Характеристика течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические особенности заболевания в зависимости от уровня конечных метаболитов оксида азота. Значение исследования двигательной функции пищевода, нижнего пищеводного сфинктера в диагностике.
При низкой оригинальности работы "Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: клинические варианты, прогноз, лечение", Вы можете повысить уникальность этой работы до 80-100%
НЭРБ встречается в 50-60% случаев у больных, которых периодически или постоянно беспокоит изжога, у некоторых могут быть и другие симптомы болезни, но отсутствуют эндоскопические признаки эзофагита [Пасечников В.Д., 2004]. В частности, прогрессирование болезни ведет к появлению эрозий, язв пищевода и таких осложнений, как пептическая стриктура пищевода и кровотечения, пищевод Баррета, который может быть фактором риска развития аденокарциномы пищевода. В патогенезе двигательных нарушений пищевода при развитии данного заболевания одну из основных ролей может играть изменение метаболизма оксида азота [Konturek J., 1997]. Изучены эпидемиологические и антропометрические характеристики больных ГЭРБ на амбулаторном и стационарном этапе диагностики и лечения. Проведено изучение роли исследования двигательной функции пищевода и нижнего пищеводного сфинктера в диагностике ГЭРБ в сопоставлении с клиническими и морфологическими данными.
Список литературы
По теме диссертации опубликованы 30 научных работ, из них 19 - в центральных журналах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 434 страницах машинописного текста и включает введение, 8 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные наблюдения), заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы из 368 источников (85 отечественных и 283 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 118 таблицами и 134 рисунками.
Содержание диссертации
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для решения поставленных задач было обследовано 439 больных ГЭРБ: 260 (59,2%) мужчин и 179 (40,8%) женщин от 15 до 81 года (средний возраст 49,1 ±15,3). Диагноз ГЭРБ ставился на основании клинической картины и данных эндоскопического исследования.
У 201 (46%) пациента клиническая картина ГЭРБ не сопровождалась развитием эрозивного эзофагита, у 72 (16%) пациентов были выявлены единичные, а у 125 (28%) пациентов - множественные эрозии пищевода. Язва пищевода диагностирована у 24 (6%) пациентов, пептическая стриктура пищевода выявлена у 17 (4%) пациентов.
Контрольную группу составили 76 пациентов с неязвенной диспепсией, из которых было 43 (56%) мужчины и 33 (44%) женщины в возрасте от 26 до 71 года (средний возраст 50±12,8). Критериями отбора в контрольную группу служило отсутствие изжоги и отсутствие эзофагита в настоящее время и в анамнезе.
Расспрос жалоб и анамнеза пациентов проводился с заполнением специального опросника. Симптомы ГЭРБ (изжога, одинофагия, отрыжка, дисфагия, боли в эпигастрии, тошнота, сухой кашель, боли за грудиной, чувство кома в горле, осиплость голоса) оценивались по выраженности (по 3-бальной шкале: симптом выражен незначительно - 1 балл, умеренно - 2 балла, интенсивно - 3 балла), по частоте и времени возникновения, возможной связи с провоцирующими факторами (прием и характер пищи, горизонтальное положение тела, прием лекарственных препаратов). При изучении анамнеза заболевания клиническое значение имели: продолжительность заболевания, частота обострений в год, предшествующее лечение (его продолжительность, проведение поддерживающей терапии), развитие осложнений ГЭРБ, курение. Всем больным проводилось объективное исследование, в том числе определение индекса массы тела (ИМТ), вычисляемого по формуле: ИМТ=вес (кг)/(рост (м) 2). ИМТ, превышающий 25, соответствовал избыточному весу. ИМТ, превышающий 30, соответствовал ожирению. Всем больным, поступающим в клинику на стационарное обследование, проводились лабораторные исследования, включая клинический и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, исследование кала на скрытую кровь.
У 29 больных ГЭРБ и 13 пациентов контрольной группы оценивался уровень конечных метаболитов оксида азота (нитритов/нитратов) в плазме крови с помощью спектрофотометрического метода. Исследование уровня конечных метаболитов оксида азота проводилось в лаборатории генетических механизмов адаптации Института общей патологии и патофизиологии РАМН (заведующий лабораторией - д.м.н., проф. И.Ю.Малышев)
Всем больным проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки с 4-фрагментной биопсией слизистой оболочки. Для характеристики изменений слизистой пищевода применялись модифицированная классификация Савари - Миллера и клинико-эндоскопическая классификация, принятая на IX Европейской гастроэнтерологической неделе в Амстердаме. У 124 больных было проведено полипозиционное рентгенологическое исследование пищевода и желудка.
51 пациенту с ГЭРБ и 18 пациентам контрольной группы было проведено исследование двигательной функции пищевода и НПС с использованием электромеханических датчиков фирмы «Gould Statham» и 10-канального полиграфа фирмы «Nihon».
У 284 больных было проведено 24-часовое мониторирование РН в пищеводе и желудке с помощью компьютерной системы и аппарата «Гастроскан-24» (Исток-Система, Россия).
У 136 пациентов совместно с доцентом кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой академик РАН и РАМН проф. М.А. Пальцев) О.А.Склянской было выполнено морфологическое исследование биопсийного материала слизистой оболочки пищевода. Иммуногистохимическое исследование биопсийного материала слизистой оболочки пищевода (252 исследования), включающее изучение показателей пролиферации (с использованием моноклональных антител к Ki-67), апоптоза (APOPDETEK), онкогена р53 (с использованием моноклональных антител к белку р53), цитокератинов (с использованием моноклональных антител к CK 10/13, было выполнено совместно с ассистентом кафедры пропедевтики внутренних болезней к.м.н. С.С.Кардашевой под руководством профессора кафедры патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова Е.А.Коган.
Лечение
При лечении ГЭРБ в качестве антисекреторных препаратов применялись преимущественно ингибиторы протонной помпы: омепразол, эзомепразол, рабепразол (у 338 пациентов). Блокаторы Н2 гистаминовых рецепторов применялись у 31 пациента. По показаниям у 44 больных были использованы прокинетические препараты (домперидон). В качестве вспомогательных средств использовались антацидные препараты.
При выраженной степени эрозивного процесса 26 пациентам проводилась внутривенная терапия ИПП (омепразол).
Статистическая обработка данных
Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы программного пакета «SPSS 13 for Windows», предназначенной для анализа результатов медицинских и биологических исследований. Описательная статистика использовалась для характеристики результатов исследования. При сравнении нескольких (более 2) выборок сначала применялся общий тест для сравнения нескольких выборок (Н - тест по методу Крускала и Уоллеса или тест Фридмана) для предотвращения появления ложноположительных результатов в случае множественного парного сравнения. При выявлении достоверных различий применялся U - тест по методу Манна - Уитни или Уилкоксона для сравнения 2 групп. Для сравнения средних величин использовались следующие непараметрические тесты: тест Уайта для малых выборок (обработка результатов иммуногистохимического анализа с малыми выборками была проведена вручную с помощью калькулятора и таблиц значений F); Н - тест по методу Крускала и Уоллеса при сравнении нескольких независимых выборок; U тест по методу Манна - Уитни при сравнении 2 независимых выборок; тест Фридмана при сравнении нескольких связанных выборок; тест Уилкоксона при сравнении 2 связанных выборок. Сравнение номинальных признаков осуществлялось с использованием критерия ?2, сравнение средних величин с расчетом t-критерия Стьюдента и оценкой его значимости - р. За уровень достоверности статистических показателей было принято р< 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При эпидемиологическом исследовании была проанализирована 261 история болезни лиц, обратившихся в амбулаторные учреждения с жалобами, свидетельствующими о наличии кислотозависимых заболеваний пищеварительного тракта на этапе. Более трети из них (98 человек - 37,5%) составили больные ГЭРБ, что свидетельствует о высокой распространенности данной патологии. В данную группу были отобраны пациенты без сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта. По данным анамнеза было установлено, что 30,6% пациентов не обращались ранее к врачам и не получали никакого лечения. Из 98 человек этой группы лиц мужского пола было 63,3%, женского - 36,7%. Средний возраст составил 44,8±13,8 года, средний возраст мужчин составил 43,1±13,1 года, средний возраст женщин - 48,1±14,3.
В клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ММА имени И.М.Сеченова были обследованы 260 (59,2%) мужчин и 179 (40,8%) женщин от 15 до 81 года. Средний возраст пациентов составил 49,1±15,3 года. Средний возраст мужчин составил 45±15,2 года, а женщин - 53±12,3 года. Обращает на себя внимание 4-летняя разница в среднем возрасте пациентов, обращающихся в поликлинику и стационар, по поводу ГЭРБ. Эти данные могут свидетельствовать о том, что врачи амбулаторного звена должны в более ранние сроки направлять пациентов с торпидным течением заболевания в специализированное учреждение.
У мужчин отмечена тенденция к более тяжелому течению заболевания. Если НЭРБ в 1,2 раза, а единичные эрозии пищевода в 2,7 раза чаще встречаются у женщин, то множественные эрозии - в 2,3 раза, язва и стриктура - в 2,8 раза и пищевод Баррета - в 5, а при дисплазии и малигнизации в 9 раз чаще встречаются у мужчин. Симптомы ГЭРБ у мужчин возникают в более раннем возрасте (в среднем в 39±17,1 года), чем у женщин (в среднем в 48±15,8 года), р=0,013. Это демонстрирует то, что ГЭРБ встречается чаще среди молодых мужчин, представляющих наиболее активную группу населения. Возможно, это связано с большим уровнем базальной секреции кислоты у мужчин [Adenivi K., 1991], а также c большим процентом среди них курящих.
Курение оказывает влияние на развитие более тяжелых форм рефлюкс-эзофагита, стриктуры и пищевода Баррета. Курили 40% пациентов с эрозивным эзофагитом, 68% с кишечной метаплазией эпителия пищевода и лишь 20% больных с НЭРБ (р=0,034). Таким образом, курение повышает риск развития эрозивного эзофагита в 3,5 раза, риск развития кишечной метаплазии - в 2,6 раза. Среди пациентов с множественными эрозиями (р=0,047), а также с язвой и стриктурой пищевода (р=0,036) достоверно больше было число курящих, чем в группе с единичными эрозиями пищевода.
Кроме курения, согласно современным данным, к факторам, способствующим развитию ГЭРБ, относится избыточный вес. Средний ИМТ в основной группе составил у мужчин 27±3,5, у женщин 29±4,6, в контрольной группе у мужчин 23 ±1,9, у женщин 27 ±5,3.
При эрозивной форме по сравнению с неэрозивной формой ГЭРБ достоверно больше пациентов страдают избыточной массой тела и ожирением (р=0,006) (табл. 1). Риск развития эрозий при избыточном весе в 1,9 раз выше, а при ожирении - в 3,5 раза выше, чем при нормальном весе. Интенсивность и частота изжоги (как дневной, так и ночной) прямо зависит от ИМТ и степени эзофагита, что соответствует предрасположенности людей с избыточным весом к гастроэзофагеальному рефлюксу.
Таблица 1 - Распределение пациентов основной и контрольной группы по индексу массы тела.
Группа Индекс массы тела %
ГЭРБ Нормальный вес 46
Избыточный вес (>25) 39
Ожирение (>30) 15
Контрольная Нормальный вес 71
Избыточный вес (>25) 24
Ожирение (>30) 5
Было проведено изучение содержания конечных метаболитов оксида азота (нитратов/нитритов) в плазме крови больных ГЭРБ и сопоставление полученных данных с основными клинико-морфологическими показателями заболеваниями, а также с данными, полученными в контрольной группе, в которую были включены здоровые добровольцы. Из исследования исключали тех, у кого присутствовали факторы, способные прямо или косвенно повлиять на уровень нитратов/нитритов в плазме крови. Было установлено, что средний уровень конечных метаболитов NO (нитратов/нитритов плазмы (мкмоль/л) ) у пациентов с ГЭРБ был выше, чем в контрольной группе (рис.1).
Рис. 1. Средний уровень конечных метаболитов NO (нитратов/нитритов плазмы (мкмоль/л) ) у пациентов с ГЭРБ выше, чем в контрольной группе
Общие сведения о содержании конечных метаболитов оксида азота в основной группе представлены в табл. 2.
Таблица 2 - Содержание нитратов/нитритов в сыворотке больных ГЭРБ (мкмоль/л) (n = 72)
В целом по группе пациентов с ГЭРБ Распределение по полу Распределение по возрасту Распределение по длительности анамнеза
Среднее Мин Макс Мужчины Женщины 18-30 лет 31-45 лет 46-60 лет 61-80 лет Менее 1 года От 1 до 5 лет Более 5лет
Уровень конечных метаболитов оксида азота у мужчин в основной группе в среднем был незначительно выше, чем у женщин. Из взятых возрастных периодов максимальный средний уровень конечных метаболитов NO в исследуемой группе наблюдался в возрастной группе 46-60 лет, что соответствует и полученным эпидемиологическим данным. Выявлена положительная корреляционная связь уровня конечных метаболитов оксида азота и ИМТ (r = 0,29; p<0,05) (Рис. 2). Это согласуется с данными о том, что избыточная масса тела - фактор риска патологических гастроэзофагеальных рефлюксов.
Рис. 2. Содержание конечных метаболитов оксида азота в плазме крови в зависимости от индекса массы тела у больных ГЭРБ
При анализе клинических проявлений ГЭРБ и сопоставлении их с уровнем оксида азота получены следующие наблюдения. Более высокий уровень конечных метаболитов NO среди больных ГЭРБ наблюдался у тех пациентов, у которых изжога возникала часто (27,68 мкмоль/л), по сравнению с группой пациентов, характеризующихся редко возникающей изжогой (25,19 мкмоль/л).
Существенно более высокий уровень нитратов/нитритов был обнаружен у пациентов с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД) (30,06 мкмоль/л), чем у пациентов без ГПОД (24,54 мкмоль/л). В основе этого явления могут лежать изменения в системе регуляции двигательной функции области пищеводно-желудочного соединения, длительное существование которых привело к изменению анатомии этой области, а в дальнейшем - и к развитию ГЭРБ.
При эрозивном эзофагите уровень NO в сыворотке выше (26,24 мкмоль/л), чем при отсутствии эрозий (24,92 мкмоль/л), и это наблюдение легко объясняется локальными изменениями воспалительного характера. У пациентов с пищеводом Баррета отличий в содержании оксида азота не было выявлено.
Таким образом, выявленные отличия в уровне конечных метаболитов NO у больных ГЭРБ и здоровых позволяют предположить наличие регуляторного дисбаланса в системе образования и утилизации оксида азота в организме, который приводит к дисфункции НПС как мишени медиаторного действия оксида азота. Наличие корреляционных связей между показателями метаболизма NO и результатами обследования пациентов позволяет предположить патогенетическую значимость NO в развитии и прогрессировании ГЭРБ.
Суточное мониторирование внутрипищеводного РН позволяет установить связь между клиническими проявлениями заболевания и изменениями химического состава рефлюктата внутри пищевода, сделать вывод о причинах, приводящих к появлению эндоскопических изменений, патогенетически обоснованно подойти к назначению терапии ГЭРБ. Мы изучили значение показателей суточного мониторирования РН в оценке клинической картины, эндоскопических изменений и результатов лечения ГЭРБ. У большинства пациентов с ГЭРБ возникали комбинированные патологические кислотные рефлюксы или рефлюксы вертикального и горизонтального положения (у 52% пациентов). Дневные рефлюксы или рефлюксы вертикального положения были в большем количестве, но снижение РН было кратковременным за счет лучшего клиренса пищевода. Ночные рефлюксы, как правило, вызывали более длительное снижение РН в пищеводе, поскольку во время сна значительно снижается пищеводный клиренс. В вертикальном положении пищеводный клиренс более эффективен под действием силы тяжести, активной перистальтики пищевода и нейтрализации соляной кислоты слюной. Днем возникновение рефлюкса чаще всего провоцировалось приемом пищи, курением, переходом в горизонтальное положение тела, часто не имело видимой причины. Характер рефлюктата был преимущественно кислотный - 50%, в 39,7% кислотный компонент сочетался с желчным, желчный рефлюктат определялся в 10,3% случаев.
При сравнении с контрольной группой все основные показатели РНМЕТРИИ при ГЭРБ были достоверно выше (р=0,001). При НЭРБ экспозиция кислоты у большинства пациентов значительно ниже, чем при эзофагите, но выше, чем в контрольной группе. Для всех пациентов контрольной группы показатели РНМЕТРИИ находились в пределах нормы (рис.3). Интенсивность и частота изжоги зависели от времени РН < 4 в течение 24 ч (общим за сутки, а также в положении лежа и стоя), от общего количества рефлюксов за сутки и составного показателя, что подтверждает результаты других исследований [Lundell L., Dent J., 1999].
Рис. 3. Зависимость степени эзофагита от основных показателей суточного мониторирования РН в пищеводе у больных ГЭРБ
Общее время с РН < 4 при максимально активном воспалении (3-я степень) слизистой оболочки пищевода составило 45%, при 2-й степени активности воспаления - 32%, при 1-й степени - 16%, при неактивном воспалении - 1% (r = 0,58; р=0,01). Общее число рефлюксов за сутки при 3-й степени активности составило 45, при 2-й степени- 32, при 1-й степени - 16, при неактивном воспалении - 2 (r = 0,56; р=0,01). Активность воспаления слизистой оболочки пищевода коррелировала также с величиной составного показателя DEMEESTER. Коэффициент корреляции r = 0,61 демонстрировал достоверную прямую корреляционной связь. Степень дистрофии эпителия пищевода имела прямую зависимость средней силы от общего времени с РН<4 в течение суток, общего числа рефлюксов и составного показателя.
При изучении двигательной функции пищевода у больных с ГЭРБ, недостаточность кардии выявлялась у 35,3% пациентов, что статистически достоверно (р<0,01) отличалось от контрольной группы (16,7%). Среди больных с ГЭРБ среднее значение давления НПС составляло 11,6±l,8 мм рт.ст., (при этом при НЭРБ 25,2±2,5 мм рт.ст., при единичных эрозиях 15,6±l,7 мм рт.ст. и при множественных эрозиях 9,6±0,9 мм рт.ст.), у пациентов контрольной группы средние показатели давления НПС составили 27,0±2,9 мм рт.ст. (р<0,001). Наличие у пациентов изжоги умеренной интенсивности характеризовалось меньшей степенью снижения давления НПС (18,9 мм рт.ст.), чем изжоги интенсивной - 15,1 мм рт.ст. Основные параметры PH-метрии (общее время с РН < 4 и итоговый показатель) были повышены у большинства больных со снижением давления НПС вне зависимости от степени выраженности симптома (табл.3). Общее время с РН < 4 оказалось повышено у 94,4%, а итоговый показатель - у 88,9% больных со снижением давления НПС.
Таблица 3 - Основные показатели суточного мониторирования РН в пищеводе у больных ГЭРБ в зависимости от давления в нижнем пищеводном сфинктере.
Давление НПС Общее число рефлюксов Рефлюкс > 5 минут Самый длительный рефлюкс Общее время СРН<4% Время с РН< 4 (стоя) % Время с РН< 4(лежа) % Итоговый показатель
Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы является одним из основных факторов, приводящих к снижению барьерной функции НПС. При анализе связи между наличием грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, которая выявлялась в 52,9 % случаев, и показателями PH-метрии было выявлено, что общее время с РН < 4 и итоговый показатель были повышены у большинства больных с ГПОД. Общее время с РН < 4 - у 23 (85,2%) из 27 больных, итоговый показатель также был повышен у 23 (85,2%) из 27 больных. При проведении анализа была выявлена прямая корреляция между изменениями параметров PH-метрии и наличием ГПОД (?2 = 5,3002; р<0,025).
Нарушение вторичной перистальтики грудного отдела пищевода у больных ГЭРБ приводит к замедлению пищеводного клиренса, и следовательно, к удлинению контакта кислоты со слизистой пищевода. Поэтому важно было изучить показатели PH-метрии в зависимости от нарушений двигательной функции грудного отдела пищевода, которая может проявляться либо гипо- либо гипермоторной дискинезией. Гипомоторная дискинезия тела пищевода была обнаружена у 14 (27,5%) больных, гипермоторная дискинезия - также у 14 (27,5%). При проведении PH-метрии было выявлено, что все показатели значительно и достоверно отличаются у больных с изменениями перистальтики грудного отдела пищевода от соответствующих показателей в норме. Основные параметры PH-метрии (общее время с РН < 4 и итоговый показатель) были повышены у большинства больных с изменениями двигательной функции грудного отдела пищевода, однако вне зависимости от вида дискинезии. Общее время с РН < 4 было повышено у 14 больных с гипомоторной дискинезией пищевода (100 %), итоговый показатель также был повышен у 14 (100 %) больных. При проведении анализа была выявлена прямая корреляция между наличием гипомоторной дискинезии тела пищевода и степенью выраженности болей за грудиной (?2 = 7,3335; р < 0,05) и дисфагии (?2 = 10,2323; р < 0,01) высокой степени достоверности.
Среди наблюдавшихся пациентов у 22 (5%) были интенсивные боли за грудиной, продолжительностью от нескольких минут до нескольких часов, без иррадиации и связи с физической нагрузкой, часто возникающие после еды, но и в состоянии покоя или ночью во время сна. В 3 случаях боли в области сердца первоначально считались проявлением ишемической болезни сердца. Этим пациентам проводилось кардиологическое обследование и довольно длительное лечение стенокардии без эффекта, прежде чем был диагностирован эзофагит и установлен пищеводный генез болей. В контрольной группе данный симптом не отмечался. Была выявлена прямая корреляция высокой степени достоверности между степенью выраженности болей за грудиной и степенью выраженности изменений слизистой оболочки пищевода (?2=33,1901; р < 0,01), наличием гипомоторной дискинезии тела пищевода (?2=7,3335; р<0,05) и изменением общего времени РН<4 при РНМЕТРИИ (?2=7,0739; р<0,05). Таким образом, болевой синдром в грудной клетке при ГЭРБ обусловлен дискинезией грудного отдела пищевода на фоне гастроэзофагеального рефлюкса и развитием воспалительных изменений в слизистой оболочке пищевода. Дифференциальный диагноз болей в грудной клетке помимо клинических признаков должен включать рентгенологическое исследование пищевода с контрастированием для выявления дискинезии пищевода, эзофагогастродуоденоскопию для верификации наличия эзофагита (хотя его отсутствие не исключает наличие гастроэзофагеального рефлюкса) и суточное мониторирование РН в пищеводе, которое позволяет адекватно оценить частоту и продолжительность забросов желудочного содержимого в пищевод в течение суток. Таким образом для практического применения предлагается использовать суточное мониторирование РН в пищеводе для дифференциальной диагностики болей в грудной клетке.
В современной классификации ГЭРБ следует выделять клинические варианты заболевания, которые дают возможность практическому врачу ясно их дифференцировать по клиническим и функциональным проявлениям, особенностям лечения и прогноза. Используя деление ГЭРБ на НЭРБ и эрозивный эзофагит, а также пищевод Баррета, мы проанализировали каждую из форм заболевания.
НЭРБ встречается чаще, чем эрозивный эзофагит. Так, среди больных ГЭРБ на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи НЭРБ была выявлена в 75% случаев. Среди пациентов, госпитализированных в клинику, НЭРБ наблюдалась реже, что вполне объяснимо, но, тем не менее, составляла почти половину случаев - 46 %. При НЭРБ интенсивную изжогу испытывали 10% пациентов, при эрозивной форме ГЭРБ - 32%. Средняя интенсивность как дневной, так и ночной изжоги при НЭРБ была ниже, чем при эрозивной рефлюксной болезни (р=0,002). При неэрозивной форме ГЭРБ по сравнению с эрозивным эзофагитом частота изжоги (р=0,006) также была достоверно ниже. Изжога, возникающая ежедневно, при НЭРБ встречалась в 31% случаях, а при эрозивной ГЭРБ - в 62%. Все больные с НЭРБ (100%) отмечали отрыжку воздухом или кислым содержимым. При эрозивной форме отрыжка встречалась достоверно реже, в 74% случаях (р=0,01). К признакам, отличающим клиническую картину НЭРБ от эрозивного эзофагита, можно также отнести отсутствие одинофагии и дисфагии. Длительность заболевания при НЭРБ была достоверно короче, чем при эрозивной форме рефлюксной болезни (р=0,03). Больше половины (59%) больных с НЭРБ имели непродолжительный анамнез (менее 2 лет). При эрозивной форме ГЭРБ средняя продолжительность заболевания составила 5 лет, и только в 28% случаях анамнез заболевания был менее 2 лет.
Согласно нашим данным, НЭРБ, при сравнении с другими формами ГЭРБ, характеризовалась минимальными отклонениями РН от нормы. Медианы основных показателей РН-граммы при НЭРБ незначительно превышали нормальные значения. Преобладали кислотные рефлюксы вертикального положения, преимущественно после приема пищи или курения. За период ночного сна длительных снижений РН<4 не наблюдалось. НЭРБ отличалась от эрозивной рефлюксной болезни меньшей активностью воспаления (р=0,016) и степенью выраженности воспаления (р=0,001), слабо выраженной дистрофией эпителия (р=0,05), тенденцией к меньшей частоте лейкоплакии, склероза и отсутствием дисплазии многослойного плоского эпителия. Воспалительный процесс при НЭРБ в большинстве случаев (86%) был неактивным, только в 14% случаев наблюдалась 2-я степень активности воспаления. При НЭРБ не было высокой (3-я степень) активности и выраженности воспаления. Атрофия эпителия и лейкоплакия при НЭРБ наблюдались редко (у 1 пациента), дисплазии плоского эпителия не было выявлено. Для практического применения предлагается в лечении больных с неэрозивной рефлюксной болезнью, для которой нехарактерно развитие осложнений, сосредотачивать усилия на быстром купировании симптомов и предотвращении рецидивов.
Численность группы с эрозивным эзофагитом составила 238 человек: 147 (62%) мужчин и 91 (38%) женщин. Численность группы с единичными эрозиями составила 72 человек, с множественными эрозиями - 125 человек, с осложнениями ГЭРБ - 41. В группу с осложненной рефлюксной болезнью вошли 24 пациента с язвой пищевода, 17 - с язвой пищевода в сочетании с пептической стриктурой (из них у 3 было кровотечение из язвы пищевода с развитием постгеморрагической анемии). Продолжительность болезни при разных стадиях ГЭРБ, по нашим данным, достоверно отличалась (р=0,01). Большая длительность заболевания наблюдалась при более тяжелых стадиях ГЭРБ. При единичных эрозиях пищевода медиана продолжительности заболевания составила 3 года. При множественных эрозиях пищевода анамнез заболевания достоверно дольше (р=0,012): медиана=5 лет. При осложненных формах ГЭРБ медиана=6,5 лет. Выраженный эрозивный эзофагит (III-IV степень по Савари - Миллеру) чаще проявлялся ночными симптомами (изжогой, регургитацией, болями в эпигастрии) и ежедневной изжогой, чем эзофагит с единичными эрозиями в пищеводе (I-II степень).
Таблица 4 - Факторы, характеризующие относительный риск развития эрозивного эзофагита
Интенсивная изжога 5 и более дней в неделю 3,3 1,0-9,8
Ожирение 3,5 0,5-23
Курение 3,5 1,1-12
Наличие в клинической картине частой интенсивной изжоги (более 5 раз в неделю) и/или ночной изжоги повышает риск развития эрозивного эзофагита более чем в 3 раза (табл.4), а вероятность развития таких осложнений, как язва и стриктура пищевода, повышается в 2 раза. Следует подчеркнуть, что незначительно выраженные симптомы ГЭРБ не позволяют сразу исключить эрозивный эзофагит. Так, в 50% случаев незначительно выраженной изжоги был диагностирован эрозивный эзофагит, а в 24% диагностирована тяжелая степень эрозивного эзофагита. Клиническая картина язвы пищевода требует особо тщательного анализа. В большинстве случаев язва пищевода проявлялась интенсивной изжогой, одинофагией и болями в эпигастрии, но у небольшой части пациентов язва протекала практически бессимптомно. В последнем случае у всех пациентов был отмечен длительный анамнез эрозивной рефлюксной болезни часторецидивирующего течения. Таким образом, корреляция клинической и эндоскопической картины позволяет с большой долей вероятности предполагать у пациента эзофагит с множественными эрозиями при интенсивной, частой изжоге, особенно в ночное время, при наличии одинофагии и/или дисфагии.
При эрозивной рефлюксной болезни кислотные рефлюксы возникали как днем, так и во время ночного сна. При язве пищевода отмечалось длительное снижение РН в пищеводе в горизонтальном положении, особенно ночью. Для морфологической картины эрозивной ГЭРБ характерны: воспаление в слизистой оболочке пищевода различной степени выраженности и активности, дистрофия, атрофия, лейкоплакия многослойного плоского эпителия, предопухолевые изменения, включающие дисплазию многослойного плоского эпителия (11%).
Морфологическая картина при язве пищевода не имела достоверных отличий от эзофагита с множественными эрозиями пищевода, можно говорить о тенденции к большей активности и выраженности воспаления, к более тяжелым дистрофическим изменениям в эпителии. Так при язве пищевода у 17 (71%) из 24 больных были самые высокие степени (3-я степень) активности и выраженности воспалительного процесса, сочетающиеся с тяжелыми дистрофическими изменениями эпителия пищевода.
Морфологическая картина при стриктуре пищевода характеризовалась достоверно более высокой частотой дисплазии плоского эпителия пищевода (р=0,04) и развития грануляций (р=0,04), тенденцией к более выраженным дистрофическим изменениям эпителия. Дисплазия плоского эпителия присутствовала у 13 (76%) из 17 больных со стриктурой пищевода. Лейкоплакия эпителия слизистой оболочки пищевода была выявлена при НЭРБ в 17% случаев, при единичных эрозиях - в 44%, множественных эрозиях - в 67%, при пищеводе Баррета - в 25%, а при стриктуре пищевода - в 80% случаев. Это еще раз подчеркивает необходимость очень тщательного наблюдения за больными с осложненными формами ГЭРБ для своевременной диагностики развития рака пищевода (в данном случае плоскоклеточного, риск развития которого увеличивается при наличии лейкоплакии слизистой оболочки пищевода). Для практического применения предложено пациентам с эрозивным эзофагитом перед назначением лечения проводить эндоскопическое исследование для исключения осложнений заболевания. Задачами лечения считать: быстрое купирование симптомов, заживление эрозий, предотвращение рецидивов и развития осложнений.
Цилиндрическая метаплазия эпителия пищевода диагностирована у 88 пациентов: у 62 выявлена только желудочная метаплазия и у 26 диагностирована кишечная метаплазия. Полная кишечная метаплазия выявлена у 4 пациентов. Чаще встречалась неполная кишечная метаплазия: у 22(83%) пациентов. Таким образом, среди пациентов с ГЭРБ, обратившихся в клинику пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии, частота пищевода Баррета с кишечной метаплазией составила 5,9%, и с желудочной - 14,1%. В наших наблюдениях кишечная метаплазия в 22 (84,6%) случаях из 26 сочеталась с участками желудочной метаплазии. Из 26 пациентов с пищеводом Баррета в 19 (75%) случаях была обнаружена дисплазия: в 16 случаях дисплазия низкой степени и в 3 (8%) - дисплазия высокой степени с переходом в аденокарциному.
Для пищевода Баррета было характерно часторецидивирующее течение ГЭРБ (р=0,002). При анамнезе изжоги более 5 лет риск развития кишечной метаплазии пищевода возрастает в 2,7 раза, при длительности анамнеза более 10 лет - в 5,7 раза. Средний возраст пациентов с желудочной метаплазией составил 38 ± 13 лет, с кишечной метаплазией - 63 ± 12 лет. В возрасте 50 лет и старше риск развития пищевода Баррета возрастает в 1,2 раза.
Клиническая картина пищевода Баррета не имеет каких-либо характерных симптомов. По нашим данным, клиническая картина пищевода Баррета по интенсивности, частоте изжоги, одинофагии, регургитации и дисфагии соответствовала клинике эрозивного эзофагита тяжелой степени. Анализ данных суточного мониторирования РН при пищеводе Баррета и в общей группе с рефлюксной болезнью показывает, что при кишечной метаплазии слизистая пищевода дольше подвергается агрессивному воздействию кислой среды, чем в среднем при ГЭРБ. Так, при пищеводе Баррета, среднее общее время с РН в просвете пищевода ниже 4 составляет 32%, или 7,5 ч в сутки. При ГЭРБ общее время с РН ниже 4 в среднем (медиана) составляет 16%, или менее 4 ч.
Обращает внимание увеличение продолжительности времени с РН < 4 в горизонтальном положении и максимальной длительности рефлюкса при пищеводе Баррета, превышающее средние показатели при всех других формах ГЭРБ. Это свидетельствует о роли снижения пищеводного клиренса в патогенезе развития кишечной метаплазии.
Интенсивная и частая изжога в 1,7 раза увеличивает риск развития пищевода Баррета при ГЭРБ. Риск пищевода Баррета значительно увеличивается при длительно существующей ГЭРБ. При анамнезе изжоги более 5 лет риск возрастает в 2,7 раза, и в 5,7 раза при длительности анамнеза более 10 лет. В возрасте старше 50 лет шанс развития пищевода Баррета в 1,2 раза выше, чем в более молодом возрасте. Риск развития кишечной метаплазии в 2,5 раза увеличивает курение. Избыточный вес не способствует развитию пищевода Баррета, наоборот, среди пациентов с кишечной метаплазией пищевода никто не страдал ожирением (табл.5).
Таблица 5. Факторы, характеризующие относительный риск развития пищевода Баррета
Факторы Относительный риск пищевода Баррета Доверительный интервал при 95% достоверности
Изжога ночью и днем 1 0,2-3,5
Избыточный вес 1 0,8-1,2
Мужской пол 1,2 1,0-1,4
Возраст старше 50 лет 1,2 0,9-1,4
Интенсивная изжога 5 и более дней в неделю 1,7 0,4-6,2
Курение 2,6 0,6-9,0
Изжога более 5 лет 2,7 0,7-10
Изжога более 10 лет 5,7 1,3-24,4 гастроэзофагеальный рефлюксный метаболит азот
Для практического применения нами предложено выделять три основных клинических варианта ГЭРБ: неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ), эрозивный эзофагит и пищевод Баррета, а также варианты ГЭРБ с болевым синдромом в грудной клетке и бронхообструктивным синдромом. Скрининг пищевода Баррета (эндоскопическое исследование пищевода с взятием биопсии) следует проводить среди больных ГЭРБ с длительным анамнезом изжоги (5 лет и более), часторецидивирующим течением заболевания, у пациентов старше 50 лет.
В целом ГЭРБ характеризуется склонностью к рецидивирующему течению. Среди больных с продолжительностью заболевания более года по частоте рецидивов можно выделить три группы: редкие рецидивы (не каждый год) - 66 (15%) человек, частые рецидивы (ежегодно) - 112 (26%), рецидивы несколько раз в год (необходима постоянная поддерживающая терапия ИПП) - 53 (12%). Среди пациентов с часторецидивирующей ГЭРБ преобладают люди пожилого возраста. Средний возраст больных достоверно выше, чем в группе с редкими рецидивами ГЭРБ (р=0,05) и составляет 60 лет. Частота изжоги коррелирует с продолжительностью заболевания (r= 0,26; p=0,02), что отражает склонность ГЭРБ к хроническому рецидивирующему течению. В клинической картине больных с часторецидивирующей ГЭРБ можно отметить тенденцию к более интенсивной изжоге, возникающей не реже чем 4-7 раз в неделю. Так, при рецидивах эзофагита несколько раз в год и отсутствии постоянной поддерживающей терапии ИПП в 25% случаев наблюдалась язва или стриктура пищевода, в 42% - пищевод Баррета. При рецидивах, возникающих в среднем один раз в год, у 13% пациентов была обнаружена язва или стриктура и у 28% - пищевод Баррета. При редко возникающих рецидивах (не каждый год) ни у одного пациента не было диагностировано осложненных форм ГЭРБ. Таким образом, часторецидивирующее течение характеризуется высокой частотой развития осложненных форм ГЭРБ (р=0,01). Определялась прямая корреляционная связь тяжести эрозивного рефлюкс-эзофагита (r=0,45; p=0,001), возраста (r=0,35; p=0,01) с часторецидивирующим течением заболеванием. Часторецидивирующее течение рефлюксной болезни достоверно чаще сопровождалось развитием метаплазии эпителия пищевода (р=0,002) и дистрофическими изменениями эпителия (р=0,05).
При формировании кишечной метаплазии и дисплазии низкой степени на фоне повреждающего действия рефлюктата происходит увеличение индекса апоптоза и пролиферации, что соответствует ускорению роста клеток вследствие нарушения контроля за этим процессом и накоплению клеток с генетическими аномалиями. При развитии дисплазии высокой степени и аденокарциномы пролиферация продолжает увеличиваться, наблюдается снижение индекса апоптоза опухолевых клеток. Снижение апоптоза показывает нарушение механизма выявления и удаления клеток с поврежденным генетическим материалом. Маркер пролиферации Ki - 67 определялся в ядрах базальных клеток плоского эпителия и в железистом эпителии. В многослойном плоском эпителии (3,8 ± 3,7) и в участках желудочной метаплазии (3,5 ± 3,4) индекс пролиферации существенно не отличался. Отмечено повышение пролиферативного индекса в кишечной метаплазии (10,6 ± 6,1) по сравнению с многослойным плоским эпителием и с участками желудочного эпителия в пищеводе (р<0,05). Пролиферация увеличивается по мере прогрессирования диспластических изменений в метаплазированном эпителии (39,4 ± 0,1), самый высокий уровень пролиферации отмечается в аденокарциноме (63 ± 0,18). При исследовании апоптоза в многослой
Вы можете ЗАГРУЗИТЬ и ПОВЫСИТЬ уникальность своей работы
