Гіпогомоцистеїнемічна дія нового вітамінно-мікроелементного комплексу - Автореферат

Підтвердженням значної ролі ГГЦ у прогресуванні серцево-судинної патології є і те, що призначення гіпогомоцистеїнемічної терапії призводить не лише до зниження рівня ГЦ в плазмі крові, але і до позитивної динаміки з боку серцево-судинної системи та покращення функції ендотелію [К.П. За даними Z.Ceperkovic (2006), зниження рівня ГЦ в крові на 3 ммоль/л зменшує частоту ішемічної хвороби серця на 16 %, тромбозів на 25 %, серцевих нападів - на 24 %. Причиною ГГЦ можуть бути явна або прихована недостатність вітамінів В6, В9, В12, порушення на генетичному рівні синтезу ферментів, що беруть участь в метаболізмі цих вітамінів, ниркова недостатність, діабет, псоріаз, інші захворювання, шкідливі звички та деякі лікарські препарати [F. В наш час для зниження рівня ГЦ в крові рекомендують такі заходи, як раціональне харчування, пропаганда здорового способу життя, а також застосування ліків, що мають гіпогомоцистеїнемічну дію (вітамінів В6, В9, В12, рибофлавіну, холіну, креатин-та бетаїн-вмісних ліків та інших). Хоча мікроелементи мають високу біологічну активність, в літературі відсутні дані щодо застосування вітамінно-мікроелементних комплексів як гіпогомоцистеїнемічних засобів.Першим препаратом порівняння (ПП-1) слугувала композиція, описана в роботі R.Clark (1998), яка в клінічних умовах у порівнянні з 19 іншими комбінаціями вітамінів В6, В9, В12 виявляє найвищий гіпогомоцистеїнемічний ефект. ВМК та препарати порівняння в тривалих дослідах (10-20 діб) вводили тваринам з дієтою, в короткочасних дослідах - за допомогою зонду в шлунок. Добове дозування ВМК та препаратів порівняння: тваринам на 1 кг маси тіла вводили дози, що в 5 разів перевищують передбачені для людини. Профілактика полягала в попередньому протягом 10 діб введенні щурам через рот за допомогою зонду ВМК або препаратів порівняння, утриманні на дієті збагаченій ВМК. Лікування ГГЦ та ускладнень, індукованих ГГЦ, здійснювали шляхом щодобового введення тваринам з ГГЦ в шлунок зондом протягом 3 діб ВМК або препаратів порівняння.У білих нелінійних щурів з гострою та хронічною моделлю ГГЦ, викликаною введенням L-метіоніну, так само, як і з гіповітамінозно-метіоніновою моделлю, реєструється значне підвищення рівню гомоцистеїну (в 4,5-5,1; 2,2; 11-13 разів, відповідно) в плазмі крові, виникають явища оксидативного стресу - вміст малонового діальдегіду в крові, печінці та нирках підвищується на 65,8; 57,0; 20%, відповідно, кетогруп білків на 57,6; 84,8; 46,7%, відповідно, гідропероксидів в печінці на 37,8%, в нирках - на 40,8%. Лікувально-профілактичне введення білим щурам з моделлю хронічної метіонінової ГГЦ вітамінно-мікроелементного комплексу протягом 15 діб практично нормалізувало рівень гомоцистеїну (знизився з 3,70±0,30 мкг/мл до 1,87±0,23 мкг/мл), а також зменшувало вміст малонового діальдегіду в сироватці крові (з 17,80±0,95 до 13,20±0,88 мкмоль/л) і кетогруп білків (з 60,3±2,5 до 42,8±2,0 мкг/100мг білка). В умовах сформованої хронічної метіонінової ГГЦ щодобове внутрішньошлункове введення ВМК протягом 3 діб нормалізувало вміст гомоцистеїну в плазмі крові білих щурів (1,44±0,19 мкг/мл), малонового діальдегіду (14,20±0,83 мкмоль/л) та кетогруп білків (50,5±2,5 мкг/100 мг білка) в сироватці крові. На моделі гіповітамінозно-метіонінової ГГЦ щодобове введення ВМК протягом 4 діб нормалізувало вміст гомоцистеїну в плазмі крові білих щурів (рівень знизився з 19,20±2,60 до 0,86±0,12 ), а після дії ПП-1 - до 1,58±0,21 (при 1,43±0,26 мкг/мл у інтактних тварин). Застосування ВМК у білих щурів з гіповітамінозно-метіоніновою ГГЦ на 4 добу нормалізувало вміст молекул середньої маси (рівень зменшився з 0,424±0,016 до 0,276±0,020 од), а на 10 добу - рівень малонового діальдегіду, кетогруп білків, гідроперекисів в сироватці крові, печінці та нирках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В дисертаційній роботі експериментально обгрунтовується доцільність застосування нового вітамінно-мікроелементного комплексу для профілактики та лікування гіпергомоцистеїнемії.

1. У білих нелінійних щурів з гострою та хронічною моделлю ГГЦ, викликаною введенням L-метіоніну, так само, як і з гіповітамінозно-метіоніновою моделлю, реєструється значне підвищення рівню гомоцистеїну (в 4,5-5,1; 2,2; 11-13 разів, відповідно) в плазмі крові, виникають явища оксидативного стресу - вміст малонового діальдегіду в крові, печінці та нирках підвищується на 65,8; 57,0; 20%, відповідно, кетогруп білків на 57,6; 84,8; 46,7%, відповідно, гідропероксидів в печінці на 37,8%, в нирках - на 40,8%. За гіповітамінозно-метіонінової ГГЦ формується ендотоксикоз - рівень молекул середньої маси в крові підвищується на 53,6%.

2. На моделі гострої ГГЦ, викликаної L-метіоніном, 10-добове внутрішньошлункове введення щурам ВМК значно зменшувало рівень гомоцистеїну в плазмі крові (2,86±0,26 мкг/мл, в контролі ГГЦ - 8,26±1,53 мкг/мл). За цим показником ВМК вірогідно переважав препарат порівняння ПП-2 (3,86±0,32 мкг/мл) та дорівнював ПП-1.

3. Лікувально-профілактичне введення білим щурам з моделлю хронічної метіонінової ГГЦ вітамінно-мікроелементного комплексу протягом 15 діб практично нормалізувало рівень гомоцистеїну (знизився з 3,70±0,30 мкг/мл до 1,87±0,23 мкг/мл), а також зменшувало вміст малонового діальдегіду в сироватці крові (з 17,80±0,95 до 13,20±0,88 мкмоль/л) і кетогруп білків (з 60,3±2,5 до 42,8±2,0 мкг/100мг білка). За двома останніми ефектами ВМК вірогідно переважав ПП-1 (15,90±0,74 мкмоль/л та 55,3±2,6 мкг/100мг білка, відповідно) і дорівнював ПП-2.

4. В умовах сформованої хронічної метіонінової ГГЦ щодобове внутрішньошлункове введення ВМК протягом 3 діб нормалізувало вміст гомоцистеїну в плазмі крові білих щурів (1,44±0,19 мкг/мл), малонового діальдегіду (14,20±0,83 мкмоль/л) та кетогруп білків (50,5±2,5 мкг/100 мг білка) в сироватці крові. Дія ВМК була тотожною такій ПП-2 та переважала ефект ПП-1 (за рівнем малонового діальдегіду та кетогруп білків).

5. На моделі гіповітамінозно-метіонінової ГГЦ щодобове введення ВМК протягом 4 діб нормалізувало вміст гомоцистеїну в плазмі крові білих щурів (рівень знизився з 19,20±2,60 до 0,86±0,12 ), а після дії ПП-1 - до 1,58±0,21 (при 1,43±0,26 мкг/мл у інтактних тварин). Препарат порівняння ПП-2 нормалізував цей показник лише на 10 добу.

6. Застосування ВМК у білих щурів з гіповітамінозно-метіоніновою ГГЦ на 4 добу нормалізувало вміст молекул середньої маси (рівень зменшився з 0,424±0,016 до 0,276±0,020 од), а на 10 добу - рівень малонового діальдегіду, кетогруп білків, гідроперекисів в сироватці крові, печінці та нирках. За цими показниками ВМК дорівнював ПП-2 та вірогідно перевищував ПП-1.

7. У білих щурів з гіповітамінозно-метіоніновою ГГЦ реєструються морфологічні ознаки ушкодження судинного русла (повнокрівя, набухання стінки судин, десквамація ендотелію, тромбоз окремих судин різної давнини та інші), паренхіми печінки та нирок гіпоксичного та метаболічного характеру (дистрофія, стеатоз, гломерулосклероз та інші). Лікування ВМК при цій патології відновлює структуру судин та органів на 10 добу, а при використанні ПП-1 на 20 добу.

8. Механізм лікувально-профілактичної дії ВМК, ймовірно, обумовлений в першу чергу зниженням в плазмі крові ГЦ за рахунок прискорення його метаболізму під впливом вітамінів та мікроелементів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. За механізмом дії сучасні засоби лікування ГГЦ доцільно поділити на 4 групи: а) прямої гіпогомоцистеїнемічної дії (активують обмін ГЦ чи сприяють екскреції його з сечею); б) з опосередкованою гіпогомоцистеїнемічною активністю (знижують потребу в S-аденозилметіоніні або мають незясований механізм впливу); в) засоби, дія яких спрямована на корекцію ускладнень, викликаних ГГЦ; г) комбіновані препарати, що в одній лікарській формі містять речовини з різним механізмом дії.

2. При станах, що супроводжуються підвищеним вмістом гомоцистеїну в плазмі крові, з лікувальною метою слід застосовувати новий вітамінно-мікроелементний комплекс (вітаміни В6, В9, В12, цинк, хром, ванадій).

1. Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Постовітенко К.П., Артемчук М.А., Асачова О.С., Призимирська Т.В. Гіпергомоцистеїнемія: моделювання та вплив на стан судинної системи в експерименті // Досягнення біології та медицини. - 2004. - Т.3, №1. - С.35-38. (Здобувач провів експериментальні дослідження на моделі хронічної ГГЦ, статистичну обробку отриманих результатів, написав висновки).

2. Постовітенко К.П., Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Призимирська Т.В., Артемчук М.А., Андрушко І.І., Чехун В.Ф., Чорнопищук О.Л. Біохімічні зміни в крові, печінці та нирках при експериментальній гіпергомоцистеїнемії за її лікування вітамінами та вітамінно-мінеральним комплексом // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2005. - Т.9, №2. - С.222-227. (Здобувач провів випробовування ВМК на моделі гіповітамінозно-метіонінової ГГЦ та узагальнив результати).

3. Постовітенко К.П., Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Сергієнко О.В., Артемчук М.А., Андрушко І.І., Харковенко Р.В., Чехун В.Ф., Призимирська Т.В. Морфологічні зміни в органах тварин з експериментальною гіпергомоцистеїнемією та можливість їх корекції дієтами, збагаченими вітамінами // Вісник морфології. - 2005. - Т.11, №2. - С.287-291. (Здобувач провів морфологічні дослідження та визначив статус вітамінів В6, В9, В12).

4. Артемчук М.А. Профілактично-лікувальна дія вітамінних та вітамінно-мікроелементних препаратів за гострої і хронічної метіонінової гіпергомоцистеїнемії // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2006. - Т.7. - С. 17-20.

5. Артемчук М.А. Синдром гіпергомоцистеїнемії - принципи лікування та підходи до класифікації гіпогомоцистеїнемічних лікарських препаратів, засновані на аналізі механізму їх дії // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2007. - Т.9. - С. 47-51.

6. Постовітенко К.П., Істошин В.М., Тертишна О.В., Артемчук М.А., Харковенко Р.В., Луцюк М.Б. Гіпергомоцистеїнемія як фактор ураження судин / Біопсихосоціальні аспекти здоровя: здоровя здорових: Матеріали наук.-практ. конференції. Вінниця, 21-22 жовт. 2004 р. - Вінниця, 2004. - С.94-95.

7. Харковенко Р.В., Артемчук М.А., Постовітенко К.П., Луцюк М.Б., Салдан Й.Р., Сергієнко О.В. Вплив вітамінно-мікроелементного препарату на рівень гомоцистеїну в плазмі крові та патоморфологічні зміни в оці, викликані експериментальною гіпергомоцистеїнемією / Сучасний стан і проблеми експериментальної та клінічної медицини: Міжнар. наук.-практ. конференція. Тернопіль, 11-12 листоп. 2004р. // Медична хімія. - 2004. - Т. 6, №3.- С. 175.

8. Артемчук М.А. Вплив різних доз вітамінів В6, В9, В12 та вітамінно-мікроелементного комплексу на швидкість нормалізації біохімічних та морфологічних порушень, що виникають за гіпергомоцистеїнемії / Новітні технології у медицині: Міжнар. наук.-практ. конференція. Вінниця, 14-15 трав. 2005р. - Вінниця, 2005. - С.50-51.

9. Артемчук М.А., Пентюк О.О., Луцюк М.Б., Постовітенко К.П., Йолтуховський М.М., Постовітенко О.П., Андрушко І.І., Мельник А.В. Підходи до класифікації фармзасобів з гіпогомоцистеїнемічною активністю по механізмам їх дії / Тези доповідей ІХ зїзду Всеукраїнського Лікарського Товариства. Вінниця, 10-12 травня 2007р. // Українські Медичні Вісті. - 2007. - Т.7. - С.250.

10. Патент України №66134 А; Експериментальна модель гіпергомоцистеїнемії. В.Ф.Чехун, М.Б. Луцюк, О.О.Пентюк, Т.В.Призимирська, К.П.Постовітенко, М.А.Артемчук, Й.Р.Салдан, О.С.Асачова. - Опубл. 15.04.2004. - Бюл №4. - 6 с.

11. Доклінічні дослідження гіпогомоцистеїнемічної дії потенційних лікарських засобів. О.О.Пентюк, М.Б.Луцюк, М.А.Артемчук та ін. -К.: ДФЦ МОЗ України, 2007. - 30 с.