Определение роли наследственных факторов в этиологии рака щитовидной железы, меланомы кожи и первично множественных злокачественных опухолей, их генетическая гетерогенность. Тактика медико-генетического консультирования при разных вариантах опухолей.
При низкой оригинальности работы "Генетические основы этиологической гетерогенности злокачественных новообразований", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
Показано, что молекулярной основой МЭН2 являются мутации в гене RET, установлена четкая ассоциация мутаций в этом гене с синдромами множественных эндокринных неоплазий 2 типа, определен спектр его мутаций, обнаружены новые мутации гена RET у российских больных, что позволяет расширить спектр мутаций, который можно рекомендовать для рутинного лабораторного анализа. Для поиска специфических опухолевых ассоциаций в семьях больных МК использовались клинико-генеалогические данные, включавшие 98 человек имеющих на коже множественные меланоцитарные невусы и их 259 родственников 1-й степени родства и 22 человека с множественными невусами, отобранных при осмотре 247 близких родственников из семей 91 больного с гистологически подтвержденным диагнозом МК. На основании полученной информации, разработаны критерии идентификации лиц с высоким риском развития НМРЩЖ, которые включают: 1) поражение НМРЩЖ до 40 лет и наличие пораженных членов семьи аналогичным заболеванием; 2) наличие в анамнезе или в семье других неоплазий: в почках, толстой кишке, молочной железе, нервной системы, кожи и наличие гамартом; 3) наличие в анамнезе или у членов семьи доброкачественных опухолей в щитовидной железе; 4) наличию в семье ПМЗО с поражением щитовидной железы; 5) внимание к щитовидной железе при идентификации у пациентов наследственных мультиопухолевых синдромов. В семьях с МЭН2А идентифицированы 2 специфические мутации в кодоне 634 гена RET, в семьях с МЭН2Б выявлена мутация в кодоне 918 гена RET. У больных с МЭН2А мутация в кодоне 634 ассоциируется с феохромоцитомой и гиперпаратиреозом и до сих пор, не была обнаружена ни в одной из семей с синдромом семейного МРЩЖ, что позволяет рассматривать ее в качестве маркера при прогнозировании риска развития этих заболеваний у бессимптомных носителей этой мутации.Анализ 1495 больных раком щитовидной железы (РЩЖ), меланомы кожи (МК) и первично множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) и 8727 их родственниках 1-й-2-й степени родства выявил основные особенности и генетические закономерности их проявления. Обнаружена тенденция к поражению разных органов у больных НМРЩЖ: частота первично множественного поражения в семьях (5,4%) превысила таковую в популяции (0,003%). Выявлены мутации гена RET в цистеиновых кодонах: 634-в семьях с МЭН2А, 918-в семьях МЭН2Б, 620 - при синдроме СМРЩЖ. ДНК-диагностика МРЩЖ открывает возможность дородового выявления синдромов МЭН 2 и позволяет разработать терапевтические подходы у носителей мутаций гена RET. Первый опыт пренатальной диагностики в семьях с МЭН2А и синдромом СМРЩЖ показал высокую надежность и эффективность этого метода, а «профилактическая» тиреоидэктомия, проведенная у бессимтомных носителей мутации этого гена, получила гистологическое подтверждение диагноза медуллярного РЩЖ почти во всех случаях.
Вывод
1. Анализ 1495 больных раком щитовидной железы (РЩЖ), меланомы кожи (МК) и первично множественных злокачественных опухолей (ПМЗО) и 8727 их родственниках 1-й-2-й степени родства выявил основные особенности и генетические закономерности их проявления.
2. Наследственные варианты немедуллярного РЩЖ (НМРЩЖ) установлены в 5% случаев, из них в 3,6% НМРЩЖ встречается у больных с наследственными синдромами. Впервые выявлен синдром семейного папиллярного РЩЖ (1,4%). Обнаружена тенденция к поражению разных органов у больных НМРЩЖ: частота первично множественного поражения в семьях (5,4%) превысила таковую в популяции (0,003%). Выявлена косегрегация НМРЩЖ с неоплазиями почки, молочной железы, МК, толстой кишки.
3. Генетически детерминированные формы медуллярного РЩЖ (МРЩЖ) идентифицированы в 24,9% случаев и клинически они проявляются как синдром МЭН2А, МЭН2Б и синдром семейного МРЩЖ. Молекулярной основой МЭН2 являются мутации в гене RET. Выявлены мутации гена RET в цистеиновых кодонах: 634- в семьях с МЭН2А, 918 -в семьях МЭН2Б, 620 - при синдроме СМРЩЖ. Показано, что причиной клинического полиморфизма МРЩЖ является аллельная гетерогенность.
4. ДНК-диагностика МРЩЖ открывает возможность дородового выявления синдромов МЭН 2 и позволяет разработать терапевтические подходы у носителей мутаций гена RET. Первый опыт пренатальной диагностики в семьях с МЭН2А и синдромом СМРЩЖ показал высокую надежность и эффективность этого метода, а «профилактическая» тиреоидэктомия, проведенная у бессимтомных носителей мутации этого гена, получила гистологическое подтверждение диагноза медуллярного РЩЖ почти во всех случаях.
5. Структура генетической детерминации МК, включает: семейную форму (2,6%); 2) синдром диспластических невусов (1,1%); 3) первично-множественную МК (2,6%); 4) первично-множественные злокачественные опухоли с включением МК (4,1%); 5) МК в составе наследственных синдромов (3,9%).
Риск развития МК для лиц с большим количеством меланоцитарных, атипичных и ДН значительно повышается при наличии в семье МК. В семьях больных МК и лиц - носителей множественных и ДН выявлена косегрегация опухоли мозга, МК, рака кожи. Оценки генетических корреляций между ДН-МК, ДН-опухолью мозга, показали высокое генетическое сходство, подтверждая, что опухоли нервной системы и МК могут независимо накапливаться в этих семьях.
6. Установлено, что цитогенетические изменения с наибольшей частотой аккумулируются в трех участках кроткого плеча хромосомы 1(1р), обнаруживая общность в индивидуальном распределении разрывов в регионах 1р22, р31, р32 у индивидов с МК, МК ДН и у лиц носителей ДН, что ассоциируется с локальной хромосомной нестабильностью и является ранним событием в цепи изменений, предшествующих МК.
7. Гемизиготность по различному набору используемых маркеров (D9S157, D9S161, D9S171, D9S169, D9S301) в районе локализации гена p16/CDKN2A наблюдается у 24% больных МК. Аномальное метилирование промоторной области гена CDKN2A выявляется у 24,3%, однако инактивация этого участка ДНК гена CDKN2A в результате метилирования выявляется у всех больных с первично множественными неоплазиями, включающими МК.
8. ПМЗО являются наследственно детерминированными в 18,1%, из них семейные формы - 0,8%, в составе наследственных синдромов -17,3%. Частота поражения неоплазиями родственников из семей больных ПМЗО (26,9± 1,8 %) превышает аналогичную частоту в популяции (4,0±0,03%) (Р<0,001) и таковую у больных солитарным раком контрольных групп (РМЖ, МК и раком желудка), определяя, что члены семей больных ПМЗО относятся к группе высокого онкологического риска. У больных ПМЗО выявлена органная ассоциация между опухолями, поражающими больных и членов их семей. Тенденция к совместному развитию рака яичников, эндометрия, молочной железы и органов желудочно-кишечного тракта подтверждена оценками генетических корреляций между РЭ и РТК (0,9±0,2); РМЖ и РТК (0,7±0,3); раком желудка и РМЖ (0,8±0,6), указывая на наличие общности генов, детерминирующих предрасположенность к развитию этих опухолей.
9. Частота герминальных мутаций в генах BRCA1 больных ПМЗО с поражением яичников составляет 52,63%, тогда как у больных одним РЯ - 10,3% (PG, рак толстой кишки и желудка у членов семей встречался чаще, чем при других типах мутаций, а при мутациях 4153DELA и 185DELAG родственники чаще поражались раком той же самой анатомической локализации и/или РМЖ.
10. Исследованный статус метилирования генов-супрессоров опухолевого роста RASSF1A, RAR?2 и SEMA3B в опухолях молочной железы и яичников показал, что аномальное метилирование промоторных районов этих генов выявляется в опухолях молочной железы, соответственно, в: 78%, 46% и 35%; в опухолях яичников: 73%,30% и 50%, тогда как, при наличии у больных ПМЗО аномальное метилирование CPG островка гена RASSF1A выявлялось практически во всех случаях РМЖ и РЯ, а гена RAR?2-во всех случаях РЯ. Выявлена корреляция частоты метилирования промоторных райнов генов RAR?2 и SEMA3B с клинической стадией и степенью анаплазии опухоли. Показано, что метилирование промоторных районов генов RASSF1A, RAR?2, SEMA3B может использоваться в качестве маркеров в комплексной диагностике и прогнозе этих заболеваний, что дает возможность разработки неинвазивной диагностики рака.
11. Разработан алгоритм медико-генетического консультирования при
РЩЖ, МК и ПМЗО, включающий оценку семейной отягощенности (выявление и регистрацию семей с отягощенным семейным анамнезом), уточнение генетического диагноза (в том числе ДНК-диагностику), формирование групп риска и их мониторинг.
Список литературы
1. Казубская Т.П.,Ситникова Т.С., Нефедов М.Д., Гарькавцева Р.Ф. Клинико -генетический анализ распространенных злокачественных заболеваний. //Советская медицина. 1989, №6, С. 16-19.
2. Гарькавцева Р.Ф., Сотникова Е.Н., Казубская Т.П., Акуленко Л.В., Нефедов М.Д., Лиснянский И.Е. Медико-генетические аспекты злокачественных новообразований. // Обзорная информация «Медицина и здравоохранение», серия - Онкология. 1990, вып.2 ,С.1-18
4. Казубская Т.П., Ситникова Т.С., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В., Гарькавцева Р.Ф. Роль наследственных факторов в возникновении меланомы кожи.// Всесоюзный симпозиум «Клиника и лечение меланомы кожи» Саратов. 1990, С.28-30.
5. Сельчук В.Ю., Казубская Т.П. Генетическая гетерогенность и прогнозирование первично-множественных злокачественных новообразований.// YI республиканнская науч. конф. онкологов Молдавии, Кишинев.1990, С. 9-10.
6. Sitnikova T., Kazubskaya T. Clinical genetic analisys malignat melanoma.// Eur. J. Cancer EACR-XI, Genua, Italy, 1991, Suppl.3, V. 27, Post. 2015, S.24
7. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Сельчук В.Ю. Анализ генетической предрасположенности к раку в семьях больных первично-множественными злокачественными новообразованиями.// Цитология и генетика. Киев, 1992, Т. 21, С.32-36.
8. Казубская Т.П., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.В., Мусатов В.К., Гарькавцева Р.Ф. Диспластические невусы и их значимость для идентификации предрасположенности и ранней диагностики меланомы.// Вестник ОНЦ АМН России. 1993, № 1, С.20-25.
9. Сокова О.И., Кириченко О.П.,Чеботарев А.Н., Казубская Т.П., Харкевич Г.Ю., Мусатов В.К., Копнин Б. П. Повышенная частота повреждений некоторых участков хромосом в клетках крови больных меланомой и/или диспластическими невусами.// Вестник ОНЦ России. 1993, № 1, С. 34-38.
10. Kazubskaya T., Selchuk V., Belev N.,Garcavtseva R. Genetic-epidemiological study of multiple primary malignant neoplasms.// Cancer Detection and Prevention, 1993, V. 17, № 99, Р.114-115.
11. Харкевич Г.Ю., Казубская Т.П. Идентификация наследственных вариантов меланомы кожи.// 50-лет Акад. мед. Наук, Москва. 1994, C.153-154.
12. Selchuk V., Kazubskaya T., Klimenkov A., Garkavtseva R. Multiple Primary Malignant Neoplasms.// XVI International Cancer Congress. 1994, 30 Oct.-5 Nov. India, Delhi, Ref -00110, P.284
13. Гарькавцева Р.Ф., Ситникова Т.С., Казубская Т.П., Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Генетический анализ предрасположенности к развитию меланомы кожи. Сообщение 1. Распространеность, семейное изучение, генетическая гетерогенность.// Генетика. 1995, Т.31, №11, С.557-1561.
14. Харкевич Г.Ю., Казубская Т.П.,Агапова Р.К., Мусатов В.К., Трубников В.И., Гарькавцева Р.Ф. Генетический анализ предрасположенности к развитию меланомы кожи. Сообщение 2. Взаимосвязь и патогенетическая общность меланомы кожи с диспластическими невусами.// Генетика.1995, Т.31, №11, С.1562-1565.
15. Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Генетический анализ и разработка принципов прогнозирования злокачественных опухолей в семьях больных раком желудка и первично множественными новообразованиями.// Генетика. 1995, Т.31, № 34, С.410-414.
16. Базов И.В., Аксенова М.Г., Казубская Т.П., Смирнов А.В., Забаровский Е.Р. Брага Э.А. Анализ аллельных потерь в области короткого плеча хромосомы 3 в карциномах почки, тела матки и яичников с помощью три- и тетрамерных маркеров.// Молекулярная биология. 1997, №31,С. 805-809.
17. Kasubskaya T.P., Bazov I.V.,Braga E.A., Pugacheva E.M., Ermilova V.D Garkavtseva R.F. Human chromosome 3p deletion mapping in carcinomas of kidney, lang and reproductive organs.// 17th International Cancer Congress. 1998, Brazil, A.600, P.141.
18.
Braga E, Pugacheva E, Bazov I, Ermilova V, Kazubskaya T, Garkavtseva R,Mazurenko N, Kisseljov F.,Liu J, Garkavtseva R, Zabarovsky E, Kisselev L. Comparative allelotyping of the short arm of human chromosome 3 in epithelial tumors of four different types.// FEBS Letters.1999 July 9; V.454, №3, Р.215-219.
19. Амосенко Ф.А., Козлова В.М., Любченко Л.Н., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф. Мутации в протоонкогене RET у больных с медуллярным раком щитовидной железы и возможности доклинической диагностики и профилактического лечения носителей этого заболевания.// Вестник онкологического научного центра им.Н.Н.Блохина РАМН. 2000, № 1, С.20-26.
20. Braga E., Bazov, I., Senchenko V., Liu J, Loginov V., Ermilova V., Kazubskaya T., Garkavtseva R. Common deletion regions on chromosome 3p in different types of cancer.// Abstracts of HUGO"s Human Genome Meeting “HGM"99”, Vancouver, Canada, April, 2000, Р.75.
24. Амосенко Ф.А.,Фриллинг А.,Козлова В.М.,Любченко Л.Н., Казубская Т. П., Гарькавцева Р.Ф. Молекулярная диагностика множественной эндокринной неоплазии 2 типа.// Вестник Академии наук. 2001, №2,С.34-37.
25. Braga E.,Bazov I.,Ermilova V., Kazubskaya Т., ет al. Critical tumor-suppressor gene regions on chromosome 3p in major.// Int. J.Cancer.2002,V.100,P.534-41.
26. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Лиснянский И.Е. Генетические аспекты медуллярного рака щитовидной железы.// Проблемы эндокринологии. М. 2002, Т.48. №.4. С.16-20.
27. Казубская Т.П., Мусатов В.К., Михайловский А., Сельчук В.Ю., Шабанов М.А., Трофимов Е.И. Меланома кожи: клинико-генетическая гетерогенность и принципы медико-генетического консультирования.// Российский онкологический журнал. 2003, №3, С.26-33.
28. Амосенко Ф.А., Бржезовский В.Ж., Любченко Л.Н., Шабанов М.А., Козлова В.М., Казубская Т.П., Ванушко В.Э. Анализ мутаций в протоонкогене RET у российских больных с медуллярным раком щитовидной железы.// Генетика. 2003, Т.29, №6. С.1-7.
29. Белев Н.Ф., Самотыя Е.Е., Халипли С.Д., Софрони М.Ф., Казубская Т.П., Гарькавцева P. Ф. Сегрегационный и генетико-дисперсионный анализ предрасположенности к первично-множественным злокачественным новообразованиям.// Съезд онкологов республики Казахстан. Алма-Ата. 2003,С. 8-9.
31. Senchenko V., Liu J, Loginov V, Bazov I. ,Ermilova V., Kazubskaya T., Garkavtseva R, Braga E., ZABAROVSKYYU. Discovery of frequent homozygous deletions in chromosome 3p21.3 LUCA and AP20 regions in renal, lung and breast carcinomas.// Oncogene. 2004, V.23, №34, P.5719 -5728.
32. Логинов В.И.,Маликова А.В.,Серегин Ю.А., Ходырев Д.С, Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Киселев Л.Л, Брага Э.А. Метилирование промоторного региона гена RASSF1A кандидата в опухолевые супрессоры в первичных эпителиальных опухолях.// Молекулярная биология. 2004, Т.38, № 4, С.654-667.
33. Amosenko F., Kazubskaya T. Mutation analysis RET proto-oncogene in Russian patients with inherited medullary thyroid carcinoma.// 30th American Society of Preventive Oncology. 2006, Bethesda, USA, P. 37.
34. Корчагина Е.Л., Казубская Т.П., Сазонова М.А., Гарькавцева Р.Ф. Роль наследственной предрасположенности в возникновении рака толстой кишки. // Медицинская генетика. 2005., Т.4, №5, C.209-210.
35. Федорова О.Е., Любченко Л.Н., Паяниди Ю.Г., Казубская Т.П., Амоссенко Ф.А., Наседкина Т.В. Использование биочипов при изучении распространенных мутаций в генах BRCA 1/2 и CHEK 2 у больных органоспецифическим раком яичников и первично-множественными злокачественными новообразованиями с поражением яичников (российская популяция).//Молекулярная биология. 2007, Т.41, №1, С.37-42.
38. Казубская Т.П, Амосенко Ф.А, Козлова В.М., Гарькавцева Р.Ф. Диагностика и профилактика медуллярного рака в семьях больных синдромом множественной эндокринной неоплазии тип 2.// Материалы XI Российского онкологического конгресса. Москва 2007. Издательская группа РОНЦ, С.179
39. Kazubskaya T., Shatalova E., Loginov V., Sudomoina M., Blanchard P., Favorova O.O., Braga E.A. Genetic and epigenetic alterations associated with breast cancer risk in Russian women.// 19th International Congress on Anti Cancer Treatment. Paris, France. 2008, Р.154, Р.182.
42. Ходырев Д.С., Логинов В.И., Пронина И.В., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Брага Э.А. Метилирование промоторной области гена RAR-beta2 в опухолях почки, молочной железы и яичников. //Генетика. 2008, T. 44, C. 1126 -1132. гетерогенность злокачественный опухоль наследственный
43. Корчагина Е.Л., Белев Н.Ф., Казубская Т.П., Барсуков Ю.А.,Тимофеев Ю.М., Музаффарова Т.А., Карпухин А.В., Гарькавцева Р.Ф. Клинико-генетические аспекты рака толстой кишки и идентификация его наследственных форм. // Колопроктология. 2008, Т.2, №24, С.9-14. 44. Логинов В.И., Ходырев Д.С., Пронина И.В., Казубская Т.П., Гарькавцева Р.Ф., Брага Э.А. Изменение уровня метилировния гена SEMA3B в эпителиальных опухолях.// Мол. биология. 2009, Т.43, №3, С.436-445. 45. Гарькавцева Р.Ф., Казубская Т.П., Любченко Л.Н. Роль наследственных факторов в развитии злокачественных новообразований. // В справочнике практического врача «Онкология» под ред. чл-корр. РАМН, проф. И.В. Поддубной, Москва 2009, издательство «МЕДПРЕСС-информ», С.18-30.
46. Брага Э.А., Логинов В.И., Пронина И.В., Ходырев Д.С. Казубская Т.П., Ермилова В.Д., Забаровский Е.Р., Гарькавцева Р.Ф. От структурно-функциональных изменений в генах хромосомы 3 в эпителиальных опухолях к онкомаркерам.// II Российский симпозиум «Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей человека» Вестник РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. 2009, Т.2, №1, С.79-80.
47. Казубская Т.П. Диагностика наследственной предрасположенности к паиллярному и фолликулярному раку щитовидной железы.// Российский онкологический журнал. 2010, № 2, принята в печать.
Автор выражает глубокую признательность и благодарность проф. д.м.н. Р.Ф.Гарькавцевой, проф. д.м.н. В.Ю.Сельчуку, за постоянный интерес к данным исследованиям, за обсуждение результатов диссертационной работы, критические замечания и большую помощь при подготовке рукописи.
Автор выражает искреннюю благодарность, д.б.н. Э.А. Браге, к.б.н. Ф.А. Амосенко, к.б.н. Т.А. Наседкиной, проф. д.м.н. Н.Ф. Белеву, проф. д.м.н. Д.В. Залетаеву, и всем коллегам, сотрудничество с которыми позволило осуществить эту работу.
Размещено на .ru
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
