Генетичний комбінований скринінг першого триместра вагітності як ранній метод пренатальної діагностики - Автореферат

Світові тенденції в пренатальній діагностиці за останні десять років перемістилися та зосередились в сторону першого триместру вагітності (Devine Р. at al., 1999; Nicolaides K.H at al., 1999). По-перше, маркери, що були розроблені та втілені в пренатальну діагностику першого триместру вдало відрізняються від маркерів пізніх термінів, передусім, більш високою чутливістю та інформативністю (Spencer K. at al., 1999; Grudzinskas J.G. at al., 1997). По-друге, вдалося поєднати ультразвукові (товщина комірцевого простору, наявність або відсутність носової кісточки та інші) та біохімічні маркери хромосомних вражень плоду (асоційований з вагітністю протеїн-А або РАРР-А,-ХГ) та аномалій плоду нехромосомного походження (Haddow J.E. at al., 1998; Cicero S. at al., 2001). По-третє, маркери першого триместру вагітності можуть виступати і як універсальні, і як специфічні по відношенню до окремих нозологічних форм. Виконана робота відповідає основному плану науково-дослідних робіт Наукового центру радіаційної медицини АМН України за бюджетною темою “Дослідження особливостей та ефективності комплексного генетичного скринінгу першого триместру вагітності, спрямованого на пренатальну діагностику спадкових і уроджених захворювань” (N державної реєстрації 0105U002650, 2001-2004 роки).Каріотипування плодів у рамках комплексної програми було виконано майже всім вагітним групи високого комбінованого ризику (181-ій вагітній із 185-ти групи високого комбінованого ризику) та 53-м вагітним старше 35 років. Досліджуючи біохімічні сироваткові маркери хромосомних розладів плода, було встановлено, що середній РАРР-А у вагітних жінок з високим генетичним ризиком коливається у незначних межах і не перевищує 1,18 МОМ, причому має місце тенденція до зниження рівня РАРР-А у жінок старшого віку: якщо у вагітних віком до 30 років середнє значення РАРР-А становило 1,18 0,09 МОМ, то у жінок після 30 років воно знижувалось до 0,84±0,02 МОМ (Р<0,05). Рівень вільного?-ХГ у всіх жінок, у тому числі й у жінок з високим комбінованим ризиком, був у межах від 0,5 до 2,5 МОМ, причому у 70% пацієнток він не перевищував 2,0 МОМ, при середньому його значенні 1,55±0,14 МОМ. У жінок з високим комбінованим ризиком існує певна залежність рівня вільного-ХГ від віку жінки: до 32 років його рівень залишається майже однаковим (дещо нижчі показники у жінок віком до 20 років можна пояснити невеликою кількістю спостережень), після 32 років намічається поступове його зниження, і найнижчий рівень спостерігався у жінок віком 43-45 років-1,7± 0,11МОМ. При проведенні програми генетичного скринінгу першого триместру у 2248 жінок 4 вагітності завершились самовільними викиднями в терміні до 16 тижнів, причому у двох з них пренатальне каріотипування не виконано через незгоду жінки на інвазивне втручання, у однієї жінки викидень відбувся на 23-му тижні вагітності (пізніше, при цитогенетичному дослідженні плаценти, у плода була встановлена трисомія 21).У дисертаційній роботі здійснено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання - проведення комплексного генетичного скринінгу патології плода в першому триместрі вагітності. Головний ультразвуковий маркер комбінованого пренатального скринінгу першого триместру вагітності - комірцевий простір, являє собою найчутливішу ознаку хромосомного розладу плода, та у випадках його ізольованої маніфестації вказує на моно-або поліорганне враження плода нехромосомного походження. Тривалість комбінованого пренатального скринінгу першого триместру вагітності складає 26 днів, чутливість окремих компонентів скринінгу не збігається, а набуває значення сигнальних маркерів РАРР-А або-ХГ або ТКП. Комбінований пренатальний скринінг першого триместру вагітності жінок, які завагітніли після застосування додаткових репродуктивних технологій, має кількісні та якісні особливості й потребує використання коефіцієнтів для урівноваження результатів. Порівнюючи детекційні можливості скринінгових діагностичних систем та методик до виявлення хромосомної патології плода у першому та другому триместрах вагітності, треба відзначити вищу чутливість тестів першого триместру - 89% ( 1,3%) проти 72 ( 2,4%) для тестів другого триместру вагітності (дані метааналізу 56-ти досліджень).

2. Основний зміст роботи

У дисертаційній роботі здійснено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукового завдання - проведення комплексного генетичного скринінгу патології плода в першому триместрі вагітності. На підставі ультразвукового дослідження плода, а також біохімічної оцінки рівня альфа-фетопротеїну, вільної субодиниці хоріонічного гонадотропіну (-ХГ) та РАРР-А у сироватці вагітної жінки визначені інформативні маркери хромосомної та не хромосомної патології плода.

1. Головний ультразвуковий маркер комбінованого пренатального скринінгу першого триместру вагітності - комірцевий простір, являє собою найчутливішу ознаку хромосомного розладу плода, та у випадках його ізольованої маніфестації вказує на моно- або поліорганне враження плода нехромосомного походження.

2. У складі з біохімічною панеллю пренатального генетичного скринінгу (РАРР-А та -ХГ) збільшений комірцевий простір є найбільш чутливим компонентом комплексного діагностичного підходу з причини втілення патоморфологічних особливостей реалізації хромосомного дисбалансу внутрішньоутробного плода. Використання логістичної регресії дозволяє встановити ймовірність появи хромосомних аномалій у плода.

3. Комбінований пренатальний скринінг першого триместру вагітності щодо хромосомних аномалій має частоту детекції майже 88 % (ДІ 87,2-89,9%) при встановленій 5% хибно позитивній межі.

4. Чутливість до хромосомної патології ультразвукового маркеру ТКП становить 68%, а окремо тільки до трисомії-21 - 65%. Ця обставина є аргументованим підґрунтям для застосування дослідження комірцевого простору у всіх акушерсько-гінекологічних та медико-генетичних закладах, які проводять пренатальну діагностику.

5. Тривалість комбінованого пренатального скринінгу першого триместру вагітності складає 26 днів, чутливість окремих компонентів скринінгу не збігається, а набуває значення сигнальних маркерів РАРР-А або -ХГ або ТКП. Про наявність хромосомної патології може свідчити тільки один маркер, набуваючи надкритичних значень.

6. АФП в кінці першого триместру вагітності набуває сигнальних значень тільки при виражених дефектах розвитку центральної нервової системи.

7. Комбінований пренатальний скринінг першого триместру вагітності жінок, які завагітніли після застосування додаткових репродуктивних технологій, має кількісні та якісні особливості й потребує використання коефіцієнтів для урівноваження результатів. При цьому він не фіксує змін у передтестовій чутливості скринінгових маркерів і суттєво не збільшує групу ризику пацієнтів.

8. Порівнюючи детекційні можливості скринінгових діагностичних систем та методик до виявлення хромосомної патології плода у першому та другому триместрах вагітності, треба відзначити вищу чутливість тестів першого триместру - 89% ( 1,3%) проти 72 ( 2,4%) для тестів другого триместру вагітності (дані метааналізу 56-ти досліджень).

9. У жінок, які проживають на радіаційно забрудненій території, ризик пошкодження внутрішньоутробного плода не відрізняється від такого у вагітних жінок контрольної групи. Методика формування груп високого ризику появи хромосомних уражень плода у жінок з радіаційно забруднених територій не має особливостей та відмінностей від загальновизнаної тактики формування подібних груп.

Перелік наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Бутенко В.Л., Бариляк И.Р., Стефанович А.В. Особенности комбинированного генетического скрининга первого триместра беременности после программ вспомагательных репродуктивных технологий // Цитология и генетика. - 2005. - №1.- С. 99-103 (особистий внесок здобувача: проведення програм ДРТ, сонографічних досліджень та інвазивних втручань у вагітних в рамках пренатального генетичного скринінгу).

2. Бутенко В.Л., Бариляк И.Р. Результаты комплексного пренатального скрининга хромосомной патологии плода в первом триместре беременности // Проблеми екологічної та медичної генетики. - Киів-Луганськ, 2004. - Вип. 1 (54). - С. 18-30 (особистий внесок здобувача: проведення сонографічних досліджень та інвазивних втручань у вагітних в рамках пренатального генетичного скринінгу, аналіз даних).

3. Бутенко В.Л., Бариляк И.Р. Увеличенный размер воротникового пространства плода как эхографический маркер хромосомных аномалий. Результаты изучения признака на 1000 беременных в сроке 10-14 недель // Проблеми екології та медицини. - 2002. - Т. 6. - №1-2. - С. 14-16 (особистий внесок здобувача: проведення сонографічних досліджень та інвазивних втручань у вагітних в рамках пренатального генетичного скринінгу, наукова інтерпретація та виклад тексту).

4. Бутенко В.Л., Бариляк І.Р., Скибан Г.В., Шеметун О.В. Пренатальний скринінг вроджених вад розвитку і хромосомних синдромів в І триместрі вагітності як один з етапів профілактики цієї патології // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. праць.- 2003.- Вип. 2 (48). - С. 163-167 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, попередня наукова інтерпретація та виклад тексту).

5. Стефанович А.В., Червякова Е.В., Шеметун Е.В., Бутенко В.Л., Талан О.А., Бариляк И.Р. Цитогенетическое исследование соматических и морфофункциональные характеристики ооцитов у женщин с нарушениями репродуктивной функции// Цитология и генетика. - 2004. - №1, - С. 3-8 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу для проведення цитогенетичних досліджень в рамках програм ДРТ).

6. Бутенко В.Л. Анализ исходов беременностей группы риска по хромосомным аномалиям плода с нормальным кариотипом // Здоровье женщины.- 2004. - №2 (18). - С. 56-59.

7. Бутенко В.Л., Шеметун О.В. Біоетичні проблеми пренатальної діагностики вроджених вад розвитку: Зб. тез доп. Першого Національного Конгресу з біоетики (Київ, 4-5 вересня 2002 р.). -Київ. -2002 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, наукова інтерпретація та виклад тексту, підготовка до друку).

8. Бариляк І.Р., Стефанович А.В., Бутенко В.Л. Цитогенетичне дослідження статевих клітин при безплідді: Мат. ІІІ зїзду медгенетиків. -Львів. -2002. - С. 36 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу для проведення цитогенетичних досліджень в рамках програм ДРТ).

9. Бариляк І.Р., Бутенко В.Л., Скибан Г.В. Сучасні підходи до профілактики вроджених вад розвитку: Тез. доп. ІХ конгр. СФУП. - Луганськ-Київ-Чикаго. -2002. - С. 76 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, наукова інтерпретація та виклад тексту, підготовка до друку).

10. Бариляк И.Р., Стефанович А.В., Бутенко В.Л. Цитогенетические исследования при IVF технологиях // Актуальні проблеми лікування безплідності (Мат. конф. 30.05-1.06.2003). - Київ. - 2003. - С. 29 (особистий внесок здобувача: збір матеріалу, наукова інтерпретація та виклад тексту).