Генез і клінічні аспекти ендокринопатій, що супроводжуються полікістозом яєчників - Автореферат

Вивчення патогенезу, діагностики і лікування гормонозалежних захворювань репродуктивної системи належить до перспективних напрямків розвитку клінічної ендокринології в Україні [Караченцев Ю.І. та співавт., 2002; Паньків В.І., 2006; Тронько М.Д., 2007]. Обговорюються нові теорії його патогенезу, йдуть пошуки оптимальних методів діагностики і лікування. Поряд із твердженням про доцільність лікування цими препаратами усіх хворих з СПКЯ [Назаренко Т.А., 2005; Чернуха Г.Е. та співавт., 2005], існує думка, що інсулінорезистентність властива лише деяким хворим з цим захворюванням [Манухин И.Б. та співавт, 2002; Чайка А.В., 2003; Кравчун Н.О., 2007]. Таким чином, вибраний напрямок роботи, присвячений диференціальній діагностиці різних клінічних варіантів ендокринопатій з ПКЯ, а також виділенню серед них генетично детермінованих симптомокомплексів, що забезпечує профілактичні заході та адекватну лікувальну тактику, є своєчасним і необхідним для вирішення актуальної проблеми клінічної ендокринології. У хворих з ПКЯ визначені нові патогенетичні механізми розвитку ендокринно-обмінних порушень, що обумовлює необхідність змін загальноприйнятих підходів до їх корекції: - тріада проявів сполучнотканинної дисплазії (арахнодактилія, генералізована гіпермобільність суглобів і гіпереластичність шкіри) віднесена до діагностичної ознаки некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз (патент України № 4547).Відмічені фенотипові особливості хворих були використані для синдромологічного аналізу, тобто виявлення стійких (які володіють повторюваністю) їх сполучень або симптомокомплексів. Частота (в %) діагностичної ознаки в групі відповідала величині її чутливості до захворювання, а частота (в %) відсутності ознаки в порівнюваній групі - величині її специфічності для захворювання [Маршалл В.Д., 2000]. Поряд з вказаною тріадою проявів СТД, «фенотиповий портрет» хворих характеризували черепно-лицьові дизморфії, пігментні плями шкіри, плоскостопість, крилоподібні лопатки і МАР іншої локалізації (ММАР), а також дифузний гірсутизм, відсутність ожиріння, жіночий тип статури з елементами інфантильності або ортогінічними пропорціями. Звертає на себе увагу відсутність кореляційного звязку ВЗ, ГМЗ, ГЧ>20 і ДГ з гіпертестостеронемією (Т>2,4 нмоль/л) і Т/Е2, а ВЗ і ГМЗ - із зниженням Е2 (20 і ДГ у хворих з НФУДКНЗ не є гормонозалежними ознаками, у звязку з чим їх походження можна повязати з природженою патологією сполучної тканини. До СММС віднесено 27 хворих, у яких виявлені гірсутизм, ожиріння, лобний гіперостоз і ММАР без визначеної їх топологічної належності, а також ендогенний гіперкортицизм, особливістю якого є відсутність яскравих стрій.У дисертаційній роботі розкриті нові патогенетичні механізми формування ендокринно-обмінних порушень у хворих із ПКЯ, які визначили необхідність внесення корективів у загальноприйняті підходи до проведення лікувальних заходів. Серед хворих із ПКЯ виділено 8 різних за патогенезом ендокринопатій, з яких 5 (некласична форма уродженої дисфункції кори надниркових залоз, 2 варіанти симптомокомплексу гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами, симптомокомплекс, подібний до синдрому Морганьї-Мореля-Стюарта та симптомокомплекс із недиференційованим дизрафічним статусом), до складу яких увійшло 64% обстежених хворих, віднесені до генетично детермінованих захворювань. Встановлено, що виділений вперше симптомокомплекс гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами має фенотипову схожість із факоматозами (онкогенетичними синдромами) і синдромом Карнея, як різновиди вузликової дисплазії кори надниркових залоз. Синдром Штейна-Левенталя, синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму і некласичні форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз, що представляють 50,4 % хворих з ПКЯ, не відповідають поняттю «метаболічний синдром». Встановлено, що після клиноподібної резекції яєчників у хворих із вторинним ПКЯ на тлі некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз і симптомокомлексу гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами зберігаються властиві їм гормональні порушення.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У дисертаційній роботі розкриті нові патогенетичні механізми формування ендокринно-обмінних порушень у хворих із ПКЯ, які визначили необхідність внесення корективів у загальноприйняті підходи до проведення лікувальних заходів. За результатам соматогенетичного дослідження з синдромологічним аналізом виділені різні за патогенезом клінічні варіанти ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, зокрема уроджені і спадкові форми. Визначені діференціально-діагностичні критерії їх ідентифікації, які представлені у вигляді діагностичного алгоритму. На підставі оцінки механізмів розвитку ендокринно-обмінних порушень і клінічних особливостей, що характеризують симптомокомплекси з вторинним ПКЯ, розроблені диференційовані підходи до консервативного лікування цього загалу пацієнток.

1. Серед хворих із ПКЯ виділено 8 різних за патогенезом ендокринопатій, з яких 5 (некласична форма уродженої дисфункції кори надниркових залоз, 2 варіанти симптомокомплексу гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами, симптомокомплекс, подібний до синдрому Морганьї-Мореля-Стюарта та симптомокомплекс із недиференційованим дизрафічним статусом), до складу яких увійшло 64% обстежених хворих, віднесені до генетично детермінованих захворювань. Властиві кожному з них маркерні «ключові» ознаки доповнені різноманітними клініко-гормональними показниками, які визначили особливості «фенотипових портретів» хворих відповідно до їх належності до того чи іншого симптомокомплексу.

2. Встановлено, що виділений вперше симптомокомплекс гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами має фенотипову схожість із факоматозами (онкогенетичними синдромами) і синдромом Карнея, як різновиди вузликової дисплазії кори надниркових залоз. Ідентифіковано дві форми вказаного симптомокомплексу (15% и 14 % від кількості обстежених), що розрізняються за клініко-гормональними показниками і включають хворих з АКТГ-незалежним гіперкортицизмом. Це визначає патогенетичні особливості вказаного варіанту ендогенного гіперкортицизму у порівнянні з нейро-ендокринним гіпоталамічним синдромом і симтомокомплексом, подібним до синдрому Морганьї-Мореля-Стюарта, які відносяться до центральних, тобто АКТГ-залежних форм надниркової патології.

3. Тріада проявів сполучнотканинної дисплазії, яка представлена арахнодактилією, генералізованою гіпермобільністю суглобів і гіпер-еластичністю шкіри, віднесена до маркерного признаку некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз, яка діагностована у 23 % обстежених хворих. Встановлена переважна роль спадкової патології сполучної тканини у формуванні фенотипу хворих із цим захворюванням, що потребує перегляду відомих уявлень про його клінічну симптоматику, яку прийнято повязувати виключно з наднирковозалозною гіперандрогенією.

4. В структурі ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, виділено синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму (кількісний склад 11%), до фенотипових особливостей якого відносяться нерізко виражені симптоми гіперандрогенії, відсутність проявів гіперкортицизму і маркерів генетично детермінованих захворювань. У хворих з мікропролактиномами встановлено збільшення рівня ТТГ у 1,4 рази і вище в умовах проби з церукалом, що є додатковим тестом у диференційної діагностиці органічних і функціональних варіантів гіперпролактинемії.

5. Визначені численні клініко-гормональні ознаки, на яких ґрунтується диференціальна діагностика синдрому Штейна-Левенталя та вторинного ПКЯ. Серед них найбільш діагностично значущими є особливості морфологічного фенотипу, тобто відсутність у 100 % хворих із синдромом Штейна-Левенталя тріади проявів сполучнотканинної дисплазії, ізольованої гіпермобільністі суглобів, пігментних плям шкіри, множинних малих аномалій розвитку, дифузного гірсутизму, гіперкортицизму, ожиріння II і III ст., абдомінального та сіднично-стегнового ожиріння, а також статури з елементами інфантильності при відсутності ожиріння.

6. Визначені показники чутливості та специфічності діагностичних ознак кожного з виділених симптомокомплексів порівняно з іншими варіантами ендокринопатій, представленими сумарно. На підставі цих ознак, які характеризують клінічні і гормональні особливості хворих, розроблений алгоритм діагностики ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ.

7. Підтверджено патогенетичний звязок абдомінального ожиріння, артеріальної гіпертензії та рівня глюкози натщесерце ?5,6 ммоль/л з гіперкортизолемією і відсутність такого звязку з підвищеним вмістом в крові Т і ПРЛ. Синдром Штейна-Левенталя, синдром первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму і некласичні форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз, що представляють 50,4 % хворих з ПКЯ, не відповідають поняттю «метаболічний синдром».

8. Встановлено, що після клиноподібної резекції яєчників у хворих із вторинним ПКЯ на тлі некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз і симптомокомлексу гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами зберігаються властиві їм гормональні порушення.

9. На підставі результатів діагностичних досліджень розроблена нова адекватна тактика консервативного лікування хворих із вторинним ПКЯ: - визначені диференційовані підходи до застосування препаратів, що пригнічують синтез АКТГ, та блокаторів наднирковозалозного стероїдогенезу у хворих з ендогенним гіперкортицизмом;

- доведена необхідність включення в лікувальний комплекс хворих з некласичними формами уродженої дисфункції кори надниркових залоз препаратів, дія яких спрямована на стимуляцію колагеноутворення та нормалізацію обмінних процесів;

- обґрунтована доцільність застосування інсуліносенситайзерів лише у хворих з ендогенним гіперкортицизмом;

- визначені показання для вибору комбінованих оральних контрацептивів та симптоматичних засобів відповідно до фенотипових особливостей хворих і характеру гормональних порушень.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При диференційній діагностиці ендокринопатій, що супроводжуються ПКЯ, до кола діагностичної інформації доцільно включення показників, які виявляються на підґрунті детальної оцінки фенотипових особливостей хворих, в тому числі малих аномалій розвитку.

2. На виявленні сумарної кількості дизморфій більше 5 (множинних малих аномалій розвитку) в поєднанні з іншими специфічними фенотиповими маркерами заснована діагностика генетично детермінованих варіантів ендокринопатій з ПКЯ. Їх раннє розпізнавання забезпечує можливість проведення профілактичних заходів на етапах, передуючих формуванню ПКЯ.

3. Згідно розробленому алгоритму, першим етапом діагностичних досліджень у хворих на ПКЯ є визначення наявності або відсутності клінічних проявів ендогенного гіперкортицизму. Другий етап направлений на виявлення ознак, що є загальними для однієї з чотирьох пар ендокринопатій зі схожою клінічною симптоматикою. Змістом третього етапу діагностики є оцінка інших симптомів, що притаманні хворої, і зіставлення виявленого симптомокомлексу з набором діагностичних ознак одного з описаних захворювань. Обєм гормональних досліджень, які необхідні для підтвердження діагнозу, обмежується представленими в алгоритмі діагностично значущими показниками.

4. Діагностичним маркером некласичної форми уродженої дисфункції кори надниркових залоз є тріада проявів сполучнотканинної дисплазії, виявлення якої забезпечує можливість ранньої діагностики захворювання і попередження його ускладнень, зокрема формування ПКЯ. Уроджена патологія сполучної тканини в поєднанні з наднирковозалозною гіперандрогенією визначає клініко-гормональні особливості даної категорії хворих, що вимагає змін підходів до їх лікування.

5. При виявленні симптомокомлекса гіперкортицизму з нейрокутанеальними проявами необхідне проведення малої дексаметазонової проби, негативний результат якої підтверджує належність до АКТГ-незалежної патології кори надниркових залоз.

6. Діагноз СШЛ підтверджує відсутність у хворих ознак гіперкортицизму, вираженого ожиріння, абдомінального і сіднично-стегнового його типів, а також фенотипових особливостей, характерних для генетично обумовлених варіантів ендокринопатій з вторинним ПКЯ (пігментних плям шкіри, тріади проявів СТД, множинних малих аномалій розвитку).

7. Діагностичним тестом для підтвердження (або виключення) мікропролактиноми у складі синдрому первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму є оцінка динаміки тиреотропного гормону в умовах проби з церукалом. Діагнозу мікропролактиноми відповідає збільшення цього показника в 1,4 разів і вище через 1 і 2 години після введення препарату.

8. Адекватні підходи до консервативної терапії хворих з вторинним ПКЯ передбачають оцінку властивих їм гормональних і метаболічних порушень, а також їх фенотипових особливостей. У хворих з симптомокомплексом гіперкортицизму і нейрокутанеальними проявами критерієм вибору засобів корекції гіперкортизолемії є належність гіперкортицизму до центральної (АКТГ-залежної) або наднирковозалозної (АКТГ-незалежної) форми. Фенотипова схожість даного симптомокомлексу з факоматозами (онкогенетичними синдромами) служить протипоказанням для застосування тканинних стимуляторів, естрогенів, променевих і фізіотерапевтичних процедур.

9. Для корекції метаболічних порушень у хворих з ендогенним гіперкортицизмом показано використання метформіну та інших інсулінсенситайзерів, тоді як при інших варіантах ендокринопатій із ПКЯ призначення цих препаратів недоцільно.

10. В комплексне лікування хворих на некласичну форму уродженої дисфункції кори надниркових залоз необхідно включати не тільки глюкокортикоїди, але і заходи, що забезпечують стимуляцію колагеноутворення і корекцію обмінних порушень, які обумовлені спадковою патологією сполучної тканини.

1. Ожиріння в практиці кардіолога та ендокринолога / [Біловол О.М., Ковальова О.М., Попова С.С., Тверетинов О.Б.]. - Тернопіль ТДМУ „Укрмедкнига”, 2009. - 618 с. (Дисертант є автором розділу 9 „Ожиріння і полікістоз яєчників).

2. Попова С.С. Генетический поход к диагностике различных клинических форм поликистоза яичников // Врачебная практика. - 1998. - № 5. - С.24-27.

3. Попова. С.С. Надпочечниковая форма синдрома поликистозных яичников: новый взгляд на старую проблему // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т. 11, №2. - С. 81-83.

4. Попова С.С. Прогностическая оценка клинических показателей у больных с поликистозом яичников // Пробл. медичної науки та освіти, 2005. - № 3. - С. 57-59.

5. Попова С.С. Оценка гормонального статуса больных с поликистозом яичников в сочетании с признаками соединительнотканной дисплазии // Пробл. ендокринної патології. - 2005. - № 2. - С. 22-27.

6. Попова С.С. Эндокринно-обменный гипоталамический синдром с гипермобильностью суставов // Пробл. ендокринної патології. - 2005. - № 4. - С. 32-37.

7. Попова С.С. Эндогенный гиперкортицизм, сопровождающийся поликистозом яичников, с позиций синдромологического анализа // Ультразвукова перинатальна диагностика. - 2005. - № 19. - С. 56-59.

8. Попова С.С. Наследственная и врожденная патология в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2005. - № 20. - С. 55-58.

9. Попова С.С. Генерализованная гипермобильность суставов как фенотипический маркер в дифференциальной диагностике эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников // Врачебная практика. - 2005. - № 3. - С. 61-63.

10. Попова С.С. Антропометрические исследования в диагностике эндокринопатий, сопровождющихся поликистозом яичников // Международный медицинский журнал. - 2005. - Т. 11, № 3. - С. 77-79.

11. Попова С.С. Сравнительный анализ клинических показателей неклассических форм врожденной дисфункции коры надпочечников, сопровождающихся поликистозом яичников, и синдрома Штейна-Левенталя // Врачебная практика. - 2005. - № 6. - С. 35-38.

12. Попова С.С. Синдром первичного гиперпролактинемического гипогонадизма в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников. Часть І. Оценка клинических показателей // Експериментальна і клінічна медицина. - 2006. -№1. - С. 144-147.

13. Попова С.С. Диэнцефальная (центральная) форма синдрома поликистозных яичников: новые подходы к диагностике // Медицина сегодня и завтра. - 2006. - № 1. - С. 88-91.

14. Попова С.С. Синдром первичного гиперпролактинемического гипогонадизма в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников. Часть ІІ. Оценка гормональных показателей // Експериментальна і клінічна медицина. - 2006. - № 2. - С. 138-140.

15. Попова С.С. Клинико-генетический анализ малых аномалий развития у больных с поликистозом яичников // Врачебная практика. - 2006. - №1. - С. 82-84.

16. Попова С.С. Синдромы Штейна-Левенталя и первичного гиперпролактинемического гипогонадизма с поликистозом яичников: принципы дифференциальной диагностики // Пробл. медичної науки та освіти. - 2006. - № 2. - С. 49-52.

17. Попова С.С. Новий підхід до диференціальної діагностики ендокринопатій, що супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і полікістозом яєчників // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - № 2. - С. 60-64.

18. Попова С.С., Микитюк М.Р. Ендокринопатії, що супроводжуються полікістозом яєчників: оцінка з позиції належності до метаболічного синдрому // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - № 3. - С. 39-43 (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистична обробка, підготовка матеріалів до друку).

19. Попова С.С., Полозова Л.Г. “Волосатая женственность” // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2006. - №2. - С. 102. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистична обробка, підготовка матеріалів до друку).

20. Попова С.С. Фенотипические корреляции у больных с неклассическими формами врожденной дисфункции коры надпочечников // Пробл. ендокринної патології. - 2006. - №2. - С. 35-40.

21. Попова С.С. Синдром первичного гиперпролактинемического гипогонадизма в структуре эндокринопатий, сопровождающихся поликистозом яичников. Часть ІІІ. Дифференциальная диагностика органических и функциональных вариантов гиперпролактинемий // Експериментальна і клінічна медицина. - 2007. - №2. - С. 119-122.

22. Попова С.С. Андроидный и гиноидный типы ожирения у больных с поликистозом яичников // Пробл. ендокринної патології. - 2007. - № 3. - С. 13-20.

23. С.С. Попова, Е.Е. Гречанина, Л.Г. Полозова. Генетические синдромы в структуре эндокринопатий, сопровождающихся эндогенным гиперкортицизмом // Ультразвукова перинатальна диагностика. - 2006. - № 21. - С. 128-139. (Дисертантом проведено набір матеріалу, статистична обробка, підготовка матеріалів до друку).

24. А.с. 1711073 СССР, МКИ G 01 N 33/48. Способ дифференциальной диагностики пролактиномы и функциональной гипепролактинемии / С.С. Попова, Т.С. Гринченко, П.М. Песоцкая (СССР); Украинский институт усовершенствования врачей и Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов. - № 4730923 /14; Заяв. 22.08.89; Опубл. 07.02. 92, Бюл. № 5.

25. Пат. 4547 Україна, А61В5/00 601 N 33/48. Спосіб диференціальної діагностики некласичних форм адреногенітального синдрому / С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, О.В. Грищенко, Т.П. Лисенко (UA); Харківська медична академія післядипломної освіти. - № 20040604/93; Заяв. 01.06.2004; Друк. 17.01.2005, Бюл. № 1.

26. Пат. 28192 Україна, А61В5/16. Спосіб диференціальної діагностики спадкових й уроджених форм ендогенного гіперкортицизму у хворих на нейроендокринний гіпоталамічний синдром / С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова (UA); Харківська медична академія післядипломної освіти. - Заяв. 06.08.2007; Друк. 26.11.2007, Бюл. № 19.

27. Диференційна діагностика і лікування синдрому первинного гіперпролактинемічного гіпогонадизму у структурі ендокринопатій, що супроводжуються полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова. - Київ, 2007. - 24 с.

28. Диференційна діагностика ендокринопатій, які супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова. - Київ, 2007. - 24 с.

29. Диференційований підхід до лікування ендокринопатій, які супроводжуються ендогенним гіперкортицизмом і полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, Л.Г. Полозова. - Київ, 2007. - 24 с.

30. Діагностика і лікування некласичних форм уродженої дисфункції кори надниркових залоз, які супроводжуються полікістозом яєчників: Метод. рекомендації / МОЗ України, Харківська медична академія післядипломної освіти; Автори: С.С. Попова, О.Я. Гречаніна, О.В. Грищенко, Л.Г. Полозова, Т.А. Яковлєва. - Київ, 2007. - 24 с.

31. Genetically determined variants of hypothalamic syndrome with hirsutism / S. Popova, E. Pesochina, I. Samokhwalov // The third Central European congress of internal medicine. May 21-23, 1998. - Wisla, Poland. - Polish archives of internal Medicine. - 1998. - Vol. 99, suppl. 1. - P. 63.

Размещено на .ru