (54 (67,2 %), в групі порівняння 27 (47,3 %), р<0,05). В основній групі кількість дітей з перенесеними хворобами в анамнезі не тільки була більшою, але й частота захворювання кожної дитини була вищою.
Для того, щоб більш цілісно представити характер уражень ЦНС та вісцеральних органів 27 хворих з основним діагнозом герпетична інфекція, розкрити можливості специфічної діагностики, торкнутися питань терапії таких хворих, ця група буде охарактеризована нижче. В подальшому представлені порівняння виразності та тривалості основних клінічних симптомів у 59 дітей з інфікуванням ВЗГ та 57 дітей групи порівняння. За нозологічними формами групи виявились рівноцінними, що дало змогу порівнювати їх не тільки по окремому діагнозу, але й групи в цілому. У дітей обох груп критичні стани, як правило були обумовлені поліорганною недостатністю (інфекційно-токсичним шоком, інфекційно-токсичною енцефалопатією, церебральною гіпертензією, гострою дихальною недостатністю, дегідратаційним синдромом).
Порівняння клінічної симптоматики в обох групах в цілому дозволило виявити різницю в тривалості та виразності клінічних проявів основного захворювання (мал. 2). У дітей основної групи були більш виразними та тривалими (в середньому на 2-4 доби) токсичний синдром, судоми, гіпертермія, дихальна недостатність. В 2 рази частіше зустрічалась у дітей основної групи неврологічна симптоматика, причому у 16 % дітей за рахунок епілепсії та ДЦП, чого не було в групі порівняння і що дає змогу висловити припущення про етіологічну роль ВЗГ у розвитку даної патології.
Таким чином, герпетична мікст-інфекція сприяє більш тяжкому перебігу захворювання, що вплинуло на тривалість перебування хворих у відділенні реанімації та стаціонарі. Так, діти інфіковані ВЗГ знаходились в реанімації 5,7 доби, в стаціонарі 22,1 доби, діти групи порівняння відповідно 3,8 доби та 18,0.
Клінічні особливості перебігу захворювання у дітей інфікованих і неінфікованих ВЗГ підтверджувались параклінічними дослідженнями. Загальною тенденцією у дітей основної групи була схильність до розвитку тяжкої (Нв20 мм/год (у 37,2 % дітей, відповідно в групі порівняння у 15,7 % хворих). Система гемостазу страждала при критичних станах у дітей обох груп, але у дітей основної групи було більш значне зниження показників протромбінового індексу, тромбоцитопенія (у 20,3 % дітей < 180 х 109 /л). Гіпопротенїнемія однаково часто спостерігалась у дітей обох груп, але у дітей основної групи в 2 рази частіше відмічалась диспротеїнемія, в основному за рахунок зниження гамаглобулінів.
Рентгенологічні дослідження органів грудної клітки дозволили підтвердити наявність пневмонії у 28 (47,4 %) хворих з інфікуванням ВЗГ і у 19 (33,3 %) групи порівняння. У дітей основної групи частіше спостерігалась двохстороння інтерстиціальна пневмонія.
Інфікування ВЗГ призводило не тільки до більш тяжкого перебігу захворювання, але й погіршувало прогноз. Так, у 5 % дітей основної групи захворювання закінчилось летальним наслідком.
Порівняння груп дітей окремо по кожному діагнозу дало змогу виявити найбільшу різницю перебігу та наслідків захворювання у дітей з менінгококовою інфекцією на тлі інфікування ВЗГ. В основній групі частіше спостерігалась змішана форма генералізованої менінгококової інфекції (менінгококцемія менінгіт) - у 77,7 % хворих в групі порівняння - у 41,6 %, р<0,05. У дітей основної групи була більш виражена гіпертермія, нормалізація температури тіла наступала в середньому до 9-го дня з початку захворювання, в групі порівняння - з 5 дня. Гепатоспленомегалія відзначалась у 55,5 % дітей основної групи, в групі порівняння у 25 % дітей була збільшена печінка, розміри селезінки були нормальні. У всіх дітей основної групи була встановлена внутрішньочерепна гіпертензія, причому у 88,9 % вона була 2-3 ступеня, в групі порівняння у 41,6 % дітей була виявлена тільки гіпертензія 1 ступеня. Все це призводило до більшого перебування хворих основної групи в відділені реанімації (в середньому 7 діб, діти з групи порівняння були переведені в відділення реабілітації в 2 рази швидше - в середньому через 3,5 доби). У однієї дитини з основної групи захворювання закінчилось летальним наслідком, ще у однієї залишились неврологічні ускладнення у вигляді епісиндрому. Отже, інфікування ВЗГ ускладнює перебіг і прогноз менінгококової інфекції у дітей.
Цікавою, на наш погляд, була нозологічна група з ЦМВІ - 10 дітей. Всі діти були першого півроку життя, з них 8 - перших 3-х місяців життя. В стаціонар були направлені з діагнозами гострого ГЕК, пневмонії. Тяжкість стану визначалась передусім фоновою патологією: анемією, гіпотрофією, перинатальною енцефалопатією. Всі діти були з обтяженим акушерським анамнезом у матері. В подальшому позитивні дослідження на виявлення маркерів ЦМВІ дозволили встановити діагноз вродженої цитомегалії. В 7 випадках мала місце змішана інфекція: ЦМВІ герпетична інфекція. Разом з традиційною патогентичною посиндромною терапією частина дітей отримувала лаферон, що сприяло покращенню стану.
Отже, доцільним є обстеження дітей з обтяженим анамнезом не лише на наявність маркерів ВЗГ, але й ЦМВ, особливо у випадках тяжкого тривалого захворювання дітей першого півроку життя
Герпетична інфекція як етіологічний фактор розвитку критичних станів у дітей була встановлена у 27 (18,9 %) хворих, причому у 16 (11,2 %) хворих першого року життя була діагностована уроджена герпетична інфекція, у 11 (7,7 %) дітей старшого віку за рахунок енцефаліту герпетичної етіології.
Діагноз уродженої герпетичної інфекції було встановлено на підставі обтяженого акушерського анамнезу у матері, несприятливого преморбідного фону у дитини, клінічних ознак системного ураження з переважанням у всіх дітей порушення функцій ЦНС у вигляді церебральної недостатності, судомного синдрому, отікання та набряку мозку, грубої затримки психофізичного розвитку. В тій чи іншій мірі майже завжди в процесі були задіяні органи дихання. Ураження бронхолегеневої системи у 11 дітей проявлялось дихальною недостатністю, що потребувало застосування штучної вентиляції легенів. На рентгенограмі грудної клітки відзначалась наявність інфільтратів, причому у 6 дітей з обох сторін. Вважають, що ВЗГ може розмножуватись і проявляти свою життєдіяльність в епітелії дихальних шляхів. Крім цього у 10 дітей спостерігались порушення функцій шлунково-кишкового тракту у вигляді проносу, зригувань. У переважної більшості хворих спостерігалась гепатоспленомегалія.
Позитивні результати лабораторних досліджень дозволили підтвердити наявність активної герпетичної інфекції у 16 дітей (низькоавідні антитіла до ВЗГ 1 та 2 типу, наявність ДНК ВЗГ в крові за методом ПЛР). Разом з дітьми методом ІФА були обстежені матері. Наявність високоавідних антитіл до вірусу звичайного герпесу в сироватці крові та відсутність клінічних ознак захворювання свідчили на користь латентної персистуючої інфекції у матерів.
З метою уточнення характеру патологічного процесу в головному мозку всім хворим при госпіталізації проводили ЕХОЕС, частині хворих МРТ. При ЕХОЕС у 8 хворих з уродженою герпетичною інфекцією відмічалась внутрішньочерепна гіпертензія різного ступеня, у двох - значне зниження пульсації судин обох півкуль, у одного - зсунення серединних структур мозку вправо, що є проявами набряку мозку, який напевно є результатом дії ВЗГ на мозкову тканину.
На томограмах головного мозку у однієї дитини відмічались ознаки ішемічного ураження всіх відділів мозку, у 4 інших значна гіпоплазія коркових відділів практично всіх зон з грубим розширенням зовнішніх лікворних просторів і шлуночкової системи, що є ознакою тривалої дії інфекційного процесу.
У всіх хворих з уродженою герпетичною інфекцією спостерігався тяжкий перебіг захворювання. У 4-х дітей хвороба, на жаль, закінчилась летально. Несприятливі наслідки у цих хворих можливо пояснюються двома факторами: по-перше, специфічна терапія у таких хворих знаходиться в стадії становлення і на початку наших спостережень проводилась недостатньо енергійно, по-друге, декілька хворих були госпіталізовані вже інкурабельними.
Зважаючи на те, що ВЗГ виявляє тропізм до нервової тканини, нами були проведені дослідження по діагностиці герпетичних енцефалітів, які до цього часу залишаються складною проблемою педіатрії. Гострий початок захворювання з розвитку тяжкої неврологічної симптоматики (мозкова кома, генералізовані судоми, що не припинялися від застосування антиконвульсантів, ознаки стовбурної симптоматики у вигляді міжядерної офтальмоплегії, розладів дихання, внутрішньочерепна гіпертензія) у 11 хворих були показанням для призначення терапії “за підозрою” на герпетичний енцефаліт. З моменту госпіталізації хворих у відділення реанімації разом з патогенетичною, посиндромною терапією проводили лікування віролексом / зовіраксом в дозі 30 мг/кг на добу через кожні 8 годин внутрішньовенно, курсом 10-14 днів. Специфічні лабораторні дослідження дозволили підтвердити герпетичну етіологію енцефаліту: знайдено специфічні антитіла в сироватці крові з індексом авідності до 36 %, що свідчило про активність процесу. Застосування ПЛР дозволило виявити ДНК послідовності ВЗГ в крові та лікворі, що підтверджувало гостроту інфекційного процесу в головному мозку внаслідок дії ВЗГ.
В патогенезі клінічних ознак ураження ЦНС герпетичної етіології велике значення має набряк головного мозку. Крім того, надзвичайно швидкий розпад нервової тканини під дією ВЗГ сприяє катастрофічному підвищенню внутрішньочерепного тиску. Проведення ЕХОЕС в перший день госпіталізації дозволило встановити у всіх хворих внутрішньочерепну гіпертензію I-III ступеня.
МРТ головного мозку проводилася при діагностично не зовсім зрозумілих випадках і конкретизувала характер патологічних змін. У 7 обстежених дітей відзначалось ураження кори головного мозку запального характеру в скронево-тімяних відділах; у 4 хворих було діагностовано помірне розширення шлуночкової системи та субарахноїдального простору.
Отже, застосування ЕХОЕС та МРТ доцільно використовувати в комплексі із специфічними методами для діагностики характеру уражень ЦНС.
При герпетичних енцефалітах завдяки ранньому (до 5 доби з початку захворювання) призначенню віролексу/зовіраксу в дозах 30 мг/кг на добу більшість дітей (8 з 11) виписані в задовільному стані, 2 з залишковими явищами у вигляді геміпарезу, психічної недостатності. На жаль 1 дитина померла в звязку з пізньою госпіталізацією. При патологоанатомічному досліджені виявлено некротичний енцефаліт з великими осередками деструкції.
Таким чином, результати досліджень засвідчили важливе медико-соціальне значення проблеми герпетичної інфекції при критичних станах у дітей. Встановлені особливості клінічного перебігу та прогнозу герпетичної моно- та мікст- інфекції. Визначена етіологічна неспецифічність клінічних проявів уродженої герпетичної інфекції у дітей раннього віку. Встановлено, що тяжкі форми уражень ЦНС можуть бути обумовлені герпетичною інфекцією, показана важливість раннього застосування специфічної противірусної терапії у високих дозах при даній патології.
Висновки
1. Серед хворих дітей, госпіталізованих у звязку з критичним станом, інфікованість вірусом звичайного герпесу (ВЗГ) складає 60,1 %, в тому числі у 18,9 % дітей герпетична інфекція визначена самостійним захворюванням.
2. Критичні стани при герпетичній інфекції у дітей старшого віку, обумовлені переважно ураженням центральної нервової системи.
3. Герпетична інфекція у дітей першого року життя характеризується клінічним поліморфізмом, тяжкістю перебігу, схильністю до генералізації запального процесу, ризиком інвалідизації та летальних наслідків.
4. Інфікування вірусом звичайного герпесу дітей з тяжкою інфекційною патологією ускладнює перебіг основного захворювання, особливо у разі поєднання з менінгококовою або цитомегаловірусною інфекцією.
5. Наявність обтяженого акушерського анамнезу у матері (гестози вагітності, загрози зриву, патологічні пологи) є фактором ризику по внутрішньоутробному інфікуванню плода вірусом звичайного герпесу.
6. Для діагностики герпетичної інфекції та оцінки активності інфекційного процесу, поряд з урахуванням факторів ризику, тяжкості перебігу хвороби, доцільним є комплексне використання методів полімеразної ланцюгової реакції та імуноферментного аналізу, які дозволяють одночасно знаходити послідовності ДНК ВЗГ в крові та лікворі та специфічні антитіла в сироватці крові з визначенням індексу авідності.
7. В складних диференційно-діагностичних випадках, коли при наявності клініки герпетичної інфекції в імуноскомпроментованому організмі результати імунологічних та серологічних досліджень не дають позитивних результатів слід використовувати полімеразну ланцюгову реакцію.
8. Використання ехоенцефалоскопії та магнітнорезонансної томографії в комплексі із специфічними лабораторними методами дослідження дозволяє конкретизувати морфологічні ураження центральної нервової системи.
9. Визначена ефективність раннього призначення специфічних противірусних препаратів у високих дозах в терапії енцефалітів герпетичної етіології.
Практичні рекомендації
1. Обтяжений акушерський анамнез у матері (гестози, загрози зриву вагітності, передчасні та патологічні пологи), несприятливий преморбідний фон у дитини (гіпотрофія, перинатальна енцефалопатія, повторні захворювання в анамнезі) є показанням для обстеження на наявність маркерів ВЗГ.
2. Найбільш доцільним для діагностики та оцінки активності герпетичної інфекції є використання ІФА для знаходження специфічних антитіл в сироватці крові з визначенням індексу авідності та ПЛР для знаходження послідовностей ДНК ВЗГ в крові та лікворі.
3. Тяжкий перебіг енцефаліту з розвитком критичного стану, що обумовлений церебральною комою, клоніко-тонічними судомами, внутрішньо-черепною гіпертензією є показанням для призначення терапії віролексом/зовіраксом “за підозрою” на герпетичний енцефаліт.
4. Застосування терапії “за підозрою” на герпетичний енцефаліт віролексом/зовіраксом в дозі 30 мг/кг на добу внутрішньовенно через кожні 8 годин до 5-го дня з початку захворювання покращує перебіг, наслідки та прогноз захворювання.
Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації
1. Казмірчук В.В. Герпетична інфекція при критичних станах у дітей з інфекційною патологією // Вісник проблем біології i медицини. - 1999. - №6. - С.118-121.
2. Казмірчук В.В. Клініко-діагностична характеристика та принципи специфічної терапії герпетичних енцефалітів у дітей // Педіатрія, акушерство та гінекологія. 1999. - №3. - С. 34-37.
3. Казмірчук В.В. Значення герпетичної інфекції у виникненні критичних станів удітей // Вісник проблем біології i медицини. - 1999. - №7. - С.55-57.
4. Казмірчук В.В., Макаренко В.Д., Міщенко В.А. Особливості перебігу уродженої герпетичної інфекції у дітей раннього віку // Вісник проблем біології i медицини. - 1999. - №8. - С. 78-81.
5. Казмирчук В.В., Белоконова Л.А. Герпетическая инфекция у детей раннего возраста // Сб. “Медицина сегодня и завтра”, Харьков, 1997. - Вып.2. - С.82.
6. Казмірчук В.В., Міщенко В.А., Білоконова Л.А. Особливості перебігу гострих пневмоній у дітей, інфікованих вірусом звичайного герпесу // Зб. матеріалів наково-практ. конф. i Пленуму асоціації інфекціоністів України “Вікові особливості інфекційних хвороб.” - Мукачево, 1998. - С.9-10.
7. Казмірчук В.В., Міщенко В.А. Клінічна оцінка результатів визначення маркерів герпетичної інфекції у дітей з інфекційною патологією // Зб. матеріалів 5 зїзду інфекціоністів України “Актуальні питання клінічної інфектології”. - Тернопіль. - 1998. - С.325-326.
8. Казмірчук В.В., Макаренко К.К., Міщенко В.А,, Єлоєва З.В., Макаренко В.Д., Білоконова Л.А. Сучасні аспекти герпетичної інфекції у дітей // Зб. матеріалів ювілейної науково-практичної конференції, присвяченої 75-річчю заснування ХІУЛ “Актуальні проблеми медичної науки”. - Харків. - 1998. - С.246-249.
9. Казмірчук В.В., Білоконова Л.А., Зозуля Н.I. Частота інфікування дітей вірусом герпесу звичайного в залежності від віку, статі та групи крові // Зб. матеріалів ювілейної конференції молодих вчених, присвяченої 75-річчю заснування ХІУЛ “Актуальні питання медицини”. - Харків. - 1998. - С.47.
10. Казмирчук В.В., Кухарь Д.И., Белоконова Л.А. Герпетическая инфекция при неотложных состояниях у детей // Зб. матеріалів ювілейної конф. мол. вчених, присвяченої 75-річчю заснування ХІУЛ “Актуальні питання медицини”. - Харків. - 1998. - С.48.
11. Казмирчук В.В., Мищенко В.А., Белоконова Л.А. Влияние инфицирования вирусом простого герпеса на течение инфекционных заболеваний у детей раннего возраста // Сб. матер. юбил. научно-практ. конф, посвящ. 75-летию основания каф. инфекц. болезней ХИУВ “Инфекция не знает границ”. - Харьков. - 1999. - С.13.
12. Казмірчук В.В., Макаренко К.К., Макаренко В.Д., Міщенко В.А., Кухар Д.І. Герпетична інфекція як етіологічний фактор розвитку критичних станів у дітей // Збірник матеріалів 10 зїзду педіатрів України “Проблеми педіатрії на сучасному етапі”. - Київ, 1999. - С.52.
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
